Renino ir angiotenzino sistemos antagonistų su hipertenzija susijusios kalcio kanalų blokatoriais susijusios edemos sušvelninimas | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Renino ir angiotenzino sistemos antagonistų su hipertenzija susijusios kalcio kanalų blokatoriais susijusios edemos sušvelninimas | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

Anotacija

Šioje apžvalgoje siekiama ištirti su kalcio kanalų blokatoriais (CCB) susijusią edemą ir kaip ją galima susilpninti naudojant agentus, slopinančius renino ir angiotenzino sistemą. CCB yra veiksmingi antihipertenziniai vaistai, tačiau jų polinkis sukelti edemą gali sumažinti atitikimą. Apžvelgus literatūrą paaiškėjo, kad sunku nustatyti absoliutų šio šalutinio poveikio dažnį, nes pranešimo dažnis labai skiriasi - veiksnys, kurį gali lemti stebėjimo metodų skirtumai (aktyvus ir pasyvus). Neseniai atlikto aktyvaus stebėjimo tyrimo metu 25% pacientų, vartojusių 10 mg amlodipino per dieną, pasireiškė edema. CCB sukeltą edemą sukelia padidėjęs kapiliarų hidrostatinis slėgis, atsirandantis dėl prepiliarinių kraujagyslių išsiplėtimo. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) sukelia išsiplėtimą po kapiliarų ir normalizuoja hidrostatinį slėgį, todėl yra idealiai tinkami CCB sukeltos edemos prevencijai / panaikinimui. Šios strategijos veiksmingumas buvo įrodytas naudojant ir subjektyvius, ir objektyvius metodus. ARB / CCB ir ACEI / CCB derinio terapija taip pat yra veiksmingesnė nei CCB monoterapija kontroliuojant kraujospūdį. Šie deriniai yra svarbi pažanga hipertenzijos gydymo srityje.

Įvadas

Daugumai hipertenzija sergančių pacientų reikalingas kombinuotas gydymas dviem ar daugiau skirtingų klasių antihipertenziniais vaistais, kad būtų pasiektas tikslinis kraujospūdis (BP). 1, 2 Palyginti su monoterapija, mažų dozių kombinuota terapija turi dvigubų pranašumų - suteikia efektyvesnę BP kontrolę ir sumažina šalutinio poveikio riziką. 1, 2 Kalcio kanalų blokatorių (CCB) ir angiotenzino receptorių blokatorių (ARB) derinys yra naujas ir stiprus hipertenzijos gydymo būdas. Šis derinys, kurį rekomenduojama naudoti pagal dabartines rekomendacijas, 2, 3 yra labai efektyvus mažinant BP hipertenzija sergantiems pacientams. 4, 5, 6, 7, 8

Kai jie naudojami kaip monoterapija, CCB yra susiję su didele periferinės edemos rizika, 9, 10, 11, 12 - šalutiniu poveikiu, dėl kurio pacientas gali susilpnėti arba prireikti pereiti prie kito vaisto. 13, 14 edemos pasireiškimą CCB gydomiems pacientams galima žymiai sumažinti pridedant renino – angiotenzino sistemos (RAS) inhibitorių, tai yra, ARB arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus (ACEI). 5, 6, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 Šioje apžvalgoje aptariami farmakologiniai mechanizmai, kuriais grindžiamas CCB sukeltas edemos susidarymas, ir šio šalutinio poveikio sušvelninimas ACEI ir ARB. Šioje apžvalgoje cituojamus duomenis autorius atrinko kaip svarbius iš paieškų, atliktų naudojant „PubMed“ be konkrečių svarstymų pacientų populiacijai. Apibendrinti duomenys, rodantys su CCB susijusios edemos dažnį klinikinių tyrimų metu, ir aptariamas galimas duomenų rinkimo metodų poveikis praneštam šio nepageidaujamo reiškinio dažniui.

CCB sukeltos edemos mechanizmas

Dihidropiridino CCB yra antri pagal arteriolinius dilatatorius (pvz., Minoksidilis, hidralazinas) kaip kraujagyslių išsiplėtimo edemos priežastis pacientams, kuriems taikoma antihipertenzinė terapija ( 9, 10, 21 ). CCB sukeltą edemą pirmiausia sukelia padidėjęs kapiliarų hidrostatinis slėgis, atsirandantis dėl didesnio prieškapiliarinio išsiplėtimo nei po kapiliarų išsiplėtę indai. 9, 10, 12, 23 Šis poveikis gali būti iš dalies susijęs su didesniu atsparumo indų nei talpinių indų jautrumu CCB sukeltiems miogeninių kraujagyslių reaktyvumo sumažėjimams 24, ir jį gali sustiprinti CCB sukeltas posturacinių kraujagyslių susiaurėjimo sumažėjimas. 25

Kadangi edema yra susijusi su dihidropiridino CCB veikimo mechanizmu, ji reiškia klasės poveikį. Teiginiai, kad trečiosios kartos ilgai veikiantys CCB yra susiję su mažesne edemos norma nei senesni vaistai, buvo ištirti daugelyje klinikinių tyrimų. Tačiau pacientams pranešus apie „kojų patinimą“, vienas iš šių trečiosios kartos CCB buvo susijęs su 22% edemos dažniu. 26 Taigi, nors daugelyje tyrimų, 10, 27, 28, 29, 30, buvo pranešta apie skirtumus tarp CCB edemos dažnio , akivaizdu, kad nuo dozės priklausoma periferinė edema išlieka dažnu šalutiniu poveikiu pacientams, vartojantiems ir nustatytus, ir naujesnius. CCB. 10, 31

Veiksniai, galintys turėti įtakos edemai

Keletas veiksnių gali sukelti pacientui padidėjusią edemos riziką.

Padidėjęs edemos dažnis moterims, palyginti su vyrais, anksčiau buvo susijęs su palyginti didesniu savęs stebėjimo greičiu ir mažesne tolerancija kosmetikos pokyčiams. 10

Nutukimas yra predisponuojantis edemos faktorius ir gali būti susijęs su padidėjusiu skilvelių užpildymo slėgiu ir širdies išstūmimu 32, 33 bei lėtiniu venų nepakankamumu. Nutukimas taip pat yra susijęs su tokiomis ligomis kaip obstrukcinė miego apnėja, 35 kurios taip pat sukelia edemą. 36

Augantis amžius padidina CCB sukeltos edemos tikimybę; intersticiniam audiniui senstant, jis mažiau sugeba atsverti hidrostatinės sukeltos edemos, todėl vyresnio amžiaus žmonėms yra didesnė CCB sukelta edema. 37 Be to, vertikalioje padėtyje padidėja kojų hidrostatinis slėgis ir gali padidėti CCB sukelta edema. 38

CCB sukeltos edemos sušvelninimas

Kadangi CCB sukelta edema visų pirma susijusi su kraujagyslių išsiplėtimu, o ne su skysčių susilaikymu, 10, 11, 12, 23, 39 kartu vartojamas diuretikas nėra logiška šio šalutinio poveikio palengvinimo strategija. 10 Priešingai, agentai, sukeliantys kapiliarų išsiplėtimą (pavyzdžiui, AKFI ir ARB), yra idealiai tinkami siekiant užkirsti kelią arba pakeisti CCB sukeltą edemą, nes normalizavus šių agentų sukeltą intrakapiliarinį slėgį sumažės skysčių ekstravazacija (1 paveikslas). . 10, 12, 22 Šią teorinę koncepciją patvirtina individualių klinikinių tyrimų rezultatai, kurie parodė, kad edemos dažnis yra žymiai mažesnis pacientams, kurie gydomi ACEI / CCB arba ARB / CCB deriniu, nei tiems, kurie gydomi CCB monoterapija. 6, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 Be to, atlikus 82 tyrimų metaanalizę, kurioje buvo lyginamas gydymo benazepriliu / amlodipinu saugumas ir efektyvumas su devynių monoterapijos schemų rezultatais, padaryta išvada, kad šis derinys yra susijęs su mažesnis bendras šalutinių reiškinių ir šalutinių reiškinių, dėl kurių gydymas buvo nutrauktas, dažnis nei amlodipino ar nifedipino monoterapija. 40

Image

Kalcio kanalų blokatorių (CCB), vartojamų kartu su renino-angiotenzino sistemos (RAS) inhibitoriais ir be jų, poveikis kapiliarų slėgiui ir edemos formavimuisi (pav., Pavaizduota Epstein ir kt., Drugs 2007, pav . 67 : 1309–1327). a ) CCB monoterapija; ( b ) CCB + RAS inhibitorius. Dihidropiridino CCB sukelia selektyvų kraujagyslių arteriolarinės kraujagyslių išsiplėtimą. CCB vartojimas kaip monoterapija sukelia padidėjusį slėgį kapiliarų lovoje, sukeliant skysčio transudaciją ir edemos susidarymą. RAS inhibitoriai, ty angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKF) ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) sukelia tiek arteriolarinę, tiek veninę kraujagyslių išsiplėtimą. ACEI arba ARB pridėjimas prie CCB monoterapijos režimo sumažina slėgį kapiliarų lovoje ir taip palengvina edemą.

Visas dydis

1 lentelėje pateikti aštuonių atitinkamų klinikinių tyrimų edemos dažniai. Nors CCB monoterapijos grupėse užfiksuotas edemos dažnis yra labai įvairus (diapazonas 4, 9–34, 4%), duomenys yra nuoseklūs, rodantys mažesnį šio šalutinio poveikio dažnį pacientams, kuriems taikoma ACEI / CCB ar ARB / CCB terapija. Šie sumažinimai gali būti reikšmingi. Pavyzdžiui, viename neseniai atliktame tyrime pridėjus 40 mg olmesartano medoksomilio į 10 mg amlodipino, edemos dažnis, palyginti su placebu, sumažėjo daugiau kaip 50%. 5 Papildomame tyrime, vartojant valsartaną ir amlodipiną kartu (5, 4%), periferinės edemos dažnis buvo mažesnis nei monoterapijos amlodipinu metu (8, 7%). 6 Be to, atliekant 1 lentelėje apibendrintus tyrimus, kuriuose užfiksuotas didžiausias edemos dažnis pacientams, vartojantiems CCB, monoterapija gydytiems pacientams, ACEI arba ARB pridedant prie dienos terapijos režimo (10 mg benazeprilio pridedama prie 5 mg amlodipino; 16 valsartano 160 mg). pridedama prie 10 mg amlodipino 17 ) žymiai sumažino kulkšnies edemos dažnį.

Pilno dydžio lentelė

Edemos įvertinimo metodas yra akivaizdžiai svarbus užtikrinant bet kurio tyrimo, kuriuo siekiama dokumentuoti šio šalutinio poveikio pasireiškimą, pagrįstumą. Periferinės edemos buvimo ar nebuvimo nustatymas paprastai buvo subjektyvus, tačiau pastaruoju metu buvo bandoma objektyviai įvertinti galūnių edemą išmatuojant galūnių tūrį ir poodinio audinio slėgį. Galūnių tūris gali būti nustatytas naudojant vandens išstūmimo metodą, kai apatinė galūnė dedama į indą, pripildytą vandens, ir išmatuojamas išstumto vandens svoris arba tūris. 15, 17, 41, 42 poodinio audinio slėgis buvo matuojamas naudojant atvirąją balansavimo sistemą, kurioje poodinė aplinka jungiama su vandens manometru per druskos tirpalu užpildytą adatą ir graduotą kapiliarinį vamzdelį. 15, 16 Kai adata įsriegta į poodinę erdvę, dėl audinių slėgio meniskas juda kapiliariniame vamzdyje. Prie manometro prijungtas mikropumpas naudojamas slėgiui sistemoje pasiekti, kad meniskas nejuda kapiliariniame vamzdyje. Šis slėgis atitinka poodinio audinio slėgį. Galūnių tūrio įvertinimas naudojant vandens išstūmimo metodą ir poodinio audinio slėgį naudojant atvirąją balansavimo sistemą yra susijęs su geru atkuriamumu (variacijos koeficientai: galūnių tūris 0, 30%; poodinio audinio slėgis, 0, 25% 15, 17 ).

AKM ir ARB teigiamą poveikį CCB sukeltai periferinei edemai įvertinti buvo naudojamas galūnių tūrio ir poodinio audinio slėgio matavimas. 15, 16, 17, 41, 42, kaip tikėtasi, monoterapija CCB reikšmingai padidina apatinių galūnių tūrį ir pretibialinio poodinio audinio slėgį ( 15, 16, 19), o šie žalingi pokyčiai palengvėja, į antihipertenzinį režimą įdedant ARB arba AKF. 2 lentelė). 15, 16, 17

Pilno dydžio lentelė

Klinikiniai tyrimai gali nuvertinti CCB sukeltos edemos dažnį

Klinikinėje praktikoje užfiksuotų rezultatų dažnis labai priklauso nuo naudojamos pranešimų sistemos. Taigi aktyvaus stebėjimo sistemos, o ne pasyvios sistemos, nuolat praneša apie žymiai didesnį ligos ir nepageidaujamų reiškinių skaičių. 43, 44, 45, 46, 47, 48 Ši nepageidaujamų reiškinių dažnio priklausomybė nuo duomenų rinkimo metodo taip pat gali būti taikoma ir edemos dažniui, apie kurį pranešta klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo CCB, nes akivaizdu, kad labai skirtingi edemos dažniai. buvo pranešta CCB gydomose grupėse atliekant įvairius klinikinius tyrimus. 6, 17, 49, 50, 51. Be to, 1 lentelės duomenys rodo, kad net ir taikant vieną gydomąjį režimą (5 mg amlodipino per parą), pastebimas didelis edemos dažnio kitimas (diapazonas 4, 9–34, 4%). . Reikėtų pažymėti, kad edemos apibrėžimas tyrimuose skyrėsi. Griežtumas, pagal kurį buvo nustatyti šio nepageidaujamo reiškinio požymiai šiuose tyrimuose, nėra žinomas, tačiau duomenys rodo, kad įtakos galėjo turėti tyrimų skirtumai. Literatūroje yra keletas pavyzdžių, susijusių su CCB terapija, kurie pagrindžia šį teiginį. Pavyzdžiui, Hermans et al. 28 pranešti dvigubai aklo, lygiagrečių grupių tyrimo, apimančio du skirtingus pacientų pagrįstus izradipino ir amlodipino toleravimo įvertinimo metodus, rezultatai (spontaniškas pranešimas ir klausimyno, kuriame buvo nurodytas specifinis šalutinis poveikis, susijęs su vartojimu, užpildymas). dihidropiridino CCB). Po 6 gydymo savaičių amlodipinu gydytų pacientų, kuriems buvo paskirta „savaiminio pranešimo“ sistema, edemos dažnis buvo 14, 7%. Priešingai, šį šalutinį poveikį pranešė 19, 4% pacientų, užpildžiusių anketą. 28 Antrame pavyzdyje tyrėjo atliktas fizinis CCB gydytų pacientų edemos dažnis buvo 10%. 26 Tačiau kai to paties tyrimo metu edemos vertinimo kriterijumi buvo naudojami pacientų pranešimai apie „kojų patinimą“, dažnis buvo 22%. Taip pat yra įrodymų, kad pacientai nepranešė gydytojui apie visus simptomus, kurie, jų manymu, yra susiję su vaistų vartojimu, ir kad gydytojai ne visada registruoja simptomus, kuriuos jiems pranešė pacientai. Šie duomenys rodo, kad vertinant absoliučių nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta bet kuriame klinikiniame tyrime, dažnį, reikia turėti omenyje duomenų teikimo ir rinkimo metodus.

Nors pasyvios stebėjimo sistemos paprastai praneša apie mažesnį ligos ir nepageidaujamų reiškinių dažnį nei aktyvios sistemos, abi gali būti naudojamos santykinei tam tikro nepageidaujamo įvykio rizikai įvertinti dviejose ar daugiau pacientų grupių. Taigi, pasyvaus įrašymo trūkumai neleidžia abejoti nuosekliais įrodymais, kad AKF arba ARB pridėjimas prie CCB pagrįstos terapijos sumažina periferinės edemos dažnį. 6, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22

CCB sukeltos edemos sumažėjimas gali pagerinti atitikimą

Atitikimas terapijai yra pagrindinis veiksnys, padedantis veiksmingai valdyti hipertenziją, tačiau hipertenzija sergantiems pacientams nepastebima ir atkaklumo, ir atitikties. 53, 54 Iš daugelio priežasčių, kurios gali būti grindžiamos, padidėjęs terapinio režimo sudėtingumas ir neigiamas šalutinis poveikis yra du geriausi dokumentai. 55, 56, 57, 58, 59, 60 Pasirinkus režimą, kuriame atsižvelgiama į šiuos veiksnius, tikėtina, kad padidės laikymasis, pagerės antihipertenzinis veiksmingumas ir sumažės su hipertenzija susijęs sergamumas ir mirštamumas.

Periferinė edema - pagrindinis šalutinis CCB terapijos poveikis - sukelia nerimą daugeliui pacientų 61, o jos atsiradimas gali sumažinti atitikimą arba sukelti CCB dozės sumažinimą ar nutraukimą. 13, 14 Tačiau CCB yra labai veiksmingi agentai, vaidinantys svarbų vaidmenį valdant hipertenziją. 1, 2 Be to, ši vaistų rūšis yra susijusi su daugybe teigiamų padarinių, įskaitant miego arterijos aterosklerozės progresavimo sumažėjimą. 2 Todėl reikėtų stengtis išlaikyti šiuos vaistus terapiniame režime, naudojant strategijas, kurios sumažina edemos pasireiškimą, taip padidindamos paciento pasitenkinimą ir norą. Kaip jau buvo aptarta anksčiau, diuretikai neturi jokios įtakos CCB sukeltos edemos (selektyvaus arteriolarinio kraujagyslių išsiplėtimo) 10 mechanizmui, todėl šios klasės vaistų vartojimas kartu su CCB nėra logiškas, jei siekiama sumažinti kraujagysles plečiančią edemą. Priešingai, AKFI ir ARB teikiama kraujagyslių išsiplėtimas po kapiliarų yra veiksminga siekiant palengvinti CCB sukeltą edemą. 6, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22

Jei siekiama maksimaliai atitikti reikalavimus, taip pat turėtų būti atsižvelgiama į naudojamo RAS inhibitoriaus šalutinį poveikį. Kadangi ARB tipinis šalutinis poveikis yra panašus į placebo, o AKFI linkę sukelti kosulį, 62 gali būti geriau pasirinkti ARB deriniui su CCB. Be abejo, klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad ARB / CCB derinio terapija yra gerai toleruojama. 5, 6, 10, 18, 20, 21

Stengiantis maksimaliai atitikti reikalavimus, taip pat reikėtų atsižvelgti į patį gydymo režimą. Yra žinoma, kad laikymasis yra atvirkščiai susijęs tiek su vaistų skaičiumi, tiek su skiriamų paros dozių skaičiumi. Todėl 56, 63 atitiktį galima pagerinti pasirinkus paprastą terapinį režimą, kuris sumažina abu šiuos veiksnius. 56 Dėl šios priežasties pacientams, sergantiems CCB ir gydomiems kartu su ACEI ar ARB, gali būti teikiama pirmenybė fiksuotų dozių deriniams, 1, 2 .

Kiti derinio terapijos su CCB / RAS inhibitoriais pranašumai

Aukščiau buvo apibendrintas reikšmingas ARB ir ACEI bendro vartojimo poveikis CCB sukeltai edemai. Tačiau kombinuotas CCB ir agento, slopinančio RAS, vartojimas yra naudingas dėl daugelio kitų priežasčių. Pirma, kadangi CCB ir RAS inhibitoriai veikia kraujagyslių išsiplėtimą skirtingais mechanizmais, jų antihipertenzinis poveikis yra papildomas, kai vartojamas kartu. 5, 6, 7, 8, 64, 65 Šį poveikį įrodo neseniai atlikto tyrimo, kuriame dalyvavo amlodipinas ir olmesartano medoksomilis, duomenys, kurie parodė, kad tiek absoliutus BP sumažėjimas, tiek tikslinis BP pasiekimas buvo žymiai didesni pacientams, kurie vartojo kombinuotas gydymas nei tiems, kurie gydomi amlodipino monoterapija. 5 Svarbu pažymėti, kad, priešingai nei daugelyje kitų tyrimų, šio tyrimo tikslinė BP buvo apibrėžta naudojant ir diastolinį, ir sistolinį kraujospūdį (daugumai pacientų <140/90 mm Hg; <130/80 mm). Hg sergantiems diabetu). Taigi tikslai buvo suderinti su tikslais, rekomenduojamais dabartinėse hipertenzijos gydymo gairėse. 1, 2

Antroji priežastis, kodėl reikia derinti CCB ir RAS inhibitorius, yra tai, kad natriurezinis CCB poveikis 66 sustiprina antihipertenzinį AKFI poveikį. 67, 68 Be to, kartu skiriant AKFI, priešinga RAS ir simpatinės nervų sistemos aktyvacija, kurią sukelia CCB. 67, 69 ARB taip pat sumažina šių sistemų aktyvumą pacientais, gydytais CCB 70, todėl greičiausiai turės panašų teigiamą poveikį.

Šie papildomi farmakologiniai ir šalutiniai CCB ir AKFI / ARB profiliai yra puikus principo, palaikomo dabartinėse 1, 2 hipertenzijos gairėse , pavyzdys, kad kombinuoto gydymo, o ne monoterapijos taikymas gali pagerinti tiek veiksmingumą, tiek toleravimą. Be to, dabar pripažįstama, kad daugumai hipertenzija sergančių pacientų reikalingas kombinuotas gydymas, kad būtų pasiektas BP tikslas. 1, 2

Atskirų agentų, kurie bus naudojami ACEI / CCB arba ARB / CCB derinio režime, pasirinkimas priklausys nuo daugelio veiksnių, įskaitant gydytojo pasirinkimą, prieinamumą, kainą, toleravimą ir veiksmingumą. Kadangi tikslinio BP pasiekimas yra ypač svarbus visiems hipertenzija sergantiems pacientams, veiksmingumas turėtų būti pagrindinis kriterijus renkantis vaistus bet kokiam režimui.

Tikimasi, kad, gydant monoterapija, ARB veiksmingumas skirsis, kai šie vaistai bus naudojami kartu su hidrochlorotiazidu. 71 Panašiai yra ir su ARB, kai jie naudojami kartu su CCB, ir su AKFI ir CCB, kai jie naudojami kaip dvigubos terapijos schemų dalis. Taigi renkantis vaistus, vartojamus kombinuotame režime, turėtų būti atsižvelgiama į antihipertenzinių vaistų veiksmingumą, kai jie naudojami kaip monoterapija.

Išvada

Kalcio kanalų blokatoriai yra veiksminga antihipertenzinių vaistų klasė, tačiau jų vartojimas susijęs su padidėjusia periferinės edemos rizika. Vis dėlto sunku nustatyti tikrąją CCB sukeltos edemos dažnį, nes klinikinių tyrimų metu pateikti duomenys apie dažnį labai skiriasi. Šie skirtumai labiau tikėtini dėl nepageidaujamų reiškinių fiksavimo metodų skirtumų (aktyvus ar pasyvus), nei dėl realių edemos dažnio skirtumų. Vis dėlto nėra abejonių, kad į CCB monoterapiją įtraukus agentą, slopinantį RAS (tai yra AKF arba ARB), iš esmės sumažėja edemos dažnis. Šis rizikos sumažėjimas atsiranda dėl šių agentų klasių papildomų farmakologinių mechanizmų.

ACEI arba ARB pridėjimas prie CCB monoterapijos padidina efektyvumą, be to, kad sumažėja edemos dažnis. Fiksuotų dozių ARB / CCB derinys yra veiksmingas ir gerai toleruojamas hipertenzijos gydymo būdas, todėl tikimasi, kad fiksuoto dozės derinio gydymas, kuriame naudojami stipriausi šių klasių vaistai, pagerins gydymą. hipertenzijos dar labiau.

Interesų konfliktas

Dr de la Sierra yra gavusi konsultavimo ir (arba) paskaitų mokesčius iš „Abbott“, „AstraZeneca“, „Bayer Schering Pharma“, „Boehringer Ingelheim“, „Daiichi-Sankyo“, „Novartis“, „Pfizer“, „Servier“ ir „Solvay“.