Žvelgia į priekį, žvelgia atgal | gamtos biotechnologijos

Žvelgia į priekį, žvelgia atgal | gamtos biotechnologijos

Anonim
  • Šio straipsnio „Erratum“ buvo paskelbtas 2008 m. Liepos 1 d

Šis straipsnis buvo atnaujintas

„Amgen“ retrospektyvusis gydymas individualizuotu „Vectibix“ gydymu kelia keletą sunkių klausimų reguliuotojams dėl kompanioninės diagnostikos priežiūros.

Neretai JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir Europos vaistų agentūra (EMEA) žiūri į tuos pačius duomenis ir daro skirtingas išvadas. Tai dar labiau neįprasta, kai jie kiekvienas keičia savo mintis, atsižvelgdami į naujus duomenis, tačiau nesutaria. Iš esmės taip nutiko Amgeno „visiškai žmogaus“ monokloniniam antikūnui (mAb) Vectibix (panitumumabui), nukreiptam į epidermio augimo faktoriaus receptorius (EGFR). FDA patvirtino Vectibix, skirtą išplitusiam, chemoterapijai atspariam storosios žarnos vėžiui gydyti, o EMEA jį atmetė. Tada EMEA suteikė žalią šviesą tam pačiam monokloniniam antikūnui su diagnostiniu KRAS geno mutacijų tyrimu, tuo tarpu FDA jį atmetė. Kas vyksta?

Dalis problemos yra ta, kad geriausiu atveju Vectibix klinikiniai duomenys yra neabejotini. Pradiniame 3 fazės atvirame tyrime tik 8% pacientų, sergančių metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kuriems progresavo po chemoterapijos, gydymas buvo veiksmingas, ir net tada išgyvenimas pailgėjo tik keliomis savaitėmis. Vaistas taip pat nepagerino bendro išgyvenamumo, palyginti su geriausia palaikomąja terapija (chemoterapija). Nepaisant to, FDA 2006 m. Rugsėjį suteikė „Amgen“ pagreitintą „Vectibix“ patvirtinimą, tyrimo rezultatus apibūdindama kaip „kliniškai kuklius, bet labai reikšmingus“.

EMEA buvo skeptiškesnė. Pateikiant tuos pačius duomenis, susirūpinimą kėlė tyrimo planas ir monokloninio antikūno veiksmingumas. Stiklinis pustuštis šio narkotiko verdiktas buvo toks: „Vectibix turėjo tik labai nedidelį poveikį, nes prailgėjo liga, kol pacientas pasunkėjo arba pacientas mirė.“ Praėjusį gegužę EMEA rekomendavo nesutikti, teigdama, kad Vectibix nauda nenusvėrė savo rizikos.

Saugumo požiūriu, kaip ir kiti vaistai, nukreipti į EGFR, Vectibix yra gana toksiškas. Jos etiketėje perspėjama, kad 89% pacientų, gavusių monokloninį antikūną, patiria dermatologinį toksiškumą ir spuogus, 12% praneša apie sunkų toksiškumą, o 1% pacientų patiria didelių infuzijų reakcijų. Prieš metus šis toksiškumas privertė „Amgen“ nutraukti dar vieną vėlyvosios stadijos tyrimą, kurio metu įmonė tikėjosi nustatyti „Vectibix“ kaip pirmo pasirinkimo vaistą pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Vietoj to, tyrimas parodė, kad monokloninio antikūno kartu su chemoterapija ir „Genentech's Avastin“ (bevacizumabas, kuris suriša VEGF ligandą) derinys padidino nepageidaujamus reiškinius ir buvo mažiau efektyvus nei kontrolinis.

Tai leido „Vectibix“ naudoti kaip antrą, jei ne trečią, vėžio gydymo būdą JAV, o rinkos Europoje nėra. Vargu ar populiariausias konkurentas yra „ImClone“ chimerinis monokloninis „Erbitux“ (cetuksimabas).

Tuomet Amgenas retrospektyviai nustatė pacientų navikus, norėdamas nustatyti įtikinamesnį Vectibix atvejį. Žymekliai, į kuriuos jie žiūrėjo, buvo septynios KRAS geno 12 ir 13 kodonų mutacijos. KRAS dalyvauja viename iš dviejų pagrindinių ląstelių tarpląstelinių kelių, susijusių su epitelio vėžiu, KRAS-RAF-MEK-MAPK, kuris reguliuoja transkripciją, ląstelių ciklo progresą ir ląstelių proliferaciją ir kurį blokuoja EGFR inhibitoriai. Yra žinoma, kad pacientai, turintys tam tikras KRAS mutacijas, yra atsparūs Erbitux ir mažų molekulių EGFR inhibitoriams, tokiems kaip Iressa (gefitinibas) ir Tarceva (erlotinibas).

