Daugiatautis kliniškai reikšmingų cyp2c genotipų ir haplotipų pasiskirstymas | farmakogenomikos žurnalas

Daugiatautis kliniškai reikšmingų cyp2c genotipų ir haplotipų pasiskirstymas | farmakogenomikos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Haplotipai
  • Farmakogenomika
  • Gyventojų genetika

Anotacija

CYP2C19 ir CYP2C8 alelių dažniui nustatyti 1250 afroamerikiečių, azijiečių, kaukaziečių, ispanų ir aškenazių žydų (AJ) asmenų genotipai nustatyti 28 koduojantys ir (arba) funkciniai variantai. Kombinuoto CYP2C19 varianto alelių dažnis svyravo nuo ∼ 0, 30 iki 0, 41; tačiau CYP2C8 dažnis buvo daug mažesnis (∼ 0, 04–0, 13). Įtraukus anksčiau praneštus šių populiacijų CYP2C9 genotipo rezultatus (iš viso 36 CYP2C variantai), nustatyta 16 daugiaetninių CYP2C haplotipų, kurių dažnis> 0, 5%. Pažymėtina, kad 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 2 haplotipas buvo nustatytas tarp afroamerikiečių (8%) ir ispanų (2%), tai rodo, kad CYP2C19 * 17 ne visada pažymi CYP2C haplotipą, kuris koduoja veiksmingą CYP2C substratą. medžiagų apykaita. 2C19 * 1-2C9 * 2-2C8 * 3 haplotipas buvo nustatytas visose populiacijose, išskyrus afroamerikiečius, ir papildomi nauji haplotipai buvo nustatyti pasirinktose populiacijose (pavyzdžiui, 2C19 * 2-2C9 * 1-2C8 * 4 ir 2C19 * 4B). -2C9 * 1-2C8 * 1 ), kartu parodant, kad tiek CYP2C19 * 17, tiek * 2 gali būti susieti su kitais CYP2C funkcijos praradimo aleliais . Šie rezultatai turi didelę reikšmę farmakogenominių asociacijų tyrimams, kuriuose yra CYP2C lokusas, ir yra kliniškai svarbūs skiriant CYP2C substratą turinčius vaistus.

Įvadas

Kepenų citochromo P450 (CYP450) viršutinė hemoproteinų šeima yra pagrindiniai fermentai, dalyvaujantys vaistų metabolizme ir bioaktyvavime. Buvo nustatyta daugiau kaip 50 žmogaus CYP450 izozimų; tačiau CYP2 ir CYP3 šeimų nariai turi didelę reikšmę, nes jie prisideda prie daugumos vaistų metabolizmo. 1 Svarbiausi CYP2C pošeimos fermentai yra koduojami 10q23.33 chromosomoje esančių polimorfinių genų grupe, suskirstyta kaip Cen- CYP2C18 - CYP2C19 - CYP2C9 - CYP2C8- Tel. 2, 3, 4 Nors šių keturių izoformų sekos yra> 80% identiškos, jos gali turėti aiškų substrato specifiškumą ir kartu dalyvauja ∼ 20–30% visų vaistų metabolizme. 3

CYP2C19 prisideda prie daugelio kliniškai reikšmingų vaistų ir vaistų klasių, tokių kaip antidepresantai, benzodiazepinai, mefenitoinas, protonų siurblio inhibitoriai ir antitrombocitinis provaistas klopidogrelis, metabolizmo. 5, 6, 7 CYP2C9 dalyvauja tolbutamido, fenitoino, S-varfarino, losartano ir daugelio priešuždegiminių vaistų, tokių kaip ibuprofenas, metabolizme. 8, 9 Kai kurie CYP2C9 substratai sutampa su CYP2C8, įskaitant arachidono rūgštį, keletą nesteroidinių vaistų nuo uždegimo ir retinoinės rūgšties. CYP2C8 taip pat tiesiogiai veikia kai kurių svarbių terapinių vaistų, tokių kaip paklitakselis, amodiaquine, troglitazonas, amiodaronas, verapamilis, cerivastatinas ir fluvastatinas, metabolizmą. Nors buvo pranešta apie CYP2C18 alelių variantus, 11, 12 CYP2C18 ekspresija neatitinka pagrindinio vaidmens vaistų metabolizme kepenyse, o specifiniai CYP2C18 substratai dar turi būti aiškiai nustatyti. 3

