Motinos serumo vitamino d koncentracija 11–13 nėštumo savaitę preeklampsijos metu žmogaus hipertenzijos žurnalas

Motinos serumo vitamino d koncentracija 11–13 nėštumo savaitę preeklampsijos metu žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Kalcis ir vitaminas D
  • Preeklampsija

Anotacija

Šiuo tyrimu siekiama išsiaiškinti, ar motinos vitamino D koncentracija serume per pirmąjį nėštumo trimestrą keičiasi tais atvejais, kai išsivysto preeklampsija (PE), ir ar lygiai yra susiję su sutrikusios placentos perfuzijos ir funkcijos biocheminiais ir biofiziniais žymenimis. 90 atvejų, kai išsivystė PE, išmatuotas bendras motinos serumo vitamino D kiekis, su nėštumu susijęs plazmos baltymas A (PAPP-A), gimdos arterijos pulsacinis indeksas (PI) ir vidutinis arterinis slėgis (MAP). reikėjo pristatyti prieš 34 savaites (ankstyvas PE) ir 1000 nepaveiktų kontrolinių priemonių. Pacientų, kuriems pasireiškė ankstyvas PE ir vėlyvas PE, vidutinės vitamino D, PAPP-A, gimdos arterijos PI ir MAP vertės, išreikštos daugybine nepaveiktos mediana (ŠM), buvo palygintos su kontrolinėmis. Rezultatų grupėse reikšmingo skirtumo tarp vidutinio vitamino D serumo serumo ir neapdorotų verčių nebuvo (atitinkamai P = 141 ir P = 0, 231), tuo tarpu vidutinė PAPP-A moM, gimdos PI moM ir MAP moM reikšmingai skyrėsi ( P = Atitinkamai 0, 031, P = 0, 001 ir P <0, 0001). Serume PAPP-A sumažėjo tiek ankstyvame PE, tiek vėlyvame PE (atitinkamai 0, 54 ir 0, 88, palyginti su 1, 03 MoM, P <0, 0001 ir P = 0, 010), MAP padidėjo tiek ankstyvame PE, tiek vėlyvame PE (1, 09 ir 1, 06, palyginti su 0, 99 MoM). P <0, 0001 ir P <0, 0001) ir gimdos arterijos PI padidėjo ankstyvame PE, bet ne vėlyvame PE (atitinkamai 1, 32 ir 1, 12, palyginti su 1, 01 MM, P <0, 0001 ir P = 0, 083). Nėštumo metu, po kurio gimsta PE, motinos serumo bendrojo vitamino D koncentracija 11–13 savaičių nekinta.

Įvadas

Aktyvioji vitamino D forma, 1, 25 (OH) 2D, yra dviejų hormonų kalciferolio, kuris odoje sintetinamas iš 7-dehidrocholesterolio, hidroksilinimo dviem etapais po saulės ultravioletinės B spinduliuotės rezultatas. Pirmasis hidroksilinimas vyksta kepenyse ir susidaro 25 (OH) D, kuris yra laikymo forma ir atspindi praėjusio mėnesio suvartojimą. Antrasis hidroksilinimas vyksta daugiausia inkstuose, bet ir placentoje. 1 Įprasto nėštumo metu motinos 1, 25 (OH) 2 D koncentracija kraujo serume didėja nėštumo metu ir šis padidėjimas, kuris priskiriamas placentos gamybai, turi didelę reikšmę padvigubinant kalcio absorbciją nėštumo metu. 2

