Nesutrikdytų dvynių ligos istorija ir autizmo aplinkos etiologijos | vertimo psichiatrija

Nesutrikdytų dvynių ligos istorija ir autizmo aplinkos etiologijos | vertimo psichiatrija

Anonim

Dalykai

  • Autizmo spektro sutrikimai
  • Klinikinė genetika
  • Diagnostiniai žymekliai
  • Žmogiškas elgesys

Anotacija

Aplinkos indėlis į autizmo spektro sutrikimą (ASD) ir jų informatyvus turinys diagnozuojant ligą vis dar nėra žinomi. Šio tyrimo tikslas buvo ištirti ryšį tarp ankstyvųjų medicininių įvykių ir ASD, taip pat autizmo bruožus dvynukėse, ištirti kumuliacinio aplinkos poveikio ASD rizikai hipotezę. Iš viso ištirta 80 monozigotinių (MZ) dvynių porų (įskaitant retą 13 dvynių porų, neatitinkančių klinikinės ASD) ir 46 dizigotinių (DZ) dvynių porų, turinčių skirtingus autizmo požymius, siekiant nustatyti porų vidaus skirtumus ankstyvuosiuose medicininiuose įvykiuose ( akušerijos ir naujagimio veiksniai, pirmųjų metų infekcijos). Pirmiausia buvo ištirti ankstyvųjų medicininių įvykių skirtumai, naudojant kelių šaltinių medicininius įrašus poromis, neatitinkančiomis ASD. Tuomet nustatyti reikšmingi porų skirtumai, palyginti su autizmo bruožais, likusiame 100 porų pavyzdyje, taikant apibendrintą įverčių lygčių analizę. Taip pat rastas reikšmingas MZ porų tarpusavio skirtumų ryšys atsižvelgiant į kumuliacinę ankstyvųjų medicininių įvykių apkrovą ir klinikinę ASD ( Z = -2, 85, P = 0, 004) bei autizmo požymius ( β = 78, 18, P = 0, 002). kaip kūdikio disreguliacija (maitinimas, miego sutrikimai, gausus verksmas ir nerimas), kontroliuojant intelekto koeficientą ir dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimą. Bendras ankstyvųjų medicininių įvykių, ypač kūdikių, reguliavimo sutrikimas, gali indeksuoti vaikus, kuriems kyla ASD rizika dėl nedalomo aplinkos poveikio. Klinikinėje praktikoje šie atradimai gali palengvinti ASD patikrinimą ir ankstyvą aptikimą.

Įvadas

Autizmo spektro sutrikimas (ASD) yra vis labiau diagnozuojama neurologinio vystymosi liga, pasireiškianti heterogeniškai ir visą gyvenimą. Tai išimtinai apibūdinama atsižvelgiant į ankstyvą nuolatinių socialinių ryšių ir sąveikos sunkumų atsiradimą kartu su pasikartojančiais, ribotais interesais ir veikla, dėl kurios sutrinka kasdienis gyvenimas. 1 Autizmo bruožai yra nuolat pasiskirstę populiacijoje ir sutampa su klinikiniais ASD fenotipais. 2, 3, 4 ASD sergantys pacientai dažnai serga kitais nervų sistemos vystymosi sutrikimais. 5 ASD simptomai paprastai išmatuojami sulaukus 12 mėnesių, vis dėlto dauguma atvejų diagnozuojami daug vėliau. 6 Ankstyvieji ASD požymiai yra riboti jautrumu ir specifiškumu, o dabartiniai atrankos įrankiai rodo mažas teigiamas numatomas vertes. 7 Patikimo ankstyvo ligos nustatymo nustatymas išlieka klinikinių tyrimų prioritetu, nes ankstyvas identifikavimas paprastai užtikrina galimybę naudotis intervencija ir palengvina geresnius rezultatus. 8

Dvynių ir šeimos tyrimai parodė, kad tiek genetiniai, tiek aplinkos veiksniai daro įtaką ASD etiologijai: paveldimumo įvertinimai svyruoja nuo 38 iki 55% 9, 10 iki 95%, 3 ir nebendraujantys aplinkos (NSE) veiksniai daro didžiausią įtaką aplinkai. . 9, 11 dėl autizmo bruožų, britų populiacijos atliktas dvynių tyrimas pateikė įrodymų, kad dvyniai, turintys daugiau naujagimio problemų, turėjo daugiau autizmo bruožų. Pavyzdžiui, mažesnis gimimo svoris buvo susijęs su labiau autistiškais bruožais socialinėje srityje vidurinėje vaikystėje. 12 ASD yra kelios kelios pavojaus aplinkai priežastys, tokios kaip bendrieji aplinkos (SE) veiksniai, tokie kaip motinos valproato vartojimas, toksinių cheminių medžiagų poveikis, sustiprėjęs steroidogeninis aktyvumas, gestacinis diabetas ir motinos nutukimas bei NSE veiksniai, tokie kaip gimimo trauma ir trauma. ir naujagimių anemija. 13, 14, 15, 16, Boltonas ir kt. 17, atlikdami akušerinių komplikacijų reikšmę ASD etiologijai, nustatė, kad užuot atlikusios bet kokį pirminį priežastinį vaidmenį, gimimo komplikacijos, susijusios su autizmu, atspindi būklės epifenomeną arba kyla iš bendro rizikos veiksnio (-ių). Buvo pasiūlyta, kad keli aplinkos rizikos veiksniai lemia epigenetinį disreguliaciją ir padidina ASD riziką, pvz., Prenatalinį valproato poveikį. 18 Apskritai, remiantis dabartiniais įrodymais, remiamasi kelių rizikos veiksnių slenksčio modeliu, iškeliant hipotezę, kad padidėjęs aplinkos stresorių sudėties poveikis padidina ASD riziką asmenims, turintiems genetinį pažeidžiamumą. 19 Be to, siūloma, kad kumuliacinė rizikos veiksnių apkrova atitiktų ASD sunkumą. 19

Kadangi genetiniai veiksniai daro įtaką asmenų reakcijai į skirtingą aplinkos poveikį, ribota atskirų genetinių veiksnių kontrolė buvo pagrindinė daugelio tyrimų, tiriančių ASD riziką aplinkai, silpnybė. Kadangi monozigotiniai (MZ) dvyniai yra identiški DNR sekos lygyje, išskyrus spėjamas postnovines de novo mutacijas, visi fenotipų skirtumai, pastebimi MZ dvynių porose, yra priskirtini NSE poveikiui. 20 Ypač tyrimai, tiriant MZ poras, neatitinkančias nagrinėjamo fenotipo, yra galingi norint išaiškinti aplinkos rizikos veiksnius. Tik keliuose tyrimuose buvo taikytas neatitinkantis MZ dvynių porų dizainas ASD, kurį apžvelgė Ronaldas ir Hoekstra. 11

Šio tyrimo tikslas buvo ištirti galimų aplinkos rizikos veiksnių, ASD ir autizmo bruožų ryšius. Tiksliau, mes siekėme nustatyti ankstyvuosius medicininius įvykius, kuriuos gali sukelti aplinkos veiksniai, susiję su ASD ir autizmo požymiais, ir patikrinti hipotezę apie jų kumuliacinį poveikį rizikos būklei. Tuo tikslu mes ištyrėme retos ir informatyvios 13 MZ dvynių porų mėginio, neatitinkančio klinikinės ASD, ankstyvą medicinos istoriją. Rezultatai buvo kryžminiu būdu patvirtinti atskiroje didesnėje MZ ir dizigotinių (DZ) dvynių grupėje, neatitinkančioje autizmo bruožų ( N = 100 porų), panaudojant juos kaupiamajame daugiafaktoriniame modelyje. Šio tyrimo rezultatai suteikia informacijos apie ankstyvus medicininius įvykius ir nepageidaujamus elgesio požymius, kurie gali indeksuoti vaikus, kuriems dėl NSE įtakos kyla ASD rizika. Tokie įrodymai galėtų būti naudojami siekiant palengvinti ankstyvą ASD aptikimą, nes jie gali dar labiau patvirtinti arba paneigti esamą diagnostinį įtarimą.

medžiagos ir metodai

Diagnostinis ir elgesio vertinimas

Dalyvius diagnozavo trys patyrę gydytojai pagal DSM-5 kriterijus, remdamiesi klinikiniu sutarimu, paremtu autizmo diagnostikos interviu - Peržiūrėta, 22 Autizmo diagnostikos stebėjimo tvarkaraščio antrasis leidimas, 23 Kiddie programa, skirta efektyviam sutrikimui ir šizofrenijai 24 arba Diagnostika, rezultatais. Pokalbis apie suaugusiųjų dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimą (ADHD). 25 „Wechsler“ intelekto skalės vaikams ar suaugusiesiems, ketvirtieji leidimai, 26, 27 arba Leiterio pataisytos skalės 28 kartu su „Peabody“ paveikslėlių žodyno testo trečiuoju leidimu 29 (mažų žodinių sugebėjimų atvejais) ir tėvų įvertintu adaptyvaus elgesio vertinimu. Įvertinant bendruosius pažintinius ir žodinius sugebėjimus bei adaptacinį funkcinį lygį, buvo pritaikyta 30 -oji skalė, 2-asis leidimas. Autizmo bruožai buvo išmatuoti pagal pirminio ataskaitos „Socialinio reagavimo skalė-2“ (SRS-2) versiją, naudojant bendrą neapdorotų balų skaičių, kaip rekomenduojama tyrimų parametrams. 31 SRS-2 yra 65 Likerto mastelio elementai, kurių bendras maksimalus balų skaičius yra 195. SRS-2 klausimai sutelkti į asmens elgesį per pastaruosius 6 mėnesius ir autizmo bruožų, tokių kaip socialinio pažinimo pokyčiai, socialinis sąmoningumas, klausimus., socialinė motyvacija, socialinis bendravimas ir nelankstus, pasikartojantis elgesys. Didėjantys SRS-2 balai rodo daugiau autizmo bruožų. SRS-2 pademonstravo patenkinamas arba puikias psichometrines testo patikrinimo patikimumo (0, 80–0, 97), interraterio patikimumo (0, 75–0, 95) ir suderinto validumo (0, 35–0, 58) savybes. 32, 33

Ankstyvųjų medicininių įvykių poveikis buvo įvertintas atsižvelgiant į kiekybinį ar kokybinį ASD neatitikimą. Kokybinis neatitikimas buvo apibrėžtas kaip tik vienas dvynys poroje, atitinkantis ASD diagnostinius kriterijus, ir kiekybinis neatitikimas kaip mažiausiai vieno taško skirtumas tarp SRS-2 bendro balo. Pirmajame analizės etape buvo ištirti ir palyginti abiejų porų medicininių įvykių skirtumai kokybinių ASD neatitinkančių dvynių imtyje ir palyginti su TD kontrolėmis. Antrame analizės etape buvo įvertintas ryšys tarp nustatytų medicininių įvykių (ekspozicijos) ir kiekybinio ASD (rezultato) neatitikimo.

Dalyviai

Tyrimą patvirtino Nacionalinė Švedijos etikos apžvalgos taryba, o visi dalyviai ir (arba) jų teisėti globėjai davė rašytinį informuotą sutikimą. Iš viso kitur išsamiai aprašyto „Autizmo šaknų ir ADHD dvynių tyrimo Švedijoje“ įdarbinti 126 dvyniai porų (80 MZ, 46 DZ). 34

ASD neatitinkantis MZ dvynių pavyzdys

Pirmasis analizės etapas (tiriamasis) apėmė 13 MZ dvynių porų, neatitinkančių klinikinės ASD, ir 13 MZ, tipiškai besivystančių (TD) kontrolės porų ( n = 52), atitinkančių lytį (16 vyrų ir 10 moterų kiekvienoje grupėje). Tarp dvynių, sergančių ASD, penkioms buvo nustatyta gretutinė ADHD diagnozė. Bendras intelekto koeficientas (IQ) ASD neatitinkančių dvynių imtyje buvo nuo 40 iki 121 ( M = 89, 2) ir nuo 81 iki 123 ( M = 98, 1) TD kontroliniuose dvynuose. Visiems, išskyrus du, elgesio rodikliams, išskyrus du, buvo rastas kiekybinis skirtumas, o didžiausias bendro SRS-2 balo efekto dydis ( r = 0, 85, Z = −3, 06, P = 0, 002), kuris buvo didesnis ASD. dvigubas ir antras pagal dydį visos skalės IQ ( r = 0, 80, Z = -2, 87, P = 0, 004), kuris buvo didesnis ne ASD dvynyje. Efektų dydžiai buvo apskaičiuoti pagal r = Z / √ N. Šie skirtumai tarp porų nebuvo rasti 13 TD MZ porų (1 ir 2 papildomos lentelės).

Autizmo bruožas neatitinkantis MZ ir DZ dvynių mėginio

Antrame analizės etape (patvirtinantis) mes įtraukėme 100 dvynių porų, kiekybiškai nesutampančių dėl autizmo bruožų, 54 MZ porų ir 46 DZ porų. MZ grupėje 29 dalyviams buvo nustatytas teigiamas ASD, 32 - ADHD ir 13 - teigiamas abiejų sutrikimų atvejais. Lygiavertis skaičius DZ grupėse buvo 23 dalyviai su ASD, 35 su ADHD ir 13 su ASD ir ADHD kartu. Bendras imties IQ svyravo nuo 42 iki 142, vidutinis vidurkis - 96, 6 MZ grupėje ir 97, 7 - DZ grupėje. Moterų procentas buvo 44% MZ grupėje ir 46% DZ grupėje (1 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Zygosity

Zygoziškumas buvo nustatytas nustatant seilių arba iš viso kraujo gautos DNR genotipą, naudojant Infinium Human-CoreExome mikroschemą (Illumina, San Diegas, CA, JAV). Įvertinimo tapatumas pagal nusileidimą buvo išanalizuotas naudojant PLINK programinę įrangą 35, atlikus kokybės kontrolę ir pašalinus SNP, kurių mėginiuose yra mažesnis nei 0, 05 alelių dažnis. Visos DNR mėginių poros, turinčios π 0, 99, buvo laikomos monozigotinėmis poromis. Kelioms poroms buvo naudojamas trumpas tandemo pakartojimo rinkinys („Promega Powerplex 21“) arba zygozumo klausimynas (šešios poros).