Skirtingose ​​populiacijose buvo nustatyti ir paprasti, ir reti CYP2C19 , CYP2C9 ir CYP2C8 variantų aleliai, kuriuos katalogizuoja Žmogaus citochromo P450 alelių nomenklatūros komitetas. 13 Daugelis iš šių variantų alelių koduoja sumažėjusį ar visišką funkcijos praradimą, o jų dažnis gali labai skirtis tarp rasių ir etninių grupių. 14, 15, 16, 17 Svarbu tai, kad ∼ 390 kb seka, apimanti CYP2C klasterį, yra stiprios jungties pusiausvyros (LD), 18, 19, rodanti, kad yra tendencija kartu paveldėti alelius, kurie suteikia specifinius CYP2C19, CYP2C9 ir CYP2C8 metabolizmus. fenotipai. Ankstesni tyrimai, tiriant atrinktus CYP2C variantus, nustatė LD tarp kai kurių CYP2C19 , CYP2C9 ir CYP2C8 alelių tam tikrose etninėse pogrupiuose; 20, 21, 22, 23, 24, daugumos populiacijų CYP2C alelių variantų ir atitinkamų haplotipų dažnis išlieka nežinomas.

Anksčiau pranešėme apie svarbių CYP2C9 alelių ( * 2 , * 3 , * 4 , * 5 , * 6 , * 8 , * 11 ir * 13 ) dažnį Afrikos-Amerikos, Azijos, Kaukazo, Ispanijos ir Aškenazių žyduose (AJ) ), 16, 25, ir neseniai nustatė naują AJ populiacijos CYP2C19 * 4B alelį, kurį apibūdina tiek funkcijos padidėjimas [c – 806C> T ( * 17 )], tiek funkcijos praradimas [c. 1A> G ( * 4 )] aleliai pagal tą patį haplotipą. Norint nustatyti papildomų CYP2C alelių dažnį šiose populiacijose, buvo atlikti 28 CYP2C19 ( * 2 - * 10 , * 12 - * 17 , * 22 ) ir CYP2C8 ( * 2 - * 10 , * 12 - * 14 ) alelių genotipai. po 250 DNR mėginių iš sveikų afroamerikiečių, azijiečių, kaukazo, ispanų ir AJ asmenų. Šie rezultatai buvo sujungti su anksčiau pateiktais CYP2C9 duomenimis, siekiant nustatyti CYP2C haplotipus ir jų daugiatautį dažnį. Šie rezultatai turi didelę reikšmę farmakogenominių asociacijų tyrimams, kuriuose yra CYP2C lokusas, ir yra kliniškai svarbūs skiriant CYP2C substratą turinčius vaistus. Be to, atsižvelgiant į naujausią susidomėjimą klinikiniais CYP2C19 genetiniais klopidogrelio atsako testais, 6, 27, 28, 29, 30, 31 nustatėme ABCB1 c.3435C> T 32, 33, 34, 35 alelių ir genotipo dažnius visiems tirtiems. populiacijos.

Rezultatai

CYP2C19 alelio ir genotipo dažnis

CYP2C19 alelio ir genotipo dažnis apibendrintas 1 ir 2 lentelėse. Visi aleliai buvo Hardy – Weinbergo pusiausvyroje ( P > 0, 05) ir nė viena tiriamoji populiacija neturėjo * 4A , * 5 , * 7 , * 10 , * 16 ar * 22. alelis. Bendras populiacijos skirtumas tarp CYP2C19 alelių dažnio buvo reikšmingas penkiems polimorfiniams variantams (rs12248560 [ * 17 ], rs4244285 [ * 2 ], rs4986893 [ * 3 ], rs17882687 [ * 15 ], rs28399504 [ * 4 ]; P <0, 02 ). CYP2C19 * 4B alelis buvo aptiktas tiek Kaukazo, tiek Ispanijos populiacijose ir patvirtintas klonavimu ir alelių specifiškumu, kaip aprašyta anksčiau. Bendras aptiktų CYP2C19 alelių dažnis buvo 0, 406 (afroamerikietis), 0, 386 (azijietiškas), 0, 304 (kaukazietiškas), 0, 296 (ispaniškas) ir 0, 368 (AJ).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Remiantis stebėtais genotipais, afroamerikiečių, azijiečių, kaukaziečių, ispanų ir AJ prognozuojami CYP2C19 metaboliniai fenotipai 3, 5, 7 buvo pasiskirstę kaip ultrarapidai (3, 2, 3, 2 ir 4%), plačiai (59, 42, 72, 71 ir 67%), tarpiniai (19, 44, 18, 18 ir 18%) ir prasto (5, 8, 4, 2 ir 4%) metabolizatoriai (2 lentelė). Kai kurie CYP2C19 alelių variantai ( * 9, * 10 , * 12 - * 16 , * 22 ) išplėstiniame skydelyje šiuo metu neturi aiškių fenotipinių padarinių, kaip ir sudėtiniai heterozigotiniai genotipai, apimantys ir funkcijos praradimą, ir padidėjimą. aleliai (pavyzdžiui, * 2 / * 17 ). Asmenims, kuriems nežinomi numatomi metaboliniai fenotipai, naudojant šią išplėstinę CYP2C19 genotipo grupę, Afrikos-Amerikos, Azijos, Kaukazo, Ispanijos ir AJ dažnis buvo atitinkamai 14, 4, 4, 7 ir 8%.

ABCB1 alelio ir genotipo dažniai

Kai kuriais tyrimais nustatyta, kad klopidogreliu gydomi širdies ir kraujagyslių ligos pacientai, kurie yra sinoniminio ABCB1 c.3435C> T (p.I1145I) varianto homozigotiniai nešiotojai, turi didesnį nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnį nei c.3435C nešiotojai gydymo metu, kuris nepriklausė nuo ir kurį sudaro CYP2C19 funkcijos praradimo aleliai. 32, 33, 34 Tačiau pranešta apie prieštaringus duomenis apie tai, kuris alelis (c.3435C ar c.3435T) buvo susijęs su padidėjusia rizika. 35 papildomos S2 ir S3 lentelės apibendrina nustatytus ABCB1 c.3435C> T alelių ir genotipų dažnius, kurie statistiškai skyrėsi tarp visų tirtų populiacijų ( P <0, 0001). Pažymėtina, kad c.3435T / T genotipo dažnis Afrikos-Amerikos, Azijos, Kaukazo, Ispanijos ir AJ buvo atitinkamai 6, 20, 29, 24 ir 8%. Be to, suskirstant tiriamuosius pagal CYP2C19 funkcijų praradimo alelinio nešiotojo statusą ir ABCB1 c.3435T / T genotipą 34, 34–66% visų tirtų daugiataučių asmenų turėjo CYP2C19 ir ABCB1 genotipus, kurie sukelia padidintą riziką. dėl klopidogrelio nereagavimo ir (arba) neigiamo poveikio (papildoma S4 lentelė; papildoma S2 pav.).