Be to, kad vitaminas D vaidina kalcio homeostazę, jis gali dalyvauti placentoje. Keliuose tyrimuose teigiama, kad esant preeklampsijai (PE), kuri, kaip manoma, yra sutrikusios placentos pasekmė, sumažėja vitamino D koncentracija motinos serume motinai. 3, 4, 5, 6, 7 Buvo pasiūlyta, kad rasinį PE dažnį, kuris labiau būdingas juodaodėms nei baltosioms moterims, skirtumus gali lemti vitamino D trūkumas, kuris labiau būdingas juodaodėms. 8, 9 Taip pat yra prieštaringų įrodymų, kad sumažėjęs vitamino D kiekis gali vykti anksčiau nei prasidėjo PE. Viename iš 55 nėštumų atlikto tyrimo, kuriame vėliau atsirado PE, buvo pranešta, kad vidutinė motinos vitamino D koncentracija serume per 5–19 savaites buvo sumažinta, o kitame nebuvo nė vieno reikšmingo skirtumo 9–13 savaitėmis 39 nėštumų metu, kai PE atsirado normalios kontrolės metu. 10 Yra daugybė įrodymų, kad kai kuriais PE atvejais, ypač turintiems ankstyvą sunkią ligą, kuriai reikia gimdyti prieš 34 savaites (ankstyvas PE), yra sutrikusi placentos perfuzija ir funkcija, pasireiškianti padidėjusiu gimdos arterijų pulsacijos indeksu (PI) ir sumažinta su nėštumu susijusio plazmos baltymo A (PAPP-A) koncentracija motinos serume. 11, 12, 13

Šio tyrimo tikslas yra papildomai ištirti, ar motinos vitamino D koncentracija serume nepakinta nėštumų metu, kuriems vėliau pasireiškia ankstyvas ir vėlyvas PE, ir ar tokie pokyčiai yra susiję su moterų rasine kilme ir placentos perfuzijos bei funkcijos pokyčiais? gimdos arterijos PI ir PAPP-A koncentracija serume.

medžiagos ir metodai

Tyrimo populiacija

Tai buvo atvejo kontrolės tyrimas, sudarytas iš didelio perspektyvaus stebėjimo tyrimo, skirto ankstyvai numatyti nėštumo komplikacijas moterims, lankančioms įprastinį pirmąjį nėštumo vizitą nėštumo metu King's College ligoninėje, Londone, JK. Šiame apsilankyme, kuris vyksta 11 +0–13 +6 nėštumo savaitės, mes registruojame motinos charakteristikas ir ligos istoriją bei atliekame kombinuotą aneuploidijų patikrinimą, išmatuodami vaisiaus vainiko ilgį ir pakaušio permatomumą bei motinos serumą PAPP. -A ir laisvas ß-žmogaus chorioninis gonadotropinas. 14, 15 Taip pat mes išmatuojame vidutinį arterinį slėgį (MAP) automatiniais prietaisais, 16 gimdos arterijos PI - atlikdami transabdomininį impulsinį Doplerį 12 ir laikydami serumą ir plazmą –80 ° C temperatūroje tolimesnei biocheminei analizei. Moterys, sutikusios dalyvauti tyrime, gavo rašytinį informuotą sutikimą, kurį patvirtino Kingo koledžo ligoninės etikos komitetas.

Šiame tyrime mes išmatuojome motinos serumo vitamino D kiekį 90 nėštumų, kurių metu išsivystė PE, įskaitant 30, kuriems reikėjo gimdyti iki 34 savaičių (ankstyvas PE), ir 60, kuriems buvo vėlyvas PE, ir 1000 nepaveiktų kontrolinių asmenų, kuriems nebuvo nustatytas hipertenzinis nėštumo sutrikimas ir gimdė fenotipiškai normalų naujagimį, kurio svoris atitiko nėštumo amžių. Atvejai buvo atrinkti atsitiktine tvarka iš mūsų saugomų mėginių duomenų bazės ir duomenys buvo palyginti su anksčiau paskelbtų nepaveiktų kontrolinių tyrimų duomenimis. 17 Visi mėginiai buvo surinkti 2006–2010 m., Nė viena moteris negavo vitamino D papildų ir nė viena neturėjo žinomų kepenų ar inkstų ligų.

Mėginių analizė

Nė vienas iš šio tyrimo mėginių anksčiau nebuvo atšildytas ir užšaldytas. Kartotiniai 100 μl mėginiai buvo naudojami vitaminų D2 ir D3 analizei, naudojant skysčių chromatografijos tandemos masės spektrometrijos (LC-MS / MS) metodą, naudojant Shimadzu Prominence HPLC sistemą (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD, USA) su „Fenomenex Luna“. C8 3 × 50 mm kolona („Phenomenex Inc.“, Torrence, CA, JAV) ir „AB Sciex API-5000 ESI“ trigubas keturkojis (AB „Sciex Pte. Ltd.“, Foster City, CA, JAV). Analizė buvo atlikta naudojant „PerkinElmer MSMS Vitamin D“ (3075-0010) rinkinį („Perkin Elmer Life and Analytical Sciences“, Turku, Suomija). Atskiri bandymai buvo kalibruojami naudojant Nacionalinio standartų ir technologijos instituto (NIST) standartinę etaloninę medžiagą (SRM) 2972. Vidutinis vitaminų D2 ir D3 variacijos koeficientas tarp tyrimų buvo atitinkamai 6, 6 ir 7, 3%, o vidinis variacijos koeficientas buvo atitinkamai 6, 3 ir 6, 5%. Bendra vitamino D koncentracija motinos serume buvo apskaičiuota sudedant išmatuotas vitamino D2 ir D3 koncentracijas.

Rezultatų priemonės

Duomenys apie nėštumo baigtį buvo gauti iš motinystės kompiuterizuotų įrašų arba bendrosios praktikos gydytojų moterų ir buvo įrašyti į mūsų duomenų bazę. Buvo ištirti akušeriniai įrašai apie visas moteris, sergančias prieš tai buvusią ar su nėštumu susijusią hipertenziją, siekiant nustatyti, ar ši liga buvo lėtinė hipertenzija, PE ar nėštumo hipertenzija. PE apibrėžimas buvo Tarptautinės nėštumo hipertenzijos tyrimo draugijos apibrėžimas. 18 sistolinis kraujospūdis turėtų būti 140 mm Hg, ir (arba) diastolinis kraujospūdis turėtų būti  90 mm Hg, bent du kartus, po 4 valandų pertraukos, išsivysčiusių po 20 nėštumo savaitės anksčiau normotenziškoms moterims, ir turėtų būti protein proteinurija. 300 mg per 24 valandas arba du ne mažiau kaip ++ rodmenys tiriant vidurio srovės ar kateterio šlapimo mėginių matuoklį, jei nėra 24 valandų kolekcijos. Žmonėms, kuriems diagnozuota lėtinė hipertenzija (hipertenzijos anamnezė iki pastojimo arba hipertenzijos buvimas rezervavimo vizito metu prieš 20 nėštumo savaitę), po 20 nėštumo savaitės turėtų išsivystyti lėtinė hipertenzija sukelta PE, turinti reikšmingą proteinuriją (kaip apibrėžta aukščiau), jei nėra trofoblastinė liga). Gimimo svorio procentilis, pataisytas atsižvelgiant į nėštumą gimdant, buvo apskaičiuotas naudojant atskaitos intervalą, išvestą iš mūsų populiacijos. 19

Statistinė analizė

Rezultatų grupės buvo palygintos atliekant Kruskal-Wallis testą su post hoc Dunn'o procedūra nuolatiniams kintamiesiems ir χ 2- testą arba Fišerio tikslų kategorinių kintamųjų testą.

Vitamino D serumo pasiskirstymas buvo apskaičiuotas Gaussian pagal kvadratinių šaknų transformaciją, o normalumas buvo įvertintas naudojant histogramas ir tikimybės diagramas. Po logaritminės transformacijos PAPP-A, gimdos arterijos PI ir MAP pasiskirstymas buvo Gauso. Kiekvienu atveju ir kontroliniu būdu išmatuotas vitaminas D, PAPP-A, gimdos arterijos PI ir MAP buvo paverčiami į atitinkamą nepaveiktos medianos (MM) daugybę, atitinkamai pakoregavus motinos savybes, įskaitant vaisiaus vainiko ilgį, motinos amžių, kūną. masės indeksas (KMI), rasinė kilmė, paritetas, rūkymas, pastojimo metodas ir kraujo tyrimų sezonas, kaip aprašyta anksčiau. 17, 20, 21 Kruskal-Wallis testas su post hoc Dunn procedūra buvo naudojamas norint palyginti vitamino D, PAPP-A, gimdos arterijos PI ir MAP vidutines MoM vertes su rezultatų grupėmis. Logistinės regresijos analizė buvo naudojama norint ištirti reikšmingą indėlio į ankstyvojo ir vėlyvojo PE prognozavimą reikšmę iš kvadratinių šaknų vitamino D MM, log 10 PAPP-A MoM, log 10 MAP MoM ir log 10 gimdos arterijos PI MoM. Įvertintas vitamino D lygio dažnio skirtumo reikšmingumas ankstyvosios ir vėlyvosios PE grupėse, nesiekiantis 10 procentų, palyginti su nepakitusiomis populiacijomis. Rezultatų grupėse ryšys tarp motinos serumo vitamino D ir PAPP-A, gimdos arterijos PI, MAP, gimdymo ir gimdymo svorio procentinės reikšmės buvo naudojamas neparametrinės koreliacijos analize (Spearman koreliacijos koeficientas ( ρ )).

Duomenų analizei buvo naudojamas statistinis programinės įrangos paketas SPSS 16.0 (SPSS Inc., Čikaga, IL, JAV).

Rezultatai

Kiekvienos išvados grupės motinos charakteristikos palyginamos 1 lentelėje. Ankstyvojoje PE grupėje, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, motinos KMI buvo didesnis, daugiau moterų sirgo lėtine hipertenzija, motinoms, kurioms išsivystė PE ir gimė naujagimiai, kurių gimimo svoris mažesnis. procentilė. Jei vėlyvas PE, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, motinos KMI buvo didesnis, ankstesnio nėštumo metu daugiau moterų sirgo PE, turėjo lėtinę hipertenziją, reikėjo pagalbinio apvaisinimo metodikos ir gimdė naujagimius, kurių gimimo svorio procentinė dalis buvo mažesnė.

Pilno dydžio lentelė

Rezultatų grupėse reikšmingo skirtumo tarp vidutinio vitamino D serumo serumo ir neapdorotų verčių nebuvo (atitinkamai P = 141 ir P = 0, 231), tuo tarpu vidutinė PAPP-A moM, gimdos PI moM ir MAP moM reikšmingai skyrėsi ( P = 0, 031, P = 0, 001 ir P <0, 0001, atitinkamai) (2 lentelė). Serume PAPP-A sumažėjo tiek ankstyvame PE, tiek vėlyvame PE (atitinkamai 0, 54 ir 0, 88, palyginti su 1, 03 MoM, P <0, 0001 ir P = 0, 009), MAP padidėjo tiek ankstyvame PE, tiek vėlyvame PE (1, 09 ir 1, 06, palyginti su 0, 99 MoM). P <0, 0001 ir P <0, 0001) ir gimdos arterijos PI padidėjo ankstyvame PE, bet ne vėlyvame PE (atitinkamai 1, 32 ir 1, 12, palyginti su 1, 01 MM, P <0, 0001 ir P = 0, 083). Logistinė regresinė analizė parodė, kad prognozuojant ankstyvą PE svarbų indėlį turi log 10 PAPP-A MM ( P <0, 0001), log 10 MAP MoM ( P <0, 0001) ir log 10 gimdos arterijos PI MoM ( P <0, 0001)., bet ne iš kvadratinių šaknų vitamino D MoM ( P = 0, 234). Prognozuojant vėlyvą PE, reikšmingas indėlis buvo iš log 10 PAPP-A MoM ( P = 0, 013) ir log 10 MAP MoM ( P <0, 0001), bet ne iš log 10 gimdos arterijos PI MoM ( P = 0, 338) arba kvadratinės šaknies vitamino D MoM ( P = 0, 056). Vitamino D lygio sumažėjimas žemiau dešimtosios procentilio reikšmingai nesiskyrė ankstyvojo PE ir vėlyvojo PE atveju, palyginti su nepakitusiomis kontrolinėmis grupėmis (atitinkamai 13, 3, 18, 3 ir 10, 0%, atitinkamai P = 0, 772 ir P = 0, 067).

Pilno dydžio lentelė

Kontrolinėje grupėje nebuvo reikšmingo vitamino D MM ryšio su PAPP-A MM ( ρ = −0, 059, P = 0, 061), gimdos arterijos PI MoM ( ρ = −0, 021, P = 0, 502), MAP PM ( ρ). = 0, 045, P = 0, 152), nėštumas gimdant ( ρ = −0, 052, P = 0, 103) arba gimimo svorio procentilis ( ρ = 0, 056, P = 0, 075). Panašiai PE grupėje nebuvo reikšmingo vitamino D MoM ryšio su PAPP-A MoM ( ρ = 0, 030, P = 0, 775), gimdos arterijos PI MoM ( ρ = 0, 095, P = 0, 371), MAP MoM ( ρ). = 0, 121, P = 0, 258), nėštumas gimdant ( ρ = −0, 069, P = 0, 516) arba gimimo svorio procentilis ( ρ = 0, 142, P = 0, 182). Tačiau gimdos arterijos PI MoM ir PAPP-A MoM buvo reikšmingai susijusios su nėštumu gimdant ( ρ = −0.308, P = 0, 003; ρ = 0, 288, P = 0, 006) ir gimimo svorio procentiliu ( ρ = - Atitinkamai 0, 466, P <0, 0001; ρ = 0, 287, P = 0, 006).

Tyrimo populiacijoje buvo 362 (33, 2%) afrikinės rasės kilmės moterys, iš jų 14 turėjo ankstyvą PE, 23 su vėlyvu PE ir 325, kurių nepaveikė kontrolė. Afrikinės rasės kilmės moterų vidutinio vitamino D MoM ankstyvajame ir vėlyvajame PE nedarė reikšmingo skirtumo, palyginti su nepakitusiomis kontrolinėmis grupėmis (atitinkamai P = 0, 703 ir P = 0, 999).

Diskusija

Šio tyrimo išvados patvirtina, kad 11–13 nėštumo savaitę nėščioms moterims, kurioms vėliau atsiranda PE, ypač ankstyvajam PE, yra įrodymų, kad sutrikus placentai padidėja gimdos arterijos PI ir sumažėja motinos serumas PAPP-A. Priešingai, nėščioms moterims, kurioms pasireiškia PE, ir normaliai padidėjusiai kontrolei, motinos serumo bendro 25 (OH) D koncentracija reikšmingo skirtumo nėra.

Mūsų tyrimo stipriosios pusės yra, pirma, skirtumas tarp ankstyvojo ir vėlyvojo PE, antra, vitamino D matavimas LC-MSMS metodu, kuris šiuo metu yra pats tiksliausias tokio įvertinimo metodas, trečia, išmatuotos motinos vitamino D koncentracijos serume koregavimas motinai veiksniai, darantys įtaką šiam matavimui 17 ir ketvirta, daugybės atvejų tyrimas per siaurą langą 11–13 savaičių, kuris išryškėja kaip pasirinkta nėštumas, norint įvertinti įvairių nėštumo komplikacijų riziką. 22 Pagrindinis trūkumas susijęs su tyrimo, kuris buvo atvejų kontrolė, o ne perspektyvus, planavimu.

Įprasto nėštumo metu motinos savybės turi įtakos išmatuotam motinos serumui (25) (OH) D. 17 Lygis yra mažesnis cigarečių rūkalių ir afrikietiškos bei azijietiškos rasinės kilmės moterų, palyginti su baltaodžių, padidėja motinos amžiumi ir mažėja, kai KMI, ir yra didesnis, jei kraujo mėginiai imami vasarą nei kiti mėnesiai. Taigi, lyginant normalaus ir patologinio nėštumo lygius, svarbu tinkamai pakoreguoti šiuos kintamuosius. Kadangi PE rizika yra didesnė afrikinės ir azijietiškos rasinės kilmės moterims nei kaukaziečiams ir padidėja, kai KMI, nepavykus pakoreguoti šių kintamųjų, 20 galima padaryti klaidingą išvadą, kad PE 25 serumo (OH) D lygis sumažėja net jei iš tikrųjų jų nėra.

Nėštumo su PE atveju vidutinė motinos serumo arba plazmos koncentracija 25 (OH) D2 arba iš viso 25 (OH) D yra 15–57% mažesnė nei įprasto nėštumo metu. 3, 4, 5, 6, 7 Toks sumažėjęs kiekis galėjo būti ligos padarinys, galintis atspindėti sutrikusią kepenų funkciją ir 7-dehidrocholesterolio hidroksilinimą iki 25 (OH) D. Tačiau atradimai dėl sumažėjusio lygio prieš klinikinę ligos pradžią iškėlė galimybę, kad vitamino D trūkumas gali būti susijęs su PE patogeneze dėl tiesioginio ar netiesioginio poveikio imuninės sistemos reguliavimui, placentos implantacijai, angiogenezei, uždegimui ir hipertenzijai. 23, 24, 25, 26 dienomis

Mūsų išvados, kaip ir kito pirmojo trimestro tyrimo duomenys, nepatvirtina hipotezės, kad vitamino D trūkumas susijęs su PE patogeneze. Mūsų ir Powe et al. 10 vitamino D lygis buvo atvirkščiai susijęs su KMI, kuris buvo įvertintas pagal motinos svorį ir ūgį, išmatuotą pirmojo apsilankymo trimestre metu. Priešingai, Bodnar ir kt. 5, 9 rėmėsi savarankiškai praneštu svoriu iki nėštumo, o tai gali lemti netinkamą šio faktoriaus koregavimą. Kadangi motinos KMI yra žinomas PE rizikos veiksnys, netinkamas 25 serumo (OH) D koregavimas KMI gali sudaryti klaidingas išvadas, kad pakitęs lygis. Bodnar ir kt. 5, 9 pranešė, kad 25 (OH) D <37, 5 nmol l −1 lygis yra susijęs su padidėjusia PE rizika, bet mūsų tyrime taip pat, kaip nurodo Powe ir kt. 10 šis atradimas nebuvo patvirtintas, o reikšmingo skirtumo tarp PE grupės ir kontrolinės grupės 25 (OH) D dažnio žemiau 10-osios procentilės nebuvo. Be to, nebuvo reikšmingų ryšių tarp 25 serumo (OH) D ir nei gimdos arterijos PI, nei PAPP-A serumo. Anksčiau buvo siūloma, kad rasinius PE paplitimo skirtumus, kurie yra labiau būdingi juodaodėms nei baltosioms moterims, gali lemti vitamino D trūkumas, kuris labiau būdingas juodaodėms. 8, 9 Tačiau, nors mes patvirtinome, kad afrikinės rasinės kilmės moterų serumo vitamino D kiekis yra mažesnis nei baltaodžių, afrikiečių grupėje nebuvo reikšmingo vitamino D lygio vidurkio skirtumo tarp tų, kurie sukūrė PE ir nepaveiktų kontrolinių grupių.

Taigi, vitamino D kiekis motinos serume motinos serume per pirmąjį nėštumo trimestrą nepakinta tais atvejais, kai vėliau atsiranda PE, o jo lygis nėra reikšmingai susijęs su sutrikusios placentos perfuzijos ir funkcijos biocheminiais ir biofiziniais žymenimis.

Image