Medicinos ir vystymosi istorija

Tiriamajam pirmajam analizės žingsniui, lyginant kokybinius ASD neatitinkančius MZ dvynius su TD MZ dvynių kontrole, iš anketų ir medicinos įrašų buvo surinkta išsami informacija apie medicinos ir vystymosi istoriją, dėmesį sutelkiant į pirmuosius 5 gyvenimo metus. Vidinės klasės koreliacijos koeficiento (ICC) analizė 36 parodė gerą suderinamumą tarp klausimyno ir medicininių įrašų informacijos. Susitarimas buvo vidutinis dėl ankstyvųjų medicininių įvykių kaupiamosios apkrovos (ICC = 0, 55, 95% pasikliautinasis intervalas = 0, 22–0, 75), reikšmingas disreguliacijai (ICC = 0, 76, 95% pasikliautinasis intervalas = 0, 58–0, 86) ir beveik tobulas atsižvelgiant į gimimo svorį ( ICC = 0, 93, 95% pasikliautinasis intervalas = 0, 88–0, 96). Medicinos įrašus sudarė prenataliniai įrašai, gimimo įrašai, vaikų klinikų įrašai ir medicininės bei psichiatrinės priežiūros skyriaus dokumentai. Bendros imties ligos istorija buvo įvertinta iš tėvų pateikto klausimyno. 114 klausimyno elementų apėmė ligos istorijos įvykius, tokius kaip dabartinė diagnozė ir vaistai, šeimos situacija gimus, šeimos ligos istorija, pre-, peri- ir postnataliniai veiksniai, vaikų ligos istorija ir diagnostiniai testai. Dauguma klausimų buvo „taip“ / „ne“ su prašymu nurodyti teigiamus atsakymus. Kai kuriais atvejais po popierinių klausimų buvo paaiškinta po pokalbio su klinikiniais genetikais. Keturių tyrėjų (TC, B-MA, AN, CW) klausimyno duomenis ir sveikatos pavyzdžius atskirai patikrino skirtingi klinikiniai pagrindai (ty vaikų ir paauglių psichiatras, neuropediatrician, klinikinis genetikas ir psichologas). Du iš tyrėjų (B-MA, AN) buvo užmerkti į klinikines diagnozes, hipotezes ir planuojamą analizę. Buvo pastebėti porų skirtumai tarp raidos pokyčių, medicininių komplikacijų ir gyvenimo įvykių atsiradimo dažnio ir amžiaus. Prieštaringos informacijos atveju, atsižvelgiant į numanomą informacijos šaltinių pagrįstumą, buvo taikoma sprendimų priėmimo hierarchija. Pavyzdžiui, gimimo svorio duomenys iš gimimo įrašo buvo laikomi tinkamesniais nei ta pati informacija iš anketos. Užregistruoti ligos istorijos įvykiai buvo koduojami dvejetainiu būdu („1“ esamiems, „0“, jei jų nėra kiekvienam asmeniui; 3 papildoma lentelė). Be to, ligos istorijos įvykiai buvo suskirstyti pagal įvykių tipą (pavyzdžiui, su gimdymu susiję veiksniai ir nedidelės bei dažnos infekcijos) ir apibendrinti į eilinius duomenis. Visi keturių tyrinėtojų ligos istorijos įvykiai, kurie buvo nustatyti kaip skirtingi ASD nesutapusių porų atžvilgiu (tai yra tik viename dvynyje poroje), buvo sudėti, kad kiekvienam asmeniui būtų sukaupta ankstyvųjų medicininių įvykių našta (31). faktoriai). Norėdami pašalinti trūkstamus duomenis (NA), atskirų veiksnių suma buvo padalinta iš bendro kintamųjų skaičiaus, atimant iš atskiro trūkstamų kintamųjų skaičiaus pagal žemiau pateiktą formulę.

Image

Vidutinis trūkstamų duomenų skaičius imtyje buvo 1, 7 (diapazonas 0–23). Be porinių gimimo svorio skirtumų dvejetainiu kodu, atskira gimimo svorio analizė buvo naudojama kiekybinė informacija (gramų skirtumai).

Statistinė analizė

Statistika buvo apskaičiuota naudojant „IBM SPSS 22“ ir „drgee pack 37 “ R versijoje 3.2.4. Dėl imties dydžio buvo naudojami neparametriniai testai (tai yra, „Wilcoxon“ pasirašytas rango testas nuolatiniams ir eiliniams duomenims ir „McNemar“ testas dvejetainiams duomenims), siekiant įvertinti nustatytų medicininių įvykių poros pobūdį kokybiniame nesutampančiame MZ pavyzdyje. Visi bandymai pirmajame analizės etape buvo dvipusiai. Antrame kiekybinės neatitikties imties analizės etape buvo pritaikytas sąlyginės tiesinės regresijos modelis, pagrįstas apibendrinta įverčių lygčių analize 38 . Sąlyginiame modelyje įvertinamas poros poveikis, koreguojant visus porus veikiančius veiksnius (pavyzdžiui, visus genetinius faktorius MZ porose). Regresinei analizei atlikti buvo taikomi 39 vienos krypties testai. Modelyje kaip rezultato kintamasis buvo naudojamas autizmo bruožo sunkumas (bendras SRS-2 balas). Modelis buvo pakoreguotas atsižvelgiant į šiuos kovariatorius: viso masto IQ, ADHD diagnozės (dvejetainės) ir lytis. Be to, mėginys buvo padalytas į zygoziškumo grupes, palyginant porų viduje esančius efektus MZ ir DZ porose.

Rezultatai

Ankstyva dvynių ligos istorija neatitiko klinikinės ASD

Pavieniai ankstyvieji medicinos veiksniai, kuriuos galėjo sukelti NSE ir kurie diskriminuoja dvynius kokybinėse ASD neatitiktose porose, buvo pirmaisiais gyvenimo metais sutrikęs reguliavimas (apimantys maitinimo ir miego problemas, gausų verkimą ir nerimą; Z = −2, 56, P = 0, 011). ir gimimo svoris ( Z = −2, 20, P = 0, 028) (2 lentelė). MZ dvyniai su ASD ir jų ne ASD dvyniai taip pat skyrėsi atsižvelgiant į bendrą ankstyvųjų medicininių įvykių apkrovą ( Z = -2, 85, P = 0, 004; 2 lentelė, 1 paveikslas). Nė vieno iš šių porų skirtumų nepastebėta 13 TD MZ porų (1 paveikslas).

Pilno dydžio lentelė

Image

Pakoreguota kumuliacinė medicininių įvykių apkrova ASD neatitinkantiems ir paprastai išsivysčiusiems MZ dvyniams. ASD, autizmo spektro sutrikimas; MZ, monozigotinis.

Visas dydis

Ankstyvoji ligos istorija dėl autizmo bruožų neatitiko dvynių

Vienintelis ankstyvas medicininis veiksnys, kurį greičiausiai sukėlė NSE ir kuris koreliavo su autizmo bruožų dydžiu, buvo pirmojo gyvenimo metų disreguliacija ( β = 31, 75, P = 0, 03). Gimimo svorio ir ASD požymių ryšys nebuvo reikšmingas, tačiau parodė panašią tendenciją ( β = −0, 01, P = 0, 05; žr. 3 lentelę). Nustatytas ryšys tarp ankstyvųjų medicinos įvykių kumuliacinės apkrovos ir porų MZ porų skirtumų tarp porų ( β = 78, 18, P = 0, 002; 3 lentelė). Šis poveikis parodo SRS-2 autizmo bruožų padidėjimą trijų taškų intervale po kiekvieno taško skirtumo. Visi modeliai buvo pakoreguoti atsižvelgiant į visos apimties IQ ir ADHD diagnozes, tačiau reikšmingo lyties poveikio nenustatyta. Autizmo bruožų ir ankstyvųjų medicininių įvykių kaupiamosios apkrovos ryšys taip pat išlieka, kai iš kaupiamosios apkrovos balo neįtraukiami disreguliavimo kintamieji ( β = 54, 42, P = 0, 005). DZ porose reikšmingų asociacijų nepastebėta (3 lentelė; 2 paveikslas).

Pilno dydžio lentelė

Image

Ryšys tarp SRS-2 bendro balų skirtumo tarp porų ir kumuliacinės ankstyvųjų medicinos įvykių apkrovos MZ ir DZ porose. Grafikai rodo reikšmingą teigiamą koreliaciją (Pearsons'o R2 ) MZ poroms ( a ) ir nereikšmingą koreliaciją DZ poroms ( b ). DZ, dizigotinis; MZ, monozigotinis; SRS-2, Socialinio reagavimo skalė - 2-asis leidimas.

Visas dydis

Diskusija

Šiame tyrime mes parodome, kad ankstyvieji medicininiai įvykiai yra susiję su klinikiniais ASD fenotipais ir nuolat pasiskirstančiais autizmo bruožais. Pastarasis reiškinys ypač buvo susijęs su ankstyvu disreguliacija ir įvairių ankstyvų nepageidaujamų medicininių įvykių kaupimu. Taikydami bendrą dvynių modeliavimą, mes sugebėjome kontroliuoti genetinius ir SE faktorius, patvirtindami, kad atrastas asociacijas iš tikrųjų lemia NSE veiksniai MZ dvynių porose. Mūsų tyrimas rodo naują kumuliacinio poveikio aplinkai ASD riziką, kai kontroliuojama genetika. Be to, mes sugebėjome pakartoti ankstesnius ankstyvojo disreguliavimo atradimus kaip elgesio problemų ir autizmo bruožų pirmtaką. Ankstesniame dideliame populiacijos tyrime, kuriame dalyvavo daugiau nei 4000 kūdikių, buvo pranešta, kad ankstyvosios reguliavimo problemos pranašauja elgesio problemas (tai yra išorines, vidines ir dėmesio problemas) vėlesniame gyvenime 40, o Švedijos klinikiniame tyrime nustatyta, kad reguliavimo problemos buvo dažnos vaikams, kuriems vėliau diagnozuota su ASD. 41 Mūsų rezultatai pranoksta šiuos rezultatus, nes jie rodo, kad ryšys tarp ankstyvojo reguliavimo sunkumų ir ASD egzistuoja nepriklausomai nuo genetinių įtakų. Ankstesni tyrimai negalėjo atskirti genetinio ir aplinkos poveikio šiems reiškiniams. Remiantis ankstesniu bendruomenės dvynių tyrimu 12, mes nustatėme, kad padidėjęs bendras ankstyvųjų medicinos įvykių krūvis yra susijęs su autizmo bruožais. Nepaisant to, dabartiniuose tyrimuose nurodytos asociacijos buvo žymiai stipresnės.

