Aubečių juuberto sindromo ir susijusių sutrikimų mutacijų spektras | žmogaus genomo kitimas

Aubečių juuberto sindromo ir susijusių sutrikimų mutacijų spektras | žmogaus genomo kitimas

Anonim

Dalykai

  • Derėjimas
  • Mutacija
  • Šio straipsnio pataisa buvo paskelbta 2015 m. Kovo 26 d

Anotacija

Jouberto sindromas (JS) yra retas autosominis recesyvinis (AR), neurologinis susirgimas, kuriam būdinga smegenų vermio disgenezė su radiologiniu požymiu - danties požymiai, okulomotorinė apraksija, pasikartojanti hiperventiliacija ir intelekto sutrikimai. Daugeliu atvejų pasireiškia platus papildomų požymių spektras, įskaitant poliaktilinę, tinklainės distrofiją ir inkstų anomalijas, apibrėžiančius skirtingus su JS susijusių sutrikimų (JSRD) potipius. Iki šiol buvo įrodyta, kad 23 genai sukelia JSRD, ir nors dauguma identifikuotų genų koduoja baltymus, susijusius su blakstienų funkcija ar surinkimu, molekuliniai mechanizmai, susiję su ciliarinio signalo perdavimu, išlieka paslaptingi. Arabų populiacijos yra etniškai įvairios, jos turi didelę sanglaudos lygį (20–60%) ir turi daug AR sutrikimų. Be to, dažnai pasitaiko izoliuotų bendruomenių, kuriose yra labai didelis įveisimo ir įkūrėjų mutacijų lygis. Šiame straipsnyje apžvelgiame 70 šeimų, apie kurias iki šiol buvo pranešta apie JS ir JSRD, kurios buvo ištirtos molekuliniu lygmeniu iš visų Arabų šalių, ir apibendriname rastas mutacijas. Mes parodome, kad JS ir susiję JSRD yra genetiškai nevienalytiški arabai, turintys 53 mutacijas 15 genų. Trylika iš šių mutacijų yra potencialios šio regiono mutacijos.

Arabų demografija ir sąmokslas

Arabų šalis sudaro 22 Arabų lygos valstybės ir teritorijos, einančios nuo Šiaurės Afrikos Atlanto vandenyno vakaruose iki Arabijos pusiasalio Arabijos jūros rytuose. Įgimtų sutrikimų paplitimą tarp 350 milijonų šių arabų šalių gyventojų daro įtaką jų demografinės ir kultūrinės savybės. Daugumai arabų gyventojų būdinga santuoka jauname amžiuje, didelė išplėstinė šeimos struktūra ir pažengęs motinos ir tėvo amžius. Be to, pirmenybė teikiama vedybinėms santuokoms, o šeimos narių sąjungos šiuo metu sudaro 20–60% visų santuokų. Be to, populiarios pirmojo pusbrolio sąjungos ir sudaro beveik ketvirtadalį visų santuokų. 1 Taigi šios vedybų tradicijos lėmė nevienodą įkūrėjų mutacijų pasiskirstymą daugumoje arabų populiacijų. 2 Be to, dėl pavienių subpopuliacijų, kuriose daug veisimosi atvejų, genetinių sutrikimų epidemiologija tapo sudėtinga. Todėl kai kurios genetinės ligos yra tik tam tikruose kaimuose, šeimose ar genčių grupėse, ir šios bendruomenės susiduria su padidėjusia genetinių sutrikimų našta, ypač retais autosominiais recesyviniais (AR) sutrikimais. 3 Arabų šeimose nustatyta daugybė AR genų ir lokų, kurių dauguma yra susiję su konanguine. 1, 4, 5

