Melanomos specifinis prognozinis įvertinimas nepakankamai diferencijuoja šiuolaikinės populiacijos, kurioje yra smegenų metastazės, prognozę nuo piktybinės melanomos | britų žurnalas apie vėžį

Melanomos specifinis prognozinis įvertinimas nepakankamai diferencijuoja šiuolaikinės populiacijos, kurioje yra smegenų metastazės, prognozę nuo piktybinės melanomos | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Dalykai

  • Vėžio epidemiologija
  • CNS vėžys
  • Melanoma
  • Prognozė

Anotacija

Pagrindiniai faktai:

Melanomos specifinis prognozinis įvertinimas (msGPA) priskiria pacientus, sergančius smegenų metastazėmis nuo piktybinės melanomos, 1 iš 4 prognostinių grupių. Tai daugiausia gauta naudojant klinikinius duomenis iš pacientų, gydytų tuo laikotarpiu, kuris buvo prieš pradedant kurti naujesnius gydymo metodus, tokius kaip BRAF, MEK ir imuniteto patikros taškų inhibitoriai. Todėl neaišku, koks dabartinis jo tinkamumas pacientams, kuriems diagnozuojamos smegenų metastazės nuo piktybinės melanomos. Šis tyrimas yra išorinis msGPA patvirtinimas dviem laikinai skirtingoms Britanijos populiacijoms.

Metodai:

„MsGPA“ veikimas buvo vertinamas I grupėje (1997–2008 m., N = 231) ir II grupėje (2008–2013 m., N = 162), naudojant Kaplano – Meierio metodus ir Harrello c atitikties indeksą. Cokso regresija buvo naudojama norint ištirti papildomus veiksnius, kurie gali turėti reikšmės prognostikai.

Rezultatai:

„MsGPA“ neveikia gerai kaip prognozinis balas už išvestinės grupės ribų, kai statistinis kalibravimas ir optimizavimas nėra optimalus, ypač tiems pacientams, kurių prognozė yra tarpinė. Į ateities prognostinius modelius turėtų būti įtrauktos ekstraabrinės smegenų metastazės, leptomeningealinės ligos, amžius ir galimas naujų tikslinių agentų vartojimas diagnozavus metastazes smegenyse.

Išvados:

Norint paremti aukštos kokybės atsitiktinių imčių kontroliuojamuosius tyrimus rajone, kuriame labai skiriasi klinikinė priežiūra, reikalingas patobulintas prognozinis balas.

Pagrindinis

Metastazavusi melanoma sukelia smegenų metastazes 30–60% pacientų, sergančių IV stadijos liga (Fisher ir Larkin, 2012). Gydymo būdai apima geriausią palaikomąją priežiūrą (įskaitant kortikosteroidus), radioterapiją, neurochirurgiją, gydymą vaistais ar bet kurį jų derinį. Radioterapija gali būti atliekama kaip viso smegenų spindulinė terapija (WBRT), stereotaktinė radiochirurgija (SRS) arba šių gydymo būdų derinys. Nepaisant šio prieinamų gydymo būdų, optimalus gydymas išlieka neaiškus, o prognozė gali labai skirtis ir nenuspėjamai. Tinkamai parinkus pacientus tinkamiausiam gydymo metodui, labai svarbu optimizuoti rezultatus, sumažinti toksiškumą ir apriboti bendrą finansinį gydymo poveikį. Taikyta daugybė balų skaičiavimo sistemų, įskaitant melanomai būdingą RTOG rekursinės skaidymo analizės (RPA) rezultatą (Morris ir kt., 2004).