Mūsų tyrimas iš dalies palaiko ankstesnius rezultatus, rodančius, kad mažas gimimo svoris gali būti susijęs su ASD rizika. 20 Mes nustatėme, kad intrauterininis augimas gali būti susijęs su klinikine ASD ir autizmo bruožais. Nors ankstesniuose tyrimuose mažas gimimo svoris buvo laikomas genetinių veiksnių pasekme, mūsų duomenys rodo, kad aplinkos veiksniai yra priežastis. Be to, kad akcentuojame NSE veiksnius, sukeliančius ankstyvą ASD raidos priešiškumą, mūsų rezultatai taip pat rodo, kad ankstyvieji neigimo veiksniai gali būti svarbūs kaip ankstyvosios raudonos vėliavos autizmo rizikai įvertinti. Nors ASD simptomai išryškėja jau 12 mėnesių amžiaus, 6 ir ASD galima gana patikimai diagnozuoti nuo 24 iki 36 mėnesių amžiaus, daugeliui vaikų diagnozė nėra nustatyta iki 5 ar 6 metų. Tai gaila, nes ankstyvas aptikimas yra būtina išankstinės intervencijos sąlyga, 42 kuri siejama su geresniais rezultatais. 43 Prieš 24 mėnesių amžiaus ASD prieinamų atrankos priemonių jautrumas ir specifiškumas yra ribotas 43 ir kadangi būklė apibrėžta išimtinai elgesio atžvilgiu, priemonės neapima ankstyvųjų medicininių ypatybių. Mūsų duomenys rodo, kad, atsižvelgiant į bendrą ankstyvųjų medicinos veiksnių apkrovą, bent jau mažais atvejais gali sustiprėti arba sumažėti įtarimas dėl ASD. Tačiau tolesni tyrimai turėtų ištirti, kaip šie bendrieji rizikos veiksniai galėtų būti praktiškai naudingi nustatant specifinę būklę, tokią kaip ASD.

Mūsų tyrimas turi keletą pastebimų pranašumų. Pavyzdžiui, nors yra didelis fenotipinis ir etiologinis ASD, protinės negalios ir ADHD sutapimas, 44 nedaugelyje ASD tyrimų buvo atsižvelgta į gretutines diagnozes, arba atmetus gretutinius susirgimus, jų visai neįvertinant, arba apriboti ASD imtį tik tiems asmenims. be intelekto sutrikimų. Šis tyrimas patikrino IQ poveikį ir diagnozavo ADHD, nurodydamas, kad rezultatai būdingi ASD. Įdomu tai, kad išvados neapsiribojo klinikiniais ASD fenotipais, bet taip pat galioja ir autizmo bruožams, suteikdamos papildomą pagrindą teiginiui, kad ASD sudaro bruožo tęstinumo kraštutinę pabaigą. 2, 3, 4 Psichinės sveikatos tyrimo svarba kiekybine perspektyva patvirtinta Amerikos nacionalinių sveikatos institutų tyrimų srities kriterijų metodu, bandant klasifikuoti psichinius sutrikimus, apimančius daugialypius padarinius, o ne atskiras kategorines diagnozes. Augantis literatūros sąrašas patvirtina, kad kelios šiuo metu išskirtinai elgesio apibrėžtos psichinės diagnozės gali būti praturtintos ir išaiškintos daugialype informacija, o medicinos ir aplinkos veiksnių asociacijos specifikacija buvo pridėta prie ASD diagnostikos kriterijų penktame DSM leidime. 45, 46 Šiuo atžvilgiu mūsų išvados patvirtina, kad informaciją apie bendrą ankstyvųjų medicinos įvykių krūvį gali būti tikslinga nurodyti atliekant ASD.