CYP2C8 alelio ir genotipo dažnis

CYP2C8 alelio ir genotipo dažnis yra apibendrintas 3 ir 4 lentelėse. Visi aleliai buvo Hardy – Weinbergo pusiausvyroje ( P > 0, 05) ir nė viena tirta populiacija neturėjo * 5 - * 10 , * 12 ar * 13 alelio. Bendras CYP2C8 alelių dažnio skirtumas tarp populiacijos buvo labai reikšmingas trims polimorfiniams variantams (rs11572080 [ * 3 ], rs11572103 [ * 2 ], rs10509681 [ * 3 ]; P <0, 0001). Bendras aptiktų CYP2C8 alelių dažnis buvo 0, 122 (afroamerikietis), 0, 038 (azijietis), 0, 130 (kaukazietiškas), 0, 116 (ispaniškas) ir 0, 100 (AJ). Afroamerikiečių, azijiečių, kaukaziečių, ispanų ir AJ CYP2C8 genotipų dažniai buvo pasiskirstę kaip homozigotiniai laukinio tipo (77, 92, 77, 79 ir 80%), heterozigotiniai (22, 8, 20, 20 ir 20%) ir homozigotiniai. variantas / junginys heterozigotinis (atitinkamai 0, 4, 0, 3, 1 ir 0%).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

LD ir CYP2C haplotipai

Sujungus CYP2C19 ir CYP2C8 genotipo rezultatus su anksčiau pateiktais CYP2C9 duomenimis, buvo apskaičiuotas porų LD ir vizualizuotas naudojant Haploview 4.1 versiją kiekvienai rasinei ir etninei grupei (1 paveikslas). Naudojant 13 polimorfinių alelių [ CYP2C19 * 2, * 3, * 4, * 17; CYP2C9 * 2, * 3, * 5, * 8, * 11 ; CYP2C8 * 2, * 3 (p.R139K) , * 3 (p.K399R) , * 4 ], 33, 18, 19, 22 ir 23 nereikalingi CYP2C haplotipai buvo nustatyti afroamerikiečių, azijiečių, kaukaziečių, Ispanų ir AJ populiacijos. Tačiau tik 16 iš visų nustatytų haplotipų bent vienoje populiacijoje buvo> 0, 5% dažnio ir kartu sudarė – 96–99 % visos CYP2C klasterio haplotipinės įvairovės šiose populiacijose (5 lentelė).

Image

Ryšio pusiausvyra (LD) per CYP2C lokusą (10q23.33) kiekvienoje ištirtoje populiacijoje, naudojant 13 polimorfinių vieno nukleotido polimorfizmų (SNP). Lygiai LD tarp polimorfizmų yra išreiškiamas D '. Reikšmingą ryšį (šansų logaritmą, LOD2) iliustruoja raudonas atspalvis, priklausomai nuo D 'dydžio (nuo rausvos iki ryškiai raudonos), o nereikšmingą ryšį (LOD <2) parodo mėlyna spalva (jei D ' = 1). ) arba baltas (jei D '<1) atspalvis. Haplotipo blokai buvo daromi naudojant metodą 'Keturių LDT gametė' (Haploview).

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Pilno dydžio lentelė

Įvertinti haplotipų dažniai penkiose populiacijose pastebimai skyrėsi, ir buvo nustatyta, kad kai kurie iš dažniausiai tiriamų CYP2C19 , CYP2C9 ir CYP2C8 funkcinių variantų egzistuoja daugiau nei viename haplotipe. Du dažniausiai pasitaikantys alelių turinčių haplotipų variantai buvo 2C19 * 2-2C9 * 1-2C8 * 1 (12–27%) ir 2C19 * 17–2C9 * 1-2C8 * 1 (6–19%). Svarbu tai, kad 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 2 haplotipas taip pat buvo nustatytas tarp afroamerikiečių (7, 5%) ir ispanų (1, 7%), tai rodo, kad CYP2C19 * 17 ne visada pažymi CYP2C haplotipą, kuris koduoja veiksmingą CYP2C- substrato metabolizmas, kaip anksčiau buvo pranešta Šiaurės šalių populiacijose. Apskaičiuotas D 'ir r 2 tarp 2C19 * 17 ir 2C8 * 2 buvo atitinkamai 0, 813 ir 0, 325 tarp afroamerikiečių ir 0, 626 bei 0, 057 tarp ispanų (6 lentelė). Be to, visose populiacijose (1, 2–8, 9%), išskyrus afroamerikiečius, buvo nustatytas haplotipas, kuriame yra du CYP2C funkcijų praradimo aleliai ( 2C19 * 1-2C9 * 2-2C8 * 3 ). Taip pat buvo aptikti unikalūs etniniam tipui būdingi ir (arba) reti haplotipai, kurių dažnis buvo 0, 5–4, 8%, įskaitant 2C19 * 3-2C9 * 1-2C8 * 1 (azijiečių), 2C19 * 4B-2C9 * 1-2C8 * 1 ( AJ )., 2C19 * 2-2C9 * 1-2C8 * 4 (afroamerikiečiai ir AJ ) ir 2C19 * 1-2C9 * 3-2C8 * 3 (azijiečiai ir AJ).