Jouberto sindromas (JS) ir su Jouberto sindromu susiję sutrikimai (JSRD) yra didelė grupė pleotropinių būklių, pažeidžiančių skirtingus kūno organus. Šioms ligoms būdinga smegenų smegenų dangalų disgenezė ir molinio danties ženklo (MTS) atsiradimas per neurovaizdį. Dažniausiai pasitaikantys JS ir JSRD klinikiniai požymiai yra hipotonija, ataksija, intelekto sutrikimai (ID), vystymosi vėlavimas, akių judesių sutrikimai ir naujagimio kvėpavimo sunkumai. Be to, šie sutrikimai gali būti susiję su įvairių organų anomalijomis, tokiomis kaip kepenų fibrozė, retinopatija, nefronoftizis, poliaktilija ir cistinės displazijos inkstai. Asmenų, sergančių JS ir JSRD, prognozės labai skiriasi, atsižvelgiant į organų įsitraukimo laipsnį ir sunkumą. Apskaičiuota, kad JSRD paplitimas JAV yra 1: 100 000. 7 Tačiau šis paplitimas gali būti nepakankamai įvertintas atsižvelgiant į platų klinikinių pokyčių spektrą, ypač asmenims, kuriems pasireiškia lengvesni simptomai. 8 JSRD paplitimas daugelyje arabų šalių nėra tiksliai apibrėžtas. Tačiau pranešta, kad JAE yra 1: 5000 gimimų, 1 yra žymiai didesnis nei JAV. Nustatyta, kad JS ir JSRD sukelia 23 genų defektai ( INPP5E, TMEM216, AHI1, NPHP1, CEP290 (NPHP6), TMEM67 (MKS3), RPGRIP1L, ARL13B, CC2D2A, OFD1, TTC21B, KIF7, TCTN1, TCNN, TMTN1, TCTN1., CEP41, TMEM138, C5orf42, TCTN3, ZNF423, TMEM231, CSPP1 ir PDE6D ). Visi šių genų produktai turi tam tikrą svarbų vaidmenį; todėl JS ir JRSD klasifikuojami kaip ciliopatijos. Pirminės žievės yra daugelyje tipų ląstelių, įskaitant smegenų, inkstų ir kepenų ląsteles, ir jos vaidina svarbų vaidmenį ląstelių chemosensation, mechanosensensation ir signalizacijos.

Istoriniai ir diagnostiniai kriterijai

JS buvo pavadinta daktarės Marie Joubert vardu. Ji pirmoji aprašė brolius ir seseris iš gausios prancūzų ir kanadiečių šeimos, turinčios ID, ataksiją, nenormalų akių judesį ir smegenų smegenų arterijos, kuriai būdinga epizodinė tachipnėja, amnezę. Po kelerių metų pacientų, sergančių JS ir JSRD, kaukolinio magnetinio rezonanso tomografija buvo aprašytas patognomoninis smegenų ir užpakalinių smegenų anomalija, vadinamas „molinio danties ženklu (MTS)“. 7, 10, 11, 12. Išsami anksčiau praneštų ir naujų JS sergančių pacientų apžvalga nustatė pirmuosius šios būklės diagnostinius kriterijus 1992 m. 13 Neseniai grupei buvo priimtas terminas „Jouberto sindromas ir su juo susiję sutrikimai“. pleiotropinių sąlygų, kurioms būdinga MTS savybė, tačiau taip pat gali turėti kitų skiriamųjų požymių (žr. 1 paveikslą). 11 MTS yra apibrėžiamas kaip sudėtingas galvos smegenų kamieno išsigimimas, atspindintis smegenų vermio aplaziją ar ryškią hipoplaziją, sutirštėjusius ir pailgius smegenėlių žiedkočius ir pagilintą tarpslankstelinę fossa, kuri matoma atliekant ašinio magnetinio rezonanso tomografiją vidurinės smegenų ir užpakalinių smegenų sankryžoje. Remiantis 1999 m. „Saraiva“ ir „Baraitser“ atlikta apžvalga, pagrindiniai grynojo / klasikinio JS diagnostikos kriterijai yra šie klinikiniai požymiai: (1) MTS ašies vaizdais iš kaukolės magnetinio rezonanso tomografijos vaizdų, apimančių smegenų vermio hipoplaziją, pagilintą tarpslankstelinę fossa ir storą., pailgi aukštaūgiai; 2) ataksija ir įvairus ID laipsnis bei vystymosi delsimas; (3) hipotonija kūdikystėje; ir (4) dažnai viena arba abi šios klinikinės savybės: nereguliarus kvėpavimas kūdikystėje (epizodinė naujagimio apnėja ir (arba) tachipnėja) ir nenormalūs akių judesiai (nistagmas ir (arba) okulomotorinė apraksija). 8, 9, 10, 13, 15, 16, 17 Be to, autizmas yra palyginti dažnas JS komponentas. 18, 19