Laimei, kad Amgen, retrospektyvi analizė parodė ryškų atsako dažnio skirtumą. Pacientams, sergantiems mutavusia KRAS, iš monokloninio antikūno nebuvo jokios naudos, tuo tarpu laukinio tipo KRAS vartojusių pacientų atsakas į Vectibix rodiklį buvo 17%, o išgyvenamumas be ligos progresavimo - daug didesnis.

EMEA mokslinė onkologijos patariamoji grupė nustatė, kad išvados yra „įdomios“, bet tik „tiriamosios“. Nepaisant to, EMEA pasirinko patvirtinti Vectibix kartu su diagnostika, nes šis derinys suteikė gydytojams galimybę priimti pagrįstus sprendimus dėl pacientų, kurie nereagavo į gydymą, gydymo. ankstesni režimai. Patvirtinimas priklausė nuo to, ar bus prieinamas testų rinkinys, ir nuo to, ar „Amgen“ sutiko pateikti perspektyvius duomenis apie biomarkerį iš dviejų dabartinių didelių „Vectibix“ 3 fazės tyrimų, kurie bus baigti vėliau šiais metais.

Įtikinti FDA pasirodė esanti tikrai sunkesnė užduotis. JAV agentūra visus retrospektyvius biomarkerių duomenis laiko griežtai hipotezėmis. Tai yra teisinga: literatūroje pilna menkai patvirtintų biologinių žymenų asociacijų. Be to, tokiai analizei gali pakenkti atrankos šališkumas (disbalansas tarp kontroliuojamų ir gydytų pacientų skaičiaus) ir selektyvus duomenų gilinimas. Keletas FDA pareigūnų pareiškė, kad būsimi tyrimai yra absoliutus reikalavimas vartoti biomarkerių teiginius vaisto etiketėje; tokių pretenzijų pateikimas etiketėje dažnai yra būtina kompensavimo sąlyga.

Žinoma, yra priešpriešų. Pirma, šiuo atveju Amgen'o analizei buvo naudojamas tiek imties dydis, panašus į pradinį tyrimą (427, palyginti su 463 pacientais), tiek ir pirminiai iš anksto nustatyti galutiniai parametrai. Dar daugiau, „Vectibix“ jau yra JAV rinkoje, o KRAS žymeklio naudojimas turi įtikinamą klinikinę reikšmę, stiprų biologinį pagrindimą ir taupo išlaidas (100 000 USD už metus trunkantį gydymą) bei šalutinį bergždžios terapijos poveikį. Ar tikrai reikalingas papildomas reguliavimo lygis tokiais atvejais, kai tyrimas tik pašalina neatsakančius pacientus?

Vienas tarpinis sprendimas būtų FDA sukurti alternatyvų reguliavimo būdą, kurį būtų galima naudoti tada, kai su diagnostika siejama maža saugos rizika arba jos nėra. Vaistų diagnostikos deriniui galėtų būti suteiktas laikinas patvirtinimas remiantis retrospektyviais duomenimis, jei iš anksto buvo nustatyti biomarkerio analizėje naudojami galiniai parametrai, atranka nebuvo šališka ir rėmėjas sutiko vėliau pateikti perspektyvius duomenis.

Priėmusi tokią sistemą, FDA galėtų duoti stiprų signalą vaistų gamintojams atlikti didesnį pacientų segmentavimą. Kaip funkcija p. 509 rodo, kad ligšiolinė pacientų stratifikacijos pažanga buvo skausmingai lėta. Ir vaistų gamintojai dažnai santūriai pradeda būsimus naujų vaistų biologinių žymenų tyrimus, kai dar nežinoma apie šių vaistų poveikį biologijai.

FDA turėtų būti lankstesnė, atsižvelgdama į gerai suplanuotas esamų klinikinių duomenų retrospektyvines analizes. Kartais, norint stumti lauką į priekį, verta atsigręžti atgal.

Pokyčių istorija

Autoriai