Pilno dydžio lentelė

Diskusija

CYP2C19 ir CYP2C8 alelių dažnio duomenų ribotumas, palyginti su įprastais bandymais (pavyzdžiui, * 2 ir * 3 ), paskatino atlikti 28 funkcinių ir (arba) kodavimo sričių variantų ( CYP2C19 * 2 - * 10 , * 12 - * 17) genotipą. , * 22; CYP2C8 * 2 - * 10 , * 12 - * 14 ) Afrikos Amerikos, Azijos, Kaukazo, Ispanijos ir AJ populiacijose. Nors ne visi aleliai nebuvo nustatyti, tirtų populiacijų jungtinio CYP2C19 alelių dažnis svyravo nuo ∼ 0, 30 iki 0, 41; tačiau jungtiniai CYP2C8 dažniai buvo daug mažesni (∼ 0, 04–0, 13). Derinant šiuos rezultatus su mūsų anksčiau pateiktais CYP2C9 duomenimis (iš viso 36 variantai), tiriamose populiacijose buvo nustatyta 16 16 unikalių CYP2C haplotipų, kurių dažnis buvo> 0, 5%. Mūsų haplotipo duomenys rodo, kad CYP2C19 * 17 ne visada pažymi CYP2C haplotipą, koduojantį efektyvų CYP2C substrato metabolizmą, kaip anksčiau buvo pranešta Šiaurės šalių populiacijose 22, ir pabrėžiama, kad nepaisant to, kad jie daugiausia veikia kaip nepriklausomi lokusai, CYP2C19 * 17 ir * 2 taip pat gali būti randami LD kartu su kitais CYP2C aleliais, kurie daro įtaką metabolizatoriaus fenotipams.

Pirmasis CYP2C19 funkcijų praradimo alelis, atrastas atsižvelgiant į jo vaidmenį sutrikusiame mefenitoino metabolizme, buvo * 2 (c.681G> A), 39, ir nuo to laiko skirtingose ​​populiacijose buvo nustatyta keletas papildomų variantų. Kai kurie turi žinomą poveikį CYP2C19 fermento aktyvumui, tuo tarpu kiti neturi aiškaus fenotipinio poveikio. 7, 13 Taigi, mūsų tyrime, naudojant išplėstinę 16 CYP2C19 variantų alelių grupę, buvo nustatyti asmenys, turintys tam tikrus genotipus (pavyzdžiui, * 1 / * 15 , * 2 / * 17 ), kurie turi nežinomų padarinių CYP2C19 tarpininkaujamam vaistų metabolizmui. Asmenų, kurių nežinomi numatomi metabolizatoriaus fenotipai, dažnis buvo nuo 4 iki 14% tirtų populiacijų (didžiausias afroamerikiečiams), kas rodo, kad prieš tai reikia atlikti tolesnius in vivo ir (arba) in vitro fenotipų tyrimus su šiais specifiniais alelių variantais. jų įtraukimas į klinikinių genotipų grupes. CYP2C19 silpni metabolizatoriai paprastai turi du funkcijų praradimo alelius ir šių genotipų dažnis buvo nuo ∼ 2 iki 8% tirtų populiacijų, tai buvo didžiausias azijiečių dėl jų didesnio dažnio - ir 2, ir * 3 .

CYP2C19 pastaruoju metu sulaukia daug dėmesio dėl savo pagrindinio vaidmens antitrombocitinio agento klopidogrelio biologiniame aktyvavime. Svarbu tai, kad CYP2C19 funkcijų praradimo aleliai buvo susiję su mažesne aktyviojo metabolito ekspozicija, 40, 41 sumažėjo trombocitų jautrumas ex vivo tarp klopidogreliu gydytų asmenų, 42, 43, 44, 45 ir padidėjo nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnis klopidogreliu gydytiems pacientams. sergantiems ūminiais koronariniais sindromais ir (arba) kuriems atliekama perkutaninė koronarinė intervencija. 33, 34, 44, 45, 46, 47, 48 Padidėjusi CYP2C19 funkcijų praradimo alelių nešėjų, ypač blogo metabolizatorių, rizika paskatino JAV maisto ir vaistų administraciją peržiūrėti produkto įdėklo etiketę ir papildomai domėtis CYP2C19 klinikiniu įgyvendinimu. bandymai, skirti nukreipti antitrombocitinį gydymą kai kuriomis širdies ir kraujagyslių ligomis sergančių pacientų grupėms. 28, 30, 49, 50, 51, 52 Neseniai AJ populiacijoje buvo rastas CYP2C19 * 4B alelis, kuris turi didelę reikšmę klinikiniams CYP2C19 tyrimams, nes alelis turi abiejų funkcijų padidėjimo funkciją [c – 806C> T ( * 17 )] ir funkcijos praradimas [c.1A> G ( * 4 )] variantai tame pačiame haplotipe. Dabartiniame tyrime CYP2C19 * 4B taip pat buvo nustatytas tiek Kaukazo, tiek Ispanijos populiacijose rečiau (1%); tačiau nė vienoje iš tirtų populiacijų nebuvo rasta * 4A alelio (c.1A> G nešančių c. – 806C> T) nešiotojų. Svarbu tai, kad mes anksčiau identifikavome CYP2C19 * 4A sefardų žydų populiacijoje 26, o tai patvirtina šių dviejų suballes nepriklausomą egzistavimą.

Nors kai kurie tyrimai yra kontroversiškesni už CYP2C19 , kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad ABCB1 (P-glikoproteino) c.3435C> T sinonimo varianto nešiotojai turi didesnį nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnį gydymo klopidogreliu metu ( 32, 33, 34, 35, 53). Tai rodo, kad ABCB1 gali turėti įtakos klopidogrelio ištekėjimui ir vaisto biologiniam prieinamumui. Tačiau pranešta apie prieštaringus duomenis apie ryšį tarp c.3435C> T ir P-glikoproteinų 54, 55, 56 raiškos ir to, kuris alelis (c.3435C arba c.3435T) yra susijęs su padidėjusia širdies ir kraujagyslių rizika. Nepaisant šio neatitikimo, atliekant didelius klinikinius tyrimus nustatyta, kad vartojant klopidogrelį c.3435T / T pacientams buvo didesnis nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnis nei c.3435C homozigotams, nepriklausomiems nuo CYP2C19 funkcijų praradimo alelių ir juos sudėjusiems. 33, 34 Mūsų tyrimas nustatė aukštą c.3435T / T homozigotų dažnį tirtose populiacijose (6–30%), o derinant su CYP2C19 varianto dažniu, 34–66% tirtų asmenų patyrė CYP2C19 praradimą. funkcijos alelis ir (arba) ABCB1 c.3435T / T, kurie gali turėti įtakos jų atsakui į klopidogrelį.

CYP2C8 dalyvauja daugelio vaistų ir ksenobiotikų, įskaitant arachidono rūgštį, repaglinidą ir priešvėžinį vaistą paklitakselį, metabolizme. 57, 58, 59 Nors ankstyvieji in vitro duomenys rodo, kad CYP2C8 * 2 ir * 3 sumažino CYP2C8 substratų aktyvumą ir sumažino metabolizmą, kai kurie in vivo duomenys apie šių alelių fenotipinius padarinius davė prieštaringus rezultatus. 58, 59, 60. Be to, žinomo varianto CYP2C8 alelių poveikis aktyvumui gali būti specifinis substrato atžvilgiu. 60 Mes atlikome visų 12 šiuo metu apibrėžtų CYP2C8 alelių ( * 2 - * 10 , * 12 - * 14 ) genotipą ir aptikome tik * 2 , * 3 , * 4 ir * 14 tirtose populiacijose. Visi kiti aleliai iš pradžių buvo aptikti žemu dažniu 61, 62, 63, 64 japonų individais. Tai galbūt buvo nepakankamai atstovaujama mūsų heterogeniškos Azijos populiacijos etninė dalis. Šie rezultatai kartu rodo, kad būsimiems CYP2C8 farmakogenetiniams tyrimams gali būti naudingi papildomi genotipo-fenotipo koreliacijos duomenys ir tolesnis CYP2C8 fenotipo pašalinių seka nustatymas skirtingose ​​rasių ir etninėse populiacijose.

Anksčiau buvo nustatyta, kad CYP2C9 * 2 (p.R144C) sumažintos funkcijos aleliai yra susiję su CYP2C8 * 3 Švedijos populiacijoje, 20 paryškindami stiprią LD visoje CYP2C srityje. 18, 19 Ši išvada taip pat išryškino galimybę kartu paveldėti kelis CYP2C susilpnintos funkcijos alelius iš atskirų haplotipų, o tai turi reikšmingų padarinių bendrų CYP2C9 ir CYP2C8 substratų (pvz., Arachidono rūgšties ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) metabolizmui. Kitose pasaulio populiacijose buvo pranešta apie visuotinius CYP2C9 - CYP2C8 haplotipų, įskaitant 2C9 * 2 - 2C8 * 3 , dažnio pokyčius, 21 ir labai naujausi pranešimai išplėtė šiuos haplotipo tyrimus įtraukdami CYP2C19 į pasirinktas populiacijas. 22, 23, 24 Pavyzdžiui, Šiaurės šalių populiacijose CYP2C19 * 17 alelis, kurio funkcija padidėja, buvo nustatytas beveik vien tik su laukinio tipo CYP2C9 * 1 ir CYP2C8 * 1 . 22 Tačiau vėliau iš afrikiečių kilmės Brazilijos asmenų CYP2C19 * 17 buvo nustatytas LD, o CYP2C8 * 2 - tai paskatino šiuos autorius padaryti išvadą, kad tolesni daugiaetniniai CYP2C haplotipo tyrimai, įskaitant CYP2C19 * 17, buvo pagrįsti. 24

Tirti 36 CYP2C aleliai penkiose pagrindinėse rasių ir etninėse populiacijose, mūsų tyrime atsirado 16 numanomų CYP2C haplotipų, kurių dažnis> 0, 5%. Pažymėtina, kad 2C19 * 1-2C9 * 2-2C8 * 3 haplotipas buvo nustatytas visose rasių ir etninėse grupėse, išskyrus afroamerikiečius. Priešingai, aukščiau minėtas 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 2 haplotipas, apie kurį pranešama 24 afrikiečių kilmės brazilais, buvo nustatytas tiek mūsų afroamerikiečių (8%), tiek ispanų (2%) populiacijose. Kadangi ispanai gali būti trijų krypčių priemaišos iš Amerikos, Europos ir Vakarų Afrikos populiacijų, mūsų duomenys pabrėžia, kad CYP2C19 * 17 neturėtų būti naudojamas kaip vienintelis veiksnys, lemiantis platų CYP2C substrato metabolizmą Afrikos kilmės populiacijose. 24 Tačiau 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 1 buvo labiau paplitęs CYP2C19 * 17 turintis haplotipas tarp visų šio varianto alelių nešiotojų (afroamerikietis: 9%; azijietis: 6%; kaukazietis: 15%; ispaniškas). : 13%; AJ: 19%). Pažymėtina, kad nepaisant 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 2 haplotipo nustatymo, CYP2C19 * 17 vis dar yra ekstensyvaus CYP2C9 metabolizmo žymeklis, kuris gali būti kliniškai reikšmingesnis nei CYP2C8 tarpininkaujamas vaistų metabolizmas.

