Monocitų atsistatymas 100-ą dieną susijęs su pagerėjusiu pacientų, sergančių daugybine mieloma, kuriems persodintos alogeninės hematopoetinės ląstelės, išgyvenimu | kaulų čiulpų transplantacija

Monocitų atsistatymas 100-ą dieną susijęs su pagerėjusiu pacientų, sergančių daugybine mieloma, kuriems persodintos alogeninės hematopoetinės ląstelės, išgyvenimu | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Mieloma

Didelės dozės chemoterapija su autologine kraujodaros ląstelių transplantacija (AutoHCT) parodė, kad pacientams, sergantiems išsėtine mieloma (MM), išgyvenamumas be įvykių pagerėjo ir bendras išgyvenimas (OS). 1 Nepaisant geresnių rezultatų, gautų naudojant naujus gydymo metodus ir AutoHCT, nė viena strategija nenumato ilgesnės ligos kontrolės MM. Tik alogeninis HCT (AlloHCT), iš dalies dėl transplantato ir mielomos efekto, gali būti gydantis. 2 Tačiau AlloHCT vartojimą ribojo jo toksiškumas ir su gydymu susijęs mirtingumas. Anksčiau AlloHCT buvo naudojamas pacientams, sergantiems agresyvia mieloabliacine kondicionavimo schema, kai su gydymu susijęs mirtingumas buvo 15–40%. 3 Pastaraisiais metais pagerėjus palaikomajai priežiūrai ir taikant naujas gydymo schemas, šis skaičius pagerėjo. 4 Greitas imuninės sistemos atstatymas, kurį įrodo limfocitų ir monocitų atsistatymas, buvo susijęs su pagerėjusiu pacientų išgyvenimu po AlloHCT esant piktybinėms hematologinėms navikoms, tokioms kaip ūminė leukemija. 5 Šiame tyrime mes siekėme išsiaiškinti, ar limfocitų ir monocitų atsigavimas panašiai susijęs su OS pacientams, kuriems AlloHCT yra MM.

Mes atlikome Institucijų peržiūros tarybos patvirtintą retrospektyvią analizę pacientams, kuriems trečiojo lygio medicinos centre buvo atlikta AlloHCT MM 2002 - 2013 m. Pacientai vartojo mieloabliacinį arba neemioabliacinį kondicionavimo režimą. Ne mieloabliacinį režimą sudarė mažos TBI dozės atskirai arba kartu su kitais vaistais, fludarabinas (Flu) su ciklofosfamidu (CyFlu) arba TBI su fludarabinu (FluTBI) arba melfalano derinys su fludarabinu (FluMel). Ciklofosfamidas su TBI (CyTBI) buvo mieloabliacinis kondicionavimo režimas. Visiems pacientams prieš tai buvo atliktas AutoHCT, išskyrus tą, kuris prieš tai turėjo AlloHCT. GVHD profilaktiką sudarė metotreksatas ir takrolimuzas. Pacientas profilaktikai su antimikrobinėmis medžiagomis vartojo ciprofloksaciną, aciklovirą, flukonazolą / vorikonzaolį ir trimetoprimą-sulfametaksoksolą / dapsoną.

Pagrindinis tyrimo galutinis taškas buvo OS, ir mes įvertinome periferinio kraujo limfocitų ir monocitų skaičiaus atsigavimo įtaką OS + 100 dieną. Du pacientai mirė iki 100 dienos ir buvo pašalinti iš analizės, tai yra, tai buvo 100 dienos orientyrų analizė. Absoliutus limfocitų skaičius (ALC) ir absoliutus monocitų skaičius (AMC) buvo gauti iš viso kraujo tyrimo, atlikto +15, +30, +60 ir +100 dienų po transplantacijos. Išgyvenamumo analizei buvo naudojamas 100 dienų ALC ribinis dydis 500 × 106 ląstelių / L, o AMC - 300 × 106 ląstelių / l. Buvo vertinamas bendras išgyvenamumas nuo transplantacijos iki paskutinio stebėjimo ar mirties dėl bet kokios priežasties. OS įverčiai buvo gauti naudojant Kaplan – Meier sąmatą. Ūminio ir lėtinio GVHD vystymasis ir atkrytis buvo traktuojami kaip nuo laiko priklausomi kintamieji. Vienatūrėms ir daugiamatėms kintamosioms analizėms buvo naudojamas Cox proporcingo pavojaus modelis. Siekiant nustatyti reikšmingus rizikos veiksnius, buvo atlikta daugiamatė analizė, naudojant pakopinį modelio atrankos metodą. Kiekviename modelio kūrimo etape buvo pagrindinis efektas: 100 dienos ALC ir AMC. Visa analizė buvo atlikta SAS 9.3 (SAS institutas, Cary, NC, JAV).

2002– 2013 m. Mūsų įstaigoje septyniasdešimt aštuoniems pacientams buvo atlikta AlloHCT dėl MM. Pacientų, ligų ir transplantacijos ypatybės pateiktos 1 lentelėje. Vidutinis transplantacijos amžius buvo 53 metai (diapazonas 23–69), vyrams vyrauja 64%. AlloHCT metu 32% pacientų buvo pasiekęs labai gerą dalinį arba geresnį atsaką, o dauguma - bent iš dalies. Susiję ir nesusiję donorai buvo atitinkamai 70 (90%) ir 8 (10%). Daugumai pacientų buvo suteiktas ne mielababativinis kondicionavimo režimas. Vidutinis stebėjimo laikotarpis buvo 49, 4 mėnesio (2, 3–129, 3).

Pilno dydžio lentelė

Labai ankstyvas ALC ir AMC atsigavimas +15 ir +30 dienomis nebuvo susijęs su pagerėjusia OS nepakoreguotos analizės metu. Tačiau dieną +60 AMC> 300 × 10 6 buvo stipriai susijęs su sumažėjusia mirties rizika (pavojaus santykis (HR) 0, 47, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) 0, 28–0, 8, P = 0, 0002). +60 dieną ALC> 500 × 10 6 atsigavimas nebuvo susijęs su geresniu išgyvenamumu. Atliekant vienatūrę analizę, ALC> 500 × 10 6 ir AMC> 300 × 10 6 pasiekimas per dieną +100 buvo susijęs su pagerėjusiu išgyvenamumu (HR 0, 47, 95% PI 0, 28–0, 8, P = 0, 02 ir HR 0, 42, 95% PI 0, 24). –0, 74, P = 0, 001). 1a ir b paveiksluose parodytos Kaplan – Meier kreivės OS (orientyro analizė) grupėms, kurių recovery500 vs <500 ALC ir 300 vs <300 AMC 100 dienos atkūrimas. 5 metų išgyvenamumas buvo atitinkamai 75% (95% CI 54, 4–87, 7) ir 27, 3% (95% CI 11, 3–46, 1), kai vidutinis dienos vidurkis buvo 100 AMC ir žemas - 100 AMC. Kiti nekoreguotos analizės metu su OS susiję kintamieji apėmė amžių transplantacijos metu, ligos būklę transplantacijos metu, kondicionavimo režimo tipą, įpiltų CD34 + ląstelių skaičių ir MM atkrytį ar progresavimą po transplantacijos. Šie faktoriai buvo išbandyti daugialypiuose kintamuosiuose modeliuose, be to, pagrindinis poveikis buvo AMC ir ALC atkūrimas. Atliekant daugiamatę analizę, tik du veiksniai buvo susieti su išgyvenimu. Pacientų, kurių dienos AMC skaičius buvo <300, mirtingumas padidėjo, o pakoreguotasis ŠS buvo 4, 5 (95% PI 1, 7–12, 0, P vertė 0, 003). Be to, didėjantis amžius transplantacijos metu taip pat buvo susijęs su didesniu mirštamumu (vienerių metų amžiaus padidėjimas, HR 1, 05, 95% PI 1, 01–1, 10, P vertė 0, 01). Lėtinis GVHD mūsų tyrimo metu neturėjo įtakos išgyvenamumui nei vienmatėmis, nei daugiamatėmis analizėmis. Vienerių metų mirtingumas po transplantacijos buvo 18%. Bendras lėtinio GVHD dažnis buvo atitinkamai 28, 8% (95% PI 20, 2–41) ir 33, 4% (95% PI 24, 2–46, 1) atitinkamai po trejų ir trejų metų.

Image

a ) Vienadienių išgyvenamumo analizė 100 dienos ALC atsigavimui. Aukštas ALC 500 × 10 6 ląstelių / L, žemas ALC <500 × 10 6 ląstelių / L. b ) Vienatūrio išgyvenamumo analizė, norint gauti 100 dienos AMC. Aukštas AMC 300 × 10 6 ląstelių / L, žemas AMC <300 × 10 6 ląstelių / L.

Visas dydis

Įrodyta, kad greitas imunologinis atstatymas po AlloHCT yra būtinas norint išgyventi ilgą laiką po ūminės leukemijos. Įrodyta, kad tiek limfocitų, tiek monocitų atsigavimas turi prognostinę reikšmę ūminei leukemijai. Anksčiau monocitopenija buvo susijusi su invazinių grybelinių infekcijų išsivystymu per 40–100 dienų po AlloHCT, nors ji neturėjo reikšmės atliekant įvairius kintamuosius tyrimus. Taigi sunki monocitopenija <100 × 10 6 / dL yra susijusi su sumažėjusiu išgyvenamumu diagnozavus invazines grybelines infekcijas po alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos. 8 Pacientų grupėje, daugiausia sergančių ūmine leukemija ir mielodisplastiniu sindromu, > 300 × 10 6 monocitų atsistatymas buvo susijęs su pagerėjusiu išgyvenamumu po alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos, atliekant mieloabliacinį ir mažesnio intensyvumo kondicionierius. 5, 6 Panašiai kaip į šiuos tyrimus, mūsų išvadų pranašumas yra tas, kad šią informaciją galima lengvai gauti iš viso kraujo tyrimo, naudojamo įprastinėje klinikinėje praktikoje; tačiau mūsų analizę riboja nesugebėjimas nustatyti fenotipinių ir funkcinių pokyčių limfocitų ir monocitų populiacijose, kurie gali būti atsakingi už šį išgyvenamumo poveikį. Ankstesni tyrimai parodė žalingą monocitų atsigavimo poveikį pacientams po AutoHCT limfomos atvejais. 9 Taip gali būti dėl to, kad imunologinis toleravimas nebūtinas autologinio transplantato ir ligos poveikiui. 5 Nors tikslus mechanizmas išlieka neaiškus, žinoma, kad monocitai skatina augliogenezę ir angiogenezę bei slopina šeimininko imuninį atsaką į vėžį. Tai paaiškina neigiamą padidėjusio monocitų skaičiaus neigiamą prognozinį poveikį solidiniams navikams, tokiems kaip skrandžio vėžys, galvos ir kaklo vėžys bei kepenų ląstelių karcinoma. 11 Monocitai kraujyje yra svarbus tirpių mediatorių šaltinis, kuris gali padėti palaikyti piktybinių ląstelių evoliuciją. 12 Tačiau kitame tyrime buvo nustatyta, kad natūralių žudikių ląstelių ir tam tikrų monocitų ląstelių pogrupių (CD14 +, o ne CD16 +) atkūrimas yra ilgesnis PFS pacientams, sergantiems MM po AutoHCT. 13 Gyvūnų modeliai parodė, kad transplantuotos kaulų čiulpų ląstelės, ypač F4 / 80 + Gr1 + (uždegiminiai monocitai) ir F480 + Gr1 - (reziduojantys monocitai), prisideda prie gleivinės atsinaujinimo po kaulų transplantacijos, darant palankias pasekmes. 14 Naujausi tyrimai parodė, kad monocitai gali prisidėti prie žaizdų gijimo nuo kraujagyslių pažeidimo, nugaros smegenų pažeidimo ir miokardo infarkto. 15 Monocitai yra atsakingi už uždegiminių kaskadų susidarymą ir išskiria indukcinius citokinus, atsakingus už revaskuliarizaciją ir audinių regeneraciją pažeidimo vietose. Ar šis mechanizmas lemia teigiamą AlloHCT poveikį žmonėms, yra tik spėliojamas ir pateisina tolesnį tyrimą. Monocitopenija gali atsirasti dėl įvairių priežasčių, iš kurių viena yra bloga transplantato funkcija. Chimerizmo tyrimai ir baltųjų ląstelių atsistatymo 100-osios dienos pogrupio analizė galbūt padėjo dar išsamiau atskirti transplantato funkciją mūsų tyrime.

Pabaigoje parodome, kad monocitų atstatymas yra susijęs su geresniu išgyvenamumu po AlloHCT MM ir gali būti naudojamas kaip prognozinis rezultatų žymeklis. Nebuvo nustatyta, kad atliekant daugiamatę analizę limfocitų pasveikimas yra panašus. Ar strategijos, padedančios pagerinti AMC skaičių pacientams, kurių AMC atsigauna per 60–100 dienų, pagerins rezultatus, neaišku, tačiau vertėtų toliau tirti platesniame klinikiniame kontekste.