Šis tyrimas turi keletą apribojimų, kuriuos reikia pašalinti. Pirma, kaupiamasis ankstyvųjų medicininių įvykių krūvis, taip pat ir reguliavimo sutrikimas, gali būti ne pagrindiniai ar tiesiogiai veikiantys ASD aplinkos rizikos veiksniai, pavyzdžiui, motinos valproato vartojimas. Šie veiksniai gali būti antriniai (arba tretiniai), nors jie yra prieš ASD diagnozę, nes mes šiame tyrime nesugebame padaryti tvirtų išvadų apie galimus pirminius veiksnius. Antra, mes negalime pagaliau atmesti galimo atrankos ir patvirtinimo šališkumo, o atvirkštinis priežastingumas riboja mūsų išvadų apibendrinamumą. Kadangi medicinos informacijos įrašus naudojame kaip informacijos šaltinį, darome prielaidą, kad surinkome patikimus vaiko ligos istorijos duomenis, taigi pašalinome šalinimo šališkumą. Du iš medicininių įrašų abstrakcionierių dvynukų diagnozė nebuvo atimta. Nors nebuvo akivaizdaus skirtumo tarp duomenų, kuriuos apibendrino aklieji ir nekonkretūs klinikai, ir tikėtina, kad toks šališkumas autistinių požymių analizėje nėra, negalima atmesti tam tikro patvirtinimo šališkumo. Trečia, nors mes pabrėžiame NSE svarbą, nes taikome aukštą genetinę kontrolę, yra pripažįstamos retos po no two de novo mutacijos, kurios gali prisidėti prie mažumos neatitikimo atvejų. Ketvirta, šis tyrimas negali įvertinti skirtingų veiksnių, susidedančių iš kaupiamosios apkrovos, todėl mūsų požiūris yra grubus. Penkta, galima manyti, kad ASD prieštaringų porų, įtrauktų į pirmąjį tyrimo etapą, imties dydis yra mažas. Tačiau „MZ twin“ dizainai suteikia aukštą kontrolės lygį kontroliuojantiems asmenims, o mūsų ASD neatitinkantis pavyzdys iš tikrųjų sudaro gana didelę mažumą tų nesuderinamų porų Švedijoje. 47 Šešta, nepaisant dvynių tyrimų pranašumų, dvyniai ne visada gali būti tipiški plačiajai visuomenei, todėl kryžminį dvynių radinių pavienių bruožų patvirtinimą reikėtų padaryti, kad būtų galima patvirtinti apibendrinamumą. Pvz., Toks faktorius, kaip dalijamoji ar neplatinta placenta, gali turėti MZ specifinį DSE poveikį, kurio mes šiame tyrime nesugebėjome kontroliuoti. Nepaisant to, neįrodyta, kad dvyniai yra ASD, 48 ar autizmo požymių rizikos veiksnys. 49

Apibendrinant, mes nustatėme (i), kad nepalankių ankstyvųjų medicinos įvykių krūvis yra susijęs su autizmo bruožais ir ASD; ii) ryšys tarp autizmo bruožų, ASD ir ankstyvojo reguliavimo; iii) kad šiuos ankstyvuosius medicinos įvykius greičiausiai lėmė NSE; ir iv) kad ankstyvas ASD aptikimas gali būti informatyvus ankstyvųjų medicininių įvykių krūvis. Mūsų išvadoms nustatyti reikia nepriklausomo epidemiologinių mėginių tyrimo, kad būtų galima patvirtinti rezultatus ir ištirti specifiškumą, atsižvelgiant į kitus neurologinius vystymosi sutrikimus.

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma medžiaga

    Papildoma informacija pateikiama kartu su vertimo psichiatrijos tinklalapyje (//www.nature.com/tp).