Pastaruoju metu kaip prognostinis indeksas pacientams, kuriems yra įvairių navikų tipų smegenų metastazės, buvo naudojamas diferencijuotas prognostinis įvertinimas (GPA) (Sperduto ir kt., 2008). Šis indeksas, kaip ir RPA, pagrįstas amžiumi, metastazių smegenyse skaičiumi, Karnofsky atlikimo būsena (KPS) ir ekstrakranijinėmis metastazėmis. Melanomos specifinis GPA (msGPA) buvo gautas iš daugiamatės šių 4 veiksnių Cox regresijos įvertinimo Šiaurės Amerikos grupėje, kurioje dalyvavo 483 pacientai, kuriems nuo 1993 m. Birželio mėn. Iki 2010 m. Sausio mėn. Buvo atlikta smegenų metastazė nuo melanomos (Sperduto ir kt., 2012). „MsGPA“ apskaičiuojamas iš dviejų komponentų, KPS ir smegenų metastazių skaičiaus, sumos (žr. 1 langelį). Jis gali svyruoti nuo 0 iki 4 ir nesunkiai apskaičiuojamas diagnozuojant galvos smegenų ligas.

Melanomos specifinio prognozinio įvertinimo įvertinimas (msGPA)

Image

Tačiau į šias balų skaičiavimo sistemas reikia atsižvelgti atsižvelgiant į besikeičiančią melanomos gydymo aplinką, atsirandančią dėl naujų tikslinių veiksnių atsiradimo. BRAF kinazės (vemurafenibo, dabrafenibo), MEK (trametinibas, kobemetinibas) ir imuniteto tikrinimo taškai (CTLA4 (ipilimumabas) ir PD-1 (pembrolizumabas, nivolumabas)) inhibitoriai atsirado kaip melanomos aktyvūs agentai ir gali turėti smegenų veiklą kai kurie pacientai (Fisher ir Larkin, 2012; Long ir kt., 2012; Margolin ir kt., 2012; Dummer ir kt., 2014). Originalūs msGPA išvestinių duomenų rinkiniai parodė gerą diskriminaciją tarp prognostinių grupių, naudojant Kaplan-Meier (KM) metodus. (Sperduto ir kt., 2012) .Tačiau atrankos šališkumas pacientams, sergantiems montuotojais, buvo toks, kad 76% pacientų buvo gydomi SRS, o nė vienam pacientui nebuvo teikiama geriausia palaikomoji terapija. Kritiškai vertinamas prognozuojamų ir prognostinių biomarkerių poveikis (pvz., BRAF / RAS mutacija) ir naujesnių tikslinių agentų panaudojimas išgyvenamumui nebuvo aiškiai svarstomas šiame tyrime, todėl dabartinė msGPA reikšmė pacientams, sergantiems smegenų metastazėmis nuo piktybinės melanomos, yra neaiški.

Be to, „msGPA“ dar nėra tvirtai patvirtinta paskelbtoje literatūroje. Roystono ir Altmano (2013) tyrimas pabrėžia, kad svarbu patvirtinti prognostinius indeksus, ypač atsižvelgiant į modelio diskriminaciją ir kalibravimą. Idealiu atveju patvirtinimas turėtų vykti išorinėje grupėje, kurios laikas, tyrėjai ir vieta skiriasi nuo išvestinių duomenų rinkinio laiko (Royston ir Altman, 2013). Todėl šio tyrimo tikslas buvo įteisinti msGPA dviejose laikinai skirtingose ​​JK grupėse, įskaitant pacientus, gydomus prieš ir po naujų, labai aktyvių anti-melanomos gydymo metodų atsiradimo.

Medžiagos ir metodai

Buvo peržiūrėti elektroniniai pacientų įrašai apie dvi atskiras pacientų grupes, sergančias metastazavusių melanomų smegenų metastazėmis. I kohorta buvo gauta atlikus radioterapijos įrašų paiešką nuo 1997 m. Liepos 1 d. Iki 2008 m. Liepos 31 d. II kohorta buvo gauta tikrinant klinikų lankomumo įrašus nuo 2008 m. Rugpjūčio 1 d. Iki 2013 m. Rugpjūčio 1 d., Siekiant nustatyti pacientus, kuriems smegenų metastazės buvo diagnozuotos po 2008 m. Rugpjūčio 1 d. Į II kohortą buvo įtraukti pacientai, gydyti naujais tiksliniais preparatais ir geriausia palaikoma pagalba. Šį tyrimą patvirtino mūsų institucinė apžvalgos taryba (SE224).

Duomenys, gauti iš elektroninių pacientų įrašų, apėmė pagrindinius demografinius rodiklius (amžių ir lytį), smegenų metastazių diagnozavimo datą, smegenų metastazių skaičių ir KPS smegenų metastazių diagnozavimo metu. Taip pat buvo užfiksuotas leptomeningealinės ligos buvimas ar nebuvimas bei ekstra-smegenų metastazių vietų skaičius. Buvo surinkti duomenys apie smegenų metastazių gydymo skaičių ir tipą, įskaitant neurochirurgiją, stereotaksinę spindulinę terapiją ir WBRT. Įprastiniai BRAF tyrimai mūsų įstaigoje prasidėjo 2010 m. Kovo mėn. Todėl, jei įmanoma, buvo užfiksuota BRAF mutacijos būklė. Buvo surinkta išsami informacija apie gydymą naujais tiksliniais agentais, pradėtais diagnozuojant smegenų metastazes. Įrašytas galvos smegenų radiologinis atsakas pagal RECIST kriterijus pirmojo skenavimo metu, siekiant įvertinti atsaką į naujus sukėlėjus. Pacientams, vartojantiems ipilimumabą, vėliau buvo patikrinta, ar atsakas nėra atidėtas. Galiausiai buvo užfiksuota mirties data arba paskutinė klinikinė apžvalga.

MsGPA buvo apskaičiuotas taip, kaip aprašyta anksčiau (1 langelis), visiems pacientams diagnozuojant metastazes smegenyse. Neįtraukti pacientai, kuriems nebuvo atvaizduojama smegenų metastazių (15 pacientų) arba kuriems nebuvo įmanoma nustatyti KPS diagnozuojant smegenų metastazes (17 pacientų). Pacientai, kuriems mirties data nebuvo nustatyta, buvo cenzūruoti paskutinę jų išgyvenimo analizės klinikinių tyrimų dieną.

„Sperduto“ tyrime nepateikiama išsami informacija apie modelio koeficientus, pavojingumo koeficientus, diskriminacijos indeksus ar pradinę išgyvenamumo funkciją išvestinės kohortos atveju (Sperduto ir kt., 2012). Tai reiškia, kad tiesioginis statistinis palyginimas apsiribojo KM metodų naudojimu (Royston ir Altman, 2013). KM išgyvenamumo kreivės buvo sudarytos kohortai I ir kohortai II ir palygintos su išgyvenimo kreivėmis, paskelbtomis msGPA išvestinių duomenų rinkiniui. Nepaisant to, kad išvestinių duomenų rinkinyje nėra palyginamų statistinių parametrų, Cox proporcingo pavojaus modelis buvo naudojamas įvertinti išgyvenamumo skirtumus tarp skirtingų prognostinių grupių patvirtinimo grupėse. Be to, Harrell abiem kohortoms buvo apskaičiuotas suderinamumo indeksas c. Tai rekomenduojama kaip diskriminacijos priemonė (Royston ir Altman, 2013), o ne patikrinimo tyrimuose, palyginti su statistinės reikšmės tyrimais tarp prognostinių grupių. Harrello c-indeksas yra apibrėžiamas kaip visų naudojamų (necenzūrinių) pacientų porų, kuriose prognozės ir rezultatai sutampa, proporcija (Harrell ir kt., 1996). Vertė 0, 5 reiškia, kad nėra numatomos diskriminacijos, o 1, 0 vertė rodo, kad pacientai turi skirtingą rezultatą. C-indeksas neįvertina kalibravimo.

Norint įvertinti BRAF būklės ir gydymo BRAF inhibitoriais įtaką išgyvenamumui II grupės kohortoje, buvo sudarytos KM išgyvenamumo kreivės pacientams, sergantiems BRAF laukinio tipo ir BRAF mutantų navikais. Po smegenų metastazių diagnozės pacientai, sergantys BRAF mutantiniu naviku, buvo suskaidyti į tuos, kurie buvo gydomi ar negydomi BRAF inhibitoriais. Log-rank testas buvo naudojamas oficialiai palyginti pacientų, sergančių BRAF laukinio tipo navikais, ir pacientų, turinčių BRAF mutantinių navikų, išgyvenamumą, nepriklausomai nuo vėlesnio gydymo. Log-rank testas taip pat buvo naudojamas palyginti pacientų, sergančių BRAF mutantų navikais, išgyvenusių, kurie negavo BRAF inhibitorių diagnozavus smegenų metastazes, išgyvenimą. Įvertinant naujų tikslinių agentų poveikį išgyvenamumui, kartu su anksčiau nustatytais prognostiniais veiksniais buvo naudojama vienmatė ir daugiamatė Cox regresijos analizė (Broadbent ir kt., 2004; Morris ir kt., 2004; Hofmann ir kt., 2007). Cox modelio proporcingo pavojaus prielaida buvo patikrinta naudojant Schoenfeldo likučius. Į daugiamatę analizę buvo įtrauktas bet kuris faktorius, kurio P vertė <0, 1 buvo vienmatė. Visa statistinė analizė buvo atlikta naudojant STATA v13.1 (StataCorp LP, College Station, TX, JAV).

Rezultatai

Iš viso 231 pacientas I grupės kohortoje ir 162 pacientas II grupės kohortoje buvo tinkami šiai analizei atmetus 21 pacientą dėl trūkstamo KPS (17 pacientų) arba smegenų metastazių skaičiaus (15 pacientų). Pradinės dviejų kohortų charakteristikos parodytos 1 lentelėje. Vidutinis išgyvenimas I grupės kohortoje buvo 3, 6 mėnesio (95% PI 2, 8–4, 5 mėnesio), o II grupės kohortoje - 4, 4 mėnesio (95% PI 3, 5–4, 8 mėnesio). Kiekvienos skirtingos prognozinės grupės pacientai buvo gerai atstovaujami abiejose grupėse.

Pilno dydžio lentelė

1 paveiksle pavaizduotos KM kreivės parodo, kad msGPA sudarė galimybę gerai atskirti visas keturias I grupės grupėse esančias prognozines grupes. Tačiau II grupės grupėse diskriminacija tarp grupių buvo ne tokia gera, ypač pacientų, kurių msGPA balai buvo 2 ir 3, KM. „msGPA“ 1 ir 4 balai aiškiai skiriasi nuo likusios „II grupės“, tačiau „MSGPA“ 2 ir 3 balų KM kreivės sutampa per pirmuosius 6 stebėjimo mėnesius ir yra arti per likusį tyrimo laikotarpį.

Image

Ligonių, sergančių melanomos smegenų metastazėmis, išgyvenimo rezultatai. ( A ir B ) Kaplan – Meier kreivės rodo „msGPA“ I kohortai (1997–2008 m.) Ir II kohortai (2008–2013 m.). Santrumpa: msGPA = melanomos specifinis prognozinis įvertinimas.

Visas dydis

Harrello c atitikties indeksas buvo 0, 65 (95% PI 0, 61–0, 69) I kohortoje ir 0, 67 (95% CI 0, 63–0, 72) II kohortoje. Stebimų ir prognozuojamų rezultatų atitikimo tikimybė <0, 7 rodo geriausiu atveju kuklią diskriminaciją (Royston ir Altman, 2013). Sperduto ir kt. Nepateikė palyginimo jų išvestinės grupės c indekso (Sperduto ir kt., 2012).

Vidutinis 1 ir 2 grupių išgyvenamumo laikas parodytas 2 lentelėje kartu su Sperduto tyrimo išgyvenimo laiko mediana (Sperduto ir kt., 2012). Vidutinis Sperduto kohortos išgyvenimo laikas labai skyrėsi ir buvo didesnis nei I ir II kohortos visose keturiose msGPA grupėse, tai rodo prastą prognostinio modelio kalibravimą. 3 ir 4 GPA grupėse vidutinis išgyvenamumas Sperduto kohortoje buvo daugiau nei 3 mėnesiais didesnis nei I ir II kohortose. I ir II kohortoms vidutinis keturių skirtingų grupių išgyvenimo laikas yra suskirstytas į msGPA numatytą tvarką, pagal kurią šiuo metu modelio diskriminacija yra pagrįsta. Tačiau, kaip jau buvo aptarta anksčiau, diskriminacija II grupės „Kohorta“ metu nėra tokia gera. Pavojingi mirties santykiai skirtingose ​​I ir II grupių „msGPA“ grupėse taip pat parodyti 2 lentelėje. Duomenų iš „Sperduto“ išvestinės grupės nėra palyginimui, tačiau, vėlgi, keturios skirtingos grupės yra suskirstytos pagal numatytą tvarką. msGPA abiejose grupėse.

Pilno dydžio lentelė

BRAF mutacijos būklė buvo nustatyta 71 pacientui II grupės kohortoje. 42 pacientams buvo BRAF mutacija, tuo tarpu 29 pacientų navikai buvo laukinio tipo BRAF. BRAF būklė nebuvo patikrinta 90 pacientų, nežinoma 1 pacientui. Daugumai nepatikrintų pacientų smegenų metastazės buvo diagnozuojamos 2008–2010 m., Kai įprastų BRAF tyrimų mūsų įstaigoje nebuvo galima atlikti. Pacientų, sergančių laukinio tipo BRAF navikais, išgyvenimas, palyginti su pacientais, kuriems nustatyta BRAF mutacija, suskirstyti į tuos, kurie po smegenų metastazių diagnozavimo BRAF inhibitorių negavo arba negavo, parodytas 2 paveiksle. Pacientų, sergančių BRAF, išgyvenamumas nesiskyrė. mutacija prieš BRAF laukinį tipą (log-rank testas P = 0, 79). KM kreivės, kurios nėra koreguojamos dėl kitų prognostinių veiksnių, leidžia manyti, kad pacientams, vartojusiems BRAF inhibitorius, diagnozavus smegenų metastazes, išgyvenimo rezultatai buvo geresni nei pacientams, sergantiems BRAF mutantiniu naviku, kuriems šis gydymas nebuvo suteiktas (log-rank testas P = 0, 029).

Image

Kaplano-Meierio kreivės rodo išgyvenamumą pagal BRAF būklę ir gydymą BRAF inhibitoriais (BRAFi) II kohortoje.

Visas dydis

Gydant naujais vaistais, diagnozavus metastazes smegenyse, buvo vemurafenibas (21 pacientas), ipilimumabas (23 pacientai) arba trametinibas (1 pacientas). Nė vienas pacientas negavo PD-1 antikūnų. Smegenų smegenų reakcija į naujus agentus, atlikus pirmąjį radiologinį atsako vertinimą, parodyta 3 lentelėje. Apskritai 5 iš 45 pacientų gydymas smegenų smegenyse buvo dalinis, o 13 iš 45 pacientų smegenų liga buvo stabili. Nei vieno paciento smegenų atsakas į ipilimumabą nebuvo atidėtas.

Pilno dydžio lentelė

Veiksniai, parodantys prognozuojamą II grupės kohortos pacientų išgyvenamumą atliekant nevienareikšmišką analizę, buvo KPS, smegenų metastazių skaičius, ekstra smegenų metastazių vietų skaičius, amžius ir gydymas naujais vaistais. Leptomeningealinė liga turėjo ribinę reikšmę ( P = 0, 07). Atliekant daugiamatę analizę, visi penki veiksniai išliko statistiškai reikšmingi išgyvenamumo numatytojai (4 lentelė); dar kartą leptomeningeal liga turėjo ribinę reikšmę ( P = 0, 06).

Pilno dydžio lentelė

Diskusija

Mūsų žiniomis, šis tyrimas yra didžiausias iki šiol, kuriuo siekiama patvirtinti msGPA šiuolaikinėje populiacijoje. Vieninteliame kitame tyrime, kuriame dalyvavo 51 pacientas (Nieder ir kt., 2011), buvo pastebėta bloga 0–1 ir MSGPA kategorijų diskriminacija naudojant KM metodus, o autoriai padarė išvadą, kad msGPA nepalengvina tinkamo pacientų atrankos geriausia palaikomoji pagalba. KPS ir laktato dehidrogenazės (LDH) kiekis plazmoje buvo nustatyti kaip vieninteliai reikšmingi prognostiniai veiksniai. Šiek tiek didesnėje pacientų grupėje tie patys autoriai nustatė, kad tik KPS ir smegenų metastazių skaičius reikšmingai prognozavo prognozę (Nieder ir kt., 2012). Didesniame tyrime, kuriame dalyvavo 251 SRS gydytas pacientas, padaryta išvada, kad specifinė diagnozė GPA pacientus suskaido į prognoziškai reikšmingas grupes, tačiau tik 74 pacientams buvo melanoma, o melanomai būdingų KM kreivių nebuvo. Todėl tyrimas nėra informatyvus apie „msGPA“ veikimą (Likhacheva ir kt., 2012).

Šio išorinio patvirtinimo tyrimo populiacija atspindi dabartinę JK praktiką. Nėra jokių pradinių charakteristikų apibūdinti Šiaurės Amerikos išvestinių kohortą (Sperduto ir kt., 2012); tačiau gydymas rodo, kad jis labai skiriasi nuo JK kohortų. Pavyzdžiui, 16, 7% pacientų, dalyvavusių šio tyrimo II grupės kohortoje, vartojo SRS, o 12, 3% - geriausią palaikomąją terapiją, palyginti su 76% ir 0% - Sperduto išvestinių grupėje (Sperduto ir kt., 2012). Tikėtina, kad tai yra reikšmingas veiksnys, paaiškinantis, kodėl išvestinių ir patvirtinimų duomenų rinkiniuose nebuvo pakankamai kalibruoti tarp išgyvenamumo rezultatų. Kalibravimo skirtumas ryškiausias 3 ir 4 „msGPA“ grupėse, taip pat gali būti, kad prastesnės terapijos (pvz., Retesnis SRS vartojimas) JK rezultatas buvo prastesnis išgyvenimo rezultatas. Didėjant sisteminių gydymo metodų, įrodančių smegenų vidaus smegenų aktyvumą kovojant su metastazavusia melanoma, skaičiui (Long et al, 2012; Margolin et al, 2012; Dummer et al, 2014), smegenų metastazėms naudojami vietiniai gydymo metodai, tokie kaip SRS. gali plėstis net JK.

JK ir JAV įprastos metastazavusios melanomos stebėjimo skirtumai gali būti dar viena priežastis, kodėl msGPA kalibravimas buvo blogas. Jungtinėje Karalystėje didelės rizikos III stadijos pacientų stebėjimas apima smegenų skenavimą, tuo tarpu pacientams, sergantiems IV stadijos liga, smegenų skenavimas paprastai atliekamas tik reaguojant į neurologinius simptomus arba prieš pradedant tyrimą. Priešingai, JAV įprasta IV stadijos pacientų stebėsena dažnai apima smegenų skenavimą. Taigi smegenų metastazės gali būti aptiktos anksčiau natūralia ligos eiga, kai pacientas neturi simptomų arba jų būna minimaliai, o metastazės mažesnės - tai reiškia, kad agresyvus vietinis gydymas gali būti labiau įmanomas ir labiau tikėtinas.

Nors „Cohort I“ ir pirminiai „Sperduto et al“ (2012) duomenų rinkiniai turėjo gerus diskriminacinius gebėjimus tarp grupių, „msGPA“ rezultatai „II grupės“ grupėje buvo prastesni, ypač pacientams, kuriems nustatyta tarpinė prognozė („msGPA“ 2 ir 3 grupės). Laikas ir pacientai, įtraukti į II grupę, yra labiau tinkami dabartinei praktikai. Be to, pacientams, kuriems prognozuojama tarpinė prognozė, ypač reikalingas veiksmingas prognostinis indeksas, pagal kurį būtų galima pasirinkti lokaliai agresyvų gydymą, pvz., SRS ar neurochirurgiją.

Nebuvo pastebėta jokių reikšmingų išgyvenamumo skirtumų tarp pacientų, sergančių laukinio tipo ir mutantais BRAF. Dvidešimt vienam iš 42 pacientų (50%), sergančių BRAF mutacija, negavus BRAF inhibitoriaus, diagnozavus metastazes smegenyse, dažniausiai todėl, kad jis buvo skiriamas prieš radiologiškai matomų smegenų metastazių vystymąsi. Pacientams, sergantiems BRAF mutantiniu naviku, kurie negavo BRAF inhibitoriaus po smegenų metastazių diagnozės, prognozė buvo žymiai blogesnė nei pacientams, kuriems toks gydymas buvo skirtas. Šis atradimas yra intriguojantis ir neabejotinai pateisina tolesnę analizę būsimuose BRAF slopinimo, atsižvelgiant į galvos smegenų ligas, tyrimuose.

Naujų agentų poveikis numatė pagerėjusį išgyvenamumą atliekant daugiamatę analizę, kuri atspindi KPS, smegenų metastazių skaičių, leptomeningealinę ligą ir ekstra smegenų metastazes. Stebėtos smegenų vidaus smegenų radiologinės reakcijos leidžia manyti, kad tokie nauji agentai gali daryti poveikį tiek smegenyse, tiek išorėje. Galimas šių duomenų aiškinimas yra tas, kad pacientai, turintys būsimų tikslinių agentų ir naujai diagnozuotų metastazių smegenyse, gali būti ypač tinkami agresyviau gydyti galvos smegenų ligas. Vis dėlto, nepaisant nemažos pažangos numatant, kurie pacientai reaguos į naujus vaistus (Snyder ir kt., 2014; Tumeh ir kt., 2014), šiuo metu vis dar sunku patikimai ir atkuriamai prognozuoti rezultatus, todėl reikalingi tolesni atsakymo biologiniai žymekliai.

Kiti reikšmingi daugiamatės analizės prognostiniai veiksniai, kuriems msGPA neatstovaujama, apima ekstra smegenų metastazių ir leptomeningealinių ligų vietų skaičių. Abu veiksniai buvo nustatyti ankstesniuose tyrimuose, įskaitant laikinai skirtingą tyrimą mūsų įstaigoje (Morris ir kt., 2004). Amžius taip pat buvo reikšmingas prognostinis veiksnys, tai parodyta RPA smegenų metastazių klasifikacijoje (Gaspar ir kt., 2000), kuri buvo patvirtinta pacientams, sergantiems melanoma (Morris ir kt., 2004). Nepaisant ankstesnio darbo, kuriame teigiama, kad pacienčių išgyvenamumas buvo geresnis nei vyrų (Hofmann ir kt., 2007), mūsų tyrimas neparodė reikšmingų vyrų ir moterų išgyvenamumo skirtumų.

Šis tyrimas buvo patvirtinimo tyrimas, kurio metu taip pat buvo tiriami nauji prognozuojantys veiksniai, svarbūs dabartiniam melanomos gydymui. Ja nebuvo siekiama sukurti naujo nuspėjamojo modelio, kuriam reikalingas nepriklausomas duomenų rinkinys (Royston ir Altman, 2013) ir kuo daugiau pacientų, gydytų platesniu naujų tikslinių agentų repertuaru. Šiame tyrime pateikti duomenys leidžia manyti, kad sukūrus naują modelį, į kurį būtų įtraukti veiksniai, kurių MSGPA neatsižvelgė, pagerėtų individualizuotas gydymas.

Du kiti neseniai pasiūlyti prognoziniai rodikliai pacientams, sergantiems metastazėmis smegenyse, gydomiems radiochirurgija, apima radioschirurgijos balų indeksą (SIR) ir pagrindinį galvos smegenų metastazių rodiklį (BSBM). SIR apima amžių, KPS, sistemines metastazes, smegenų pažeidimų skaičių ir gydomų pažeidimų kiekį (Weltman ir kt., 2000). BSBM yra išvestas iš KPS, kontroliuojant gydomus smegenų pažeidimus ir ekstrakranijinės ligos buvimą ar nebuvimą (Lorenzoni ir kt., 2004). Iš jų BSBM parodė geresnį išgyvenimo prognozę nei SIR ir RPA (Lorenzoni ir kt., 2009), o neseniai buvo atnaujintas ir taip pat numatant neurologinius rezultatus remiantis keturiais smegenų veiksniais (Serizawa et al, 2014). Nei vienas indeksas nebuvo įvertintas šiuolaikine melanoma sergančių pacientų, sergančių metastazėmis smegenyse, grupėje, gaunančioje naujų tikslinių agentų, tačiau indeksuose yra parametrų, kurie gali pasirodyti svarbūs nustatant riziką.

Retrospektyvus šios analizės pobūdis riboja jos aiškinimą. Į kohortą neįtraukiau nė vieno paciento, kuriam skiriamos vien palaikomosios priemonės, taigi jis neatspindi tuo metu įprastos JK praktikos. Tuo tarpu II kohorta galėjo netyčia pašalinti tuos pacientus, kurių klinikinis pablogėjimas pagreitėjo ir kurie negalėjo apsilankyti ambulatorijose vertinimui ar gydymui. Nepaisant naujausių duomenų, patvirtinančių LDH kaip svarbų metastazinės melanomos prognostinį veiksnį (Long et al, 2012; Larkin et al, 2014), jis nebuvo įtrauktas kaip prognostinis faktorius, nes tiriamuoju laikotarpiu mūsų įstaigoje LDH nebuvo reguliariai matuojamas. Galiausiai į tyrimą įtrauktas paprastas patvirtinimo metodas be išsamių kiekybinių statistinių parametrų; tačiau šie parametrai nebuvo paskelbti pradiniame tyrime, užkertant kelią tiesioginiam palyginimui.

Apibendrinant, šis tyrimas, išoriškai patvirtinantis „msGPA“, rodo, kad šis prognostinis modelis šiuolaikinėje populiacijoje yra ribotai naudojamas. Visų pirma, jis blogai veikia pacientus, kurių prognozė yra tarpinė. Reikia patobulinti šį modelį, įskaitant biomarkerių (BRAF, RAS, CTLA4 ir PD-L1 / PD-1) įtraukimą ir gydymo galimybių poveikį atsižvelgiant į jų buvimą ar nebuvimą. Kiti prognostiniai veiksniai, kurie anksčiau buvo svarbūs šiai ligai ir neįtraukti į msGPA, įskaitant LDH (Staudt et al, 2010; Eigentler et al, 2011; Nieder et al, 2011; Partl et al, 2013), leptomeningeal liga (Morris et al. al., 2004), ekstra cerebrinės metastazės (Broadbent ir kt., 2004; Raizer, 2006; Rades ir kt., 2010) ir intrakranijinių metastazių dydis (Mathieu ir kt., 2007; Likhacheva ir kt., 2012). svarbūs būsimiems prognostiniams indeksams. Tokių indeksų tikrai reikia norint paremti aukštos kokybės atsitiktinių imčių kontroliuojamais tyrimais srityje, kurioje labai skiriasi klinikinė priežiūra.