Image

Klinikiniai JSRD potipiai, priimti iš Brancati ir kt. 17 Klinikinės klasifikacijos schema neturėtų būti laikoma galutine, atsižvelgiant į didelius klinikinius pokyčius ir kintamą skirtingų požymių atsiradimą. Paryškintas: pagrindinis genas; CHS: įgimta kepenų fibrozė; VALDYMAS: smegenų žievės hipoplazija, oligofrenija, ataksija, koloboma ir kepenų fibrozė; CORS: smegenų okulo-inkstų sindromai; JS: Jouberto sindromas; LCA: leberinė įgimta amaurozė; MTS: molinis danties ženklas; NPHP: nefronoftizis.

Visas dydis

Neseniai buvo apibrėžtas platus JSRD spektras, apimantis gryną JS, susijusį su kintamu sisteminių anomalijų įtraukimu, įskaitant kitas centrinės nervų anomalijas, akių kolobomą, plaštakų ir (arba) kojų poliaktiliją, kepenų fibrozę, cistinius displazinius inkstus, retinopatiją ir / arba nefronoftizis. 11, 20, 21 2008 m. Buvo pasiūlyta nauja JSRD klasifikacija, pagrįsta papildomais antriniais kriterijais, apimanti daugiausia tris organus (akis, inkstus ir kepenis), todėl šeši 16 pogrupiai buvo paskirti taip: (1) grynas JS; (2) JS, susijęs su retinopatija; (3) JS su inkstais (NPH arba cistiniai displaziniai inkstai); (4) ŠIRDYS: JS, apimanti tinklainę ir inkstus (JS + SLS); (5) MAISTAS (MIM216360): įskaitant JS su akių koloboma ir kepenų anomalijomis; ir 6) oralinis, veido ir skaitmeninis (OFD) VI (MIM277170): įskaitant JS su tiek veido, tiek skaitmeniniais ženklais 16 (1 paveikslas).

Daugiasisteminis JS ir JSRD klinikinių požymių pobūdis

Be skiriamojo MTS kaip būdingo bruožo, JS ir JSRD yra susijusios su daugybe papildomų funkcijų, turinčių įtakos kelioms sistemoms, kurios trumpai aprašytos žemiau.

Neurologiniai požymiai

Kardinaliniai JSRD neurologiniai požymiai yra pakitę kvėpavimo įpročiai naujagimio periode, nenormalūs akių judesiai ir hipotonija, išsivystanti į ataksiją ir vystymosi uždelsimą, kuris taip pat dažnai susijęs su ID. Ankstyva hipotonija stebima beveik visiems JSRD sergantiems pacientams naujagimio laikotarpiu ar kūdikystėje. Hipotonijos ryšys su kitais ypatingais požymiais, tokiais kaip netaisyklingas kvėpavimo įpročiai ir pakitę akių judesiai, turėtų leisti diagnozuoti JSRD ir paskatinti gydytojus paprašyti smegenų magnetinio rezonanso tomografijos. Būdingas kvėpavimo takų anomalijos pasireiškia arba trumpais pakaitiniais apnėjos ir hiperpneos epizodais, arba tik epizodiniu hiperpneu. Dėl nenormalių akių judesių, tokių kaip okulomotorinė apraksija (būdingiausi ir dažniausi anomalijos ir pasireiškiantys kaip nesugebėjimas vizualiai sekti objektus atliekant kompensacinius galvos judesius), sumažėjo sklandus vestibulo ir akių reflekso siekimas ir atšaukimas. Pirminