Metalo štampuotas chiralinis brønsted bazės organokatalizė | gamtos komunikacijos

Metalo štampuotas chiralinis brønsted bazės organokatalizė | gamtos komunikacijos

Anonim

Dalykai

  • Organokatalizė

Anotacija

Inertiniai oktaedriniai chiral-at-metalo kompleksai yra besiformuojanti asimetrinių katalizatorių klasė, išnaudojanti oktaedrinių junginių rutulinį, tvirtą pobūdį ir stereochemines galimybes. Nors centrinis pereinamasis metalas tarnauja kaip struktūrinis tvirtinimo taškas ir suteikia metalo centrochiralumą, katalizė vyksta per organinio ligando sferą, taip sujungiant pereinamojo metalo katalizės ir organokatalizės šakas. Pateikiame inertinių oktaedrinių 3-aminopirazolato iridžio (III) kompleksų, kaip naujų chiralinių Brønsted bazinių katalizatorių, vystymąsi ir pademonstruojame jų pranašumus pritaikant labai efektyvias asimetrines sulfa-Michaelio ir aza-Henry reakcijas, leidžiančias katalizatoriaus apkrovas pasiekti iki 0, 02 ir 0, 25 mol. %, atitinkamai. Stebėtą aukštą stereokontrolę galima pagrįsti bifunkciniu veikimo būdu, kurio metu iridžio katalizatorius po pirminio protonų perdavimo kontroliuoja trijų komponentų kompleksą per apibrėžtą vandenilio jungčių sąveiką. Šis darbas atskleidžia oktaedrinių metalų kompleksų, kaip chiralinių pastolių, galimybes kuriant aukštos kokybės asimetrinius katalizatorius.

Įvadas

Chemijoje vis sudėtingesnių asimetrinių katalizatorių poreikį lemia optinių aktyviųjų tarpinių produktų ir gaminių pramoninis pritaikymas. Dvigubas aktyvinimas daugiafunkciais katalizatoriais išsiskleidė kaip galinga bendroji koncepcija, skirta aukštos kokybės asimetrinių metalų katalizatorių 1, 2, 3, 4, 5 ir asimetrinių organinių katalizatorių 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 projektavimui. 13 . Vykdant prototipines bimolekulines reakcijas, tokie katalizatoriai tuo pačiu metu sąveikauja per dvi ar daugiau funkcinių grupių (bifunkcinė ar daugiafunkcinė katalizė) su abiem reakcijos partneriais (dvigubos aktyvacijos katalizė), tokiu būdu pasiekiant sinergetinį abiejų substratų aktyvavimą ir jų išdėstymą arti reikiamos orientacijos. kad reakcija galėtų vykti greitėjant greičiui ir apibrėžtai stereocheminės informacijos perdavimui iš katalizatoriaus į produktą, labai panašiai kaip fermento katalizė. Tačiau iš tiesų labai efektyvių daugiafunkcinių katalizatorių projektavimas kelia rimtų praktinių iššūkių, nes dalyvaujančių funkcinių grupių kooperatyvas, taigi ir tinkamas jų išdėstymas bei orientacija chiralinio katalizatoriaus karkase, yra būtina sąlyga norint pasiekti maksimalų katalizinį aktyvumą ir didelę asimetrinę indukciją. Taigi struktūriškai įvairūs cheminiai pastoliai gali labai prisidėti prie daugiafunkcinio dvigubo aktyvavimo katalizės, kad būtų pasiektas teoriškai galimas greičio pagreitis ir asimetrinė indukcija.

Protonų perdavimas yra vienas iš labiausiai paplitusių elementų, suaktyvinančių substratus cheminių reakcijų metu 14 . Dėl asimetrinės organokatalizės per pastarąjį dešimtmetį atsirado didelis aktyvumas plėtojant chiralinius Brønstedo rūgšties ir bazės katalizatorius 15, 16, 17, 18, 19 . Įdomu tai, kad kalbant apie chiralinę Brønstedo bazės katalizę, nors tokios chiralinės Brønstedo bazės buvo praneštos kaip galingi asimetrinių virsmų katalizatoriai, didžioji dauguma tokių katalizatorių yra pagrįsti ribotu skaičiumi pagrindinių funkcinių grupių - daugiausia tretinių aminų, amidinų. ir guanidinai, o pastaruoju metu taip pat ciklopropeniminai 20 ir iminofosforanai 21 (1a pav.) - ir tik keletas pagrindinių medžiagų klasių, ypač cinchona alkaloidai, bifunkciniai tiokarbamidai ir 1, 1′-binaftilo dariniai (1b pav.) (nuorodos 17, 18)., 19). Aišku, norima, kad naujos, dar neištyrinėtose platformose pastatytos, chorinės Brønsted bazės suteiktų naujų galimybių baziškumui suderinti ir (arba) bi- ar daugiafunkcinį katalizatorių dizainą.

Image

a ) Tipiškos azoto bazės, naudojamos asimetrinei Brønstedo bazės katalizei, palyginti su chiraliniais 3-aminopirazolato metalų kompleksais, naudojamais šiame tyrime. b ) Dvifunkcinių chiralinių Brønsted bazinių katalizatorių pavyzdžiai. c ) Chirališko metalo oktaedrinio Ir III komplekso, kaip bifunkcinių, asimetrinių Brønsted bazinių katalizatorių, projektavimas. Žr. Papildomus neraceminių chiralinių iridžio kompleksų Λ- IrBB1 - 4 sintezės metodus.

Visas dydis

Neseniai pristatėme aštuonkampius chiralinius metalo pavidalo 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 iridžio (III) kompleksus kaip inertinius šablonus žemo pakrauti asimetriniai vandenilį rišantys katalizatoriai. Aštuonkampis stereocentras 38, 39, 40 leidžia tiesiai šviesiai generuoti junginius, turinčius didelę formą ir stereocheminį sudėtingumą, todėl turėtų būti labai tinkamas naudoti kaip daugiafunkcinių katalizatorių struktūriniai šablonai. Oktaedrinis stereocentras dar labiau supaprastina apibrėžtų rutulinių ir standžių struktūrų projektavimą, nes molekulinės geometrijos iš esmės yra sudaromos iš bendro centro, kuriame yra sterilūs išstūmimo ir chelatų junginiai, ribojantys konformacinio lankstumo laipsnį41 . Šis ribotas lankstumas yra ne tik naudingas dėl entropinių priežasčių, bet ir palengvina intuityvų ir racionalų katalizatoriaus optimizavimą.

Čia parodome, kaip aštuonkampiai chiralinio at-metalo kompleksai gali būti naudojami kaip veiksmingi šablonai projektuojant naujas chiralines Brønstedo bazes, būtent inertinius chiral-at-metalo 3-aminopirazolato iridžio (III) kompleksus (1c pav.), Kurie tarnauja kaip chiraliniai Brønstedo bazės / H jungties dvigubos aktyvacijos asimetriniai katalizatoriai. Katalizė su šiais kompleksais vykdoma tik pritaikant funkcines grupes metalo suderintuose organiniuose liganduose, tuo tarpu pats metalas nedalyvauja jokioje tiesioginėje sąveikoje, o jo centrochiralumas yra vienintelis asimetrinės indukcijos šaltinis. Parodytas šios klasės chiralinių iridžio pagrindu pagamintų Brønsted bazinių katalizatorių, kaip didelio efektyvumo katalizatorių asimetrinės sulfa-Michaelio (iki 0, 02 mol% katalizatoriaus įkrovos) ir aza-Henry (iki 0, 25 mol% katalizatoriaus įkrovos), universalumas.

Rezultatai

Metalo štampuoto katalizatoriaus dizainas

Neseniai mes pranešėme apie iridžio suderintus pirazolo kompleksus kaip asimetrinius H jungiamuosius katalizatorius 36, 37 . Mes iškėlėme hipotezę, kad atitinkami deprotonuoti pirazolato kompleksai gali tarnauti kaip chiralinės Brønsted bazės su amino grupe koordinuojamo pirazolato ligando 42, 43, 44 ( A pav. 1a pav.) 3-oje padėtyje, padidinantys baziškumą ir tarnaujantys kaip dviguba dalis vandenilio akceptoriaus vieta protonuojant 3-aminopirazolio kompleksą ( B pav. 1a pav.). Atitinkamai, mes pradėjome savo tyrimą su pakaitomis ir konfigūracija inertiniu bisciklometalatu iridžio (III) kompleksu 45 Ir - IrBB1, turinčiu bazinį 3- ( N -fenilamino) -5- (piridin-2-il) pirazolato bidentato ligandą, kad nukleofilas deprotonuojant, hidroksimetilo grupės prie ciklometaluotų ligandų kaip papildomi vandenilio jungčių donorai, norint suaktyvinti gaunamus elektrofilus, ir heksilo grupės, siekiant pagerinti tirpumą aprotiniuose tirpikliuose (1c pav.). Λ- IrBB1 darinio kristalinė struktūra parodyta 2 pav. Ir patvirtina siūlomą molekulinę struktūrą, turintį prototipuotą pirazolato ligandą, suderintą su iridžiu ( A pav. 1a pav.). Egzociklinė aminogrupė yra šiek tiek pasisukusi iš plokštumos, kuri gali būti bent jau dalimis dėl kristalų pakavimo efekto.

Image

Kad pagerėtų kristalizacijos savybės, Ir- IrBB1 n - heksilo grupės yra pakeistos metilo grupėmis. ORTEP brėžinys su 50% tikimybe šiluminiais elipsoidais, įskaitant apskaičiuotas vandenilio atomų padėtis. Tirpiklis praleistas dėl aiškumo.

Visas dydis

Asimetriniai sulfa-Michaelio priedai

Kai buvo pritaikytas sulfa-Michaelio papildymas 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, mes buvome patenkinti pastebėję, kad N - pirazolilkrotonato ( 1a ) reakcija su p- metilbenzenetiolio ( 2a ) įvyksta po 12 val. esant –78 ° C, papildomas produktas ( R ) –3a, gaunamas 96% išeigos ir 97% ee, naudojant tik 0, 05 mol% Λ- IrBB1 (1 lentelė, 1 įrašas), tuo tarpu, kaip ir tikėtasi, anksčiau sukurti H-jungties iridžio katalizatoriai 36, 37 šios reakcijos nekatalizavo (1 papildoma lentelė). Net ir turint tik 0, 02 mol% Ir- IrBB1 katalizatoriaus, ( R ) - 3a buvo gautas nepakitęs, didelis išeiga (96%) ir didelis enantioselektyvumas (96%) (2 įrašas), atspindintis 4800 apyvartą. Reakcija vyksta su didesnio tūrio (3 ir 7 įrašai), elektronų turtingais (4 ir 5 įrašai) ir elektronų trūkumo (6 įrašas) arenetioliais, alifatiniu tioliu BnSH (8 įrašas), taip pat su N -pirazolil- ( E ). -2-heksenoatas ( 1b ) (9 įrašas) ir CF3-pakeistas alkeno N -pirazolil-4-trifluorokrotonatas ( 1c ) (10 įrašas).

Pilno dydžio lentelė

Asimetrinės aza-Henrio reakcijos

Mes nusprendėme toliau tirti asimetrinį C – C jungties susidarymą ir pasirinkome aza-Henry (nitro-Mannich) reakciją 54 . Drąsinantis, reakcija tarp (nitrometil) benzeno ( 4a ) ir N -Bo-Schiff bazės 5a (nuorodos 55, 56, 57) yra reakcija, kurios negali katalizuoti mūsų anksčiau sukurti H-jungčių iridžio kompleksai (2 papildoma lentelė) 36., 37, gautas esant C-C jungties susidarymo produktui (1 R , 2S ) - 6a, naudojant Λ- IrBB1, įgyvendinant du stereocentrus su 92% ee ir 122: 1 dr , nors reikia didelio katalizatoriaus įkrovos 10 mol% (2 lentelė, 1 įrašas). Sumažinus katalizatoriaus įkrovą iki 1 mol%, enantiomerinis perteklius sumažėjo tik iki 71% (2 įrašas). Tačiau įvedus fenilo grupę šalia 3, 5- ( n Hex) 2 Ph fragmento ( Λ- IrBB2 ), susidarė (1 R , 2S ) - 6a, kurio 86% ee buvo naudojamas tik 1 mol% katalizatoriaus įkrovos ( 3 įrašas). Toliau didinant steerinį poreikį įvedant papildomų t -Bu grupių (Λ- IrBB3 ), enantioselektyvumas pagerėjo iki 94% ee, esant 1 mol% katalizatoriaus įkrovimui –20 ° C (4 įrašas). Sumažėjusi temperatūra –45 ° C netgi leido dar labiau sumažinti katalizatoriaus įkrovą (0, 25 mol%), išlaikant aukštą ee vertę - 94% (5 įrašas). Substrato masto atžvilgiu, kaip parodyta 3 lentelėje, skirtingų arilnitrometanų ( 4af ) reakcija su įvairiomis pakeistomis N -Boc-Schiff bazėmis ( 5ae ) pateikė norimus β-nitrocarbamatus, turinčius didelį enantio- ( 91–98% ee ) ir diastereoselektyvumas (nuo 22: 1 iki> 300: 1 dr ), esant tik 0, 25 mol% Λ- IrBB3 (įrašai 1–10). Be to, reakciją gali atlikti ir (feniltio) nitrometanas ( 4g ), kuris aza-Henry produktui suteikė 90% ee ir 13: 1 dr (11 įrašas). Taip pat pažymėtina, kad katalizatorių galima perdirbti ir vėl naudoti, neprarandant jo eksploatacinių savybių (papildomi metodai).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Diskusija

Mechaniškai, pridedant sulfa-Michaelio, mes siūlome, kad po pradinio aktyvinančio protono pernešimas iš rūgštinio tiolio (pKa ~ 10 dimetilsulfokside PhSH) 58 į iridžio Brønstedo bazę (pKa ~ 16 protonuotų Λ- IrBB1 MeCN, papildomi metodai) iš tiolato ir katijoninio iridžio komplekso agregatų susidarė jonų pora per dvigubą vandenilio ryšį su aminopirazolo ligandu. Susiję tiokarbamido dviejų taškų vandenilio ryšiai su pavieniais organinių ar neorganinių anijonų atomais yra gerai nustatyti 11 . Tuomet yra tikėtina, kad α, β-nesočiojo N- acilpirazolo elektrofilas jungiasi su trijų centrų vandenilio ryšiu su benzoksazolo fragmento hidroksimetilo pakaitalu, taip sudarydamas trijų komponentų kompleksą, jungdamasis vandeniliu ir sudarydamas elektrostatinį patrauklumą, leidžiantį Michaelio papildymui tęsti toliau. esant dideliam pagreičiui ir aukštai asimetrinei indukcijai (3 pav.). Tokio trišalio komplekso, kurį laiko vandenilinių ryšių tinklas, susidarymą palaiko kontroliniai eksperimentai, kurių metu stiprią vandenilio jungtį, priimančią pirazolilo 59 grupę 1a, pakeitėme etoksi grupe (3 papildomoji lentelė) arba išbraukėme hidroksimetilo grupes. Ir- „IrBB1“ (4 papildoma lentelė). Abiem atvejais buvo stebima tik lėta katalizė.

Image

Siūlomas trijų komponentų kompleksas 1a + 2a → ( R ) - 3a reakcijai katalizuoti Λ- IrBB1 . Pažymėtina, kad sulfa-Michaelio pridėjimo produktų R -konfigūracija padaro mechanizmą, kurio tikimybė, kad α, β-nesočiojo N- acilpirazolo vandenilis jungiasi su aminopirazolo ligandu, yra mažai tikėtina.

Visas dydis

Kalbant apie aza-Henrio reakcijos mechanizmą, pastebėtas didelis stereokontrolė gali būti racionalizuotas, naudojant bifunkcinį veikimo būdą, kuriame iridžio katalizatorius po pirminio protono perkėlimo tarp katalizatoriaus ir nitro substrato ( pKa ~ 12 dimetilsulfokside) 60 . kontroliuoja trijų komponentų kompleksą su tarpiniu nitronato anijonu ir N -Boc-Schiff baze per apibrėžtas vandenilio jungtis, kaip parodyta 4a pav. Šis veikimo būdas atitinka stebėtą susidariusių β-nitrokarbamatų absoliučią 1 R , 2S konfigūraciją (4b pav.) Ir papildomai pagrįstas rezultatais, gautais naudojant katalizatorių Λ- IrBB4, neturintį hidroksimetilo grupių. Kaip parodyta 2 lentelėje (6 įrašas), reakcija 4a + 5a → (1 R , 2S ) - 6a, katalizuojama 3 mol% Λ- IrBB4, įvyko tik esant labai kukliam enantioselektyvumui - 45% ee , tuo patvirtinant, kad hidroksi grupė atlieka svarbų nukreipiamąjį įeinančios N -Boc-Schiff bazės elektrofilį.

Image

a ) Siūlomas trijų vandenilio jungčių kompleksas, sudarytas iš supaprastinto iridžio katalizatoriaus Ir- IrBB3 (kviečiai), deprotonuoto (nitrometil) benzeno (geltonojo) ir N -Boc-Schiff bazės 5a (žalia) darinio, dėl kurio susidaro pereinamosios būsenos. susidaro (1 R , 2 S ) - 6a . Trišalis kompleksas buvo pastatytas naudojant molekulinio modeliavimo programinę įrangą „Scigress“ („Fujitsu“) ir atstovaujamas „PyMOL“ molekulinės grafikos sistemai, „Schrödinger, LLC“, 1.3 versija. b ) ORTEP vaizdavimas su 50% tikimybe šiluminiais elipsoidais, kurių kristalų struktūra (1 R , 2 S ) - 6 g . Tirpiklis praleistas dėl aiškumo.

Visas dydis

Apibendrinant, mes čia pristatėme inertinius oktaedrinius 3-aminopirazolato iridžio (III) kompleksus kaip naują Brønsted bazinių katalizatorių klasę ir pademonstravome jų pranašumus pritaikant asimetrinį mažo įkrovimo sulfa-Michael (iki 0, 02 mol% katalizatoriaus įkrovos) ir aza-Henrio reakcija (iki 0, 25 mol% katalizatoriaus įkrovos) 15 . Didelis sukurtų dvigubos aktyvacijos katalizatorių našumas atskleidžia oktaedrinių metalų kompleksų kaip chiralinių struktūrinių šablonų asimetrinės katalizės pažadą: jų stereocheminis sudėtingumas palieka didelę laisvę tinkamai išdėstyti funkcines grupes, o vidinis pastolių tvirtumas palengvina aiškų racionalų dizainą. ir teikia entropinius pranašumus, ypač kai silpnos sąveikos, tokios kaip vandenilio jungtys, prisideda prie tvarkingos pereinamosios būsenos. Mūsų laboratorijoje vyksta šios naujos chiralinės Brønsted bazinės pastolių taikymo srities išplėtimas derinant suderinto aminopirazolato ligando baziškumą.

Metodai

Generolas

Iridžio katalizatorių ir visų naujų substratų sintezė ir apibūdinimas pateikiami papildomuose metoduose. Šiame straipsnyje pateiktus iridžio kompleksų BMR, apskrito dichroizmo ir didelio efektyvumo skysčių chromatografijos (HPLC) pėdsakus žr. 1–11 pav. Produkto analizę naudojant chirurginį nejudančios fazės HPLC, žr. Papildomus 12–32 pav. Norėdami gauti kristalografinę informaciją, žiūrėkite papildomus metodus; Papildomi 33–35 pav. Ir 5 papildoma lentelė.

Asimetrinis sulfa-Michaelio papildymas

Pavyzdys, 4-metilbenzenetiolio ( 2a ) (49, 4 mg, 0, 39 mmol) tirpalas CH2C12 (55 μl) buvo atšaldomas iki -78 ° C ir N -pirazolilkrotonatas ( 1a ) (45, 1 mg, 0, 33 mmol) CH 2 min. 2 ° C (55 μl) pridėta per 1 min. Argono atmosferoje. Po to, kai mišinys buvo maišomas 5 min., 1 min. Buvo lašinamas Λ- IrBB1 (0, 23 mg, 0, 17 μmol, 0, 05 mol%) tirpalas CH2C12 (55 μl). Gautas tirpalas maišomas dar -78 ° C temperatūroje dar 12 h, užšaldomas AcOH (1, 0 ml, 0, 5% tūris / tūris n- heksane) ir išgryninamas greitosios chromatografijos metodu silikagelyje ( n- heksanas / dietilo eteris = 50 : 1) gauti produktą ( R ) - 3a kaip bespalvį aliejų (82, 0 mg, 0, 31 mmol, 96%). Enantiomerinis perteklius buvo nustatytas kaip 97% ee HPLC metodu, naudojant Chiralpak OJ kolonėlę (judančioji fazė = n- heksanas / izopropanolis 99: 1). Šio ir visų kitų sulfa-Michaelio priedų eksperimentinės procedūros ir analitiniai duomenys pateikiami papildomuose metoduose. Visų sulfa-Michaelio pridėjimo produktų chiralinės nejudančios fazės HPLC analizę skaitykite papildomuose 12–20 pav.

Asimetrinė aza-Henrio reakcija

Pavyzdys, fenilnitrometanas ( 4a ) (30, 8 mg, 0, 225 mmol) ir Λ- IrBB3 (0, 65 mg, 0, 375 μmol, 0, 25 mol%) buvo ištirpinti bevandeniame toluene (0, 20 ml) argono atmosferoje ir atšaldytas iki –45 ° C. Po 15 minučių maišymo šioje temperatūroje į vieną porciją buvo įpilama Schifo bazės 5a (32, 9 mg, 0, 150 mmol), ištirpintos toluene (0, 10 ml). Reakcija buvo maišoma 20 val. –45 ° C temperatūroje, po to sukoncentruota vakuume ir blyškiai geltona kieta medžiaga buvo išgryninta chromatografijos metodu silikageliu (CH2CI2 / n- heksanas = 2: 5), kad būtų gautas produktas ( 1R , 2S). ) - 6a kaip balta kieta medžiaga (51, 8 mg, 0, 145 mmol, 97%) su 94% ee ir> 300: 1 dr, kaip nustatyta HPLC, naudojant Chiralpak AD-H koloną (judančioji fazė = n- heksanas / izopropanolis 9: 1). ). Eksperimentinės procedūros ir analitiniai duomenys apie šią ir visas kitas aza-Henrio reakcijas pateikiami papildomuose metoduose. Visų aza-Henrio reakcijos produktų chiralinės nejudančios fazės HPLC analizę skaitykite papildomuose 21–32 pav.

Papildoma informacija

Prieigos kodai: Šiame straipsnyje nurodytos iridžio komplekso Λ- IrBB1 ' ir produkto ( 1R , 2S ) - 6g struktūrų rentgeno kristalografinės koordinatės buvo deponuotos Kembridžo kristalografiniame duomenų centre (CCDC), naudojant deponavimo numerius CCDC 1006236 ir 1006234, atitinkamai.

Kaip pacituoti šį straipsnį: Ma, J. et al. Brønsted metalo štampuota bazinė organokatalizė. Nat. Bendruomenė. 5: 4531 doi: 10.1038 / ncomms5531 (2014).

Papildoma informacija

PDF failai

  1. 1.

    Papildoma informacija

    Papildomi 1-35 paveikslai, papildomos 1-5 lentelės, papildomi metodai ir papildomos nuorodos

Komentarai

Pateikdami komentarą jūs sutinkate laikytis mūsų taisyklių ir bendruomenės gairių. Jei pastebite ką nors įžeidžiančio ar neatitinkančio mūsų taisyklių ar gairių, pažymėkite, kad tai netinkama.