Kiti nauji daugialypių variantų haplotipai apėmė 2C19 * 2-2C9 * 1-2C8 * 4 afroamerikiečių ir AJ populiacijose, o 2C19 * 1-2C9 * 3-2C8 * 3 Azijos ir AJ populiacijose. Be to, 2C19 * 3-2C9 * 1-2C8 * 1 ir 2C19 * 4B-2C9 * 1-2C8 * 1 haplotipai buvo rasti atitinkamai tik Azijos ir AJ populiacijose. Kartu šie haplotipo rezultatai atitinka tuos, kurie anksčiau buvo gauti atrinktose etninėse populiacijose, naudojant mažiau alelių, ir pratęsia jų atradimus nustatant žinomus ir naujus retus CYP2C haplotipus kitose pagrindinėse rasinėse ir etninėse grupėse. Atsižvelgiant į didelę etninę įvairovę, vyraujančią tarp Azijos rasinių grupių, būsimi CYP2C haplotipo tyrimai, apimantys papildomus ir aiškiau apibrėžtus Azijos etninius pogrupius, yra pagrįsti.

Be to, būtina atlikti būsimus haplotipo tyrimus, nes nustatomi nauji klinikinės reikšmės CYP2C variantai. Pavyzdžiui, intratroninis CYP2C9 polimorfizmas (rs7089580) neseniai buvo susijęs su varfarino dozės kintamumu Afrikos-Amerikos populiacijoje; tačiau šiuo metu neaišku, ar tai yra funkcinis nekoduojantis variantas, turintis reikšmės genų transkripcijai, ar jis yra LD su kitu funkciniu CYP2C9 variantu. 66 Kadangi būsimi tyrimai nustatys, kuris šios potencialiai naujo CYP2C9 alelio sekos variantas yra funkciškai reikšmingas, bus svarbu įtraukti jį į CYP2C haplotipo tyrimus su Afrikos-Amerikos ir kitomis populiacijomis. Šie tyrimai gali būti pamokantys varfarino farmakogenetikos srityje, nes CYP2C haplotipai su funkcijų praradimo variantais tiek CYP2C9, tiek CYP2C19 gali paveikti dozavimo kintamumą atitinkamai paveikdami S- ir R-varfarino farmakokinetiką. Nors ryšys tarp CYP2C9 funkcijų praradimo alelių ir sutrikusio S-varfarino metabolizmo yra gerai nustatytas, labai neseniai atliktas tyrimas pranešė apie ryšį tarp CYP2C19 promotoriaus varianto (rs3814637) ir R-varfarino klirenso. 67

Apibendrinant, mūsų tyrimas nustatė 28 variantų CYP2C19 ir CYP2C8 alelių dažnį Afrikos-Amerikos, Azijos, Kaukazo, Ispanijos ir AJ populiacijose, išryškinančias CYP2C19 polimorfinį pobūdį, palyginti su CYP2C8 , visose tirtose populiacijose. Be to, neseniai aprašytas CYP2C19 * 4B alelis, iš pradžių aptiktas AJ populiacijoje, buvo identifikuotas Kaukazo ir Ispanijos populiacijose. Derinant visus genotipo rezultatus su ankstesniais CYP2C9 duomenimis, buvo galima atlikti CYP2C haplotipų struktūros analizę visose populiacijose, nustatant ir anksčiau praneštus, ir naujus haplotipus. Apskritai šie rezultatai turi reikšmingą poveikį farmakogenominių asociacijų tyrimams, kuriuose yra CYP2C lokusas, ir yra kliniškai svarbūs skiriant CYP2C substratą turinčius vaistus.

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma informacija

    Papildoma informacija pridedama prie dokumento „Farmakogenomikos žurnalo“ svetainėje (//www.nature.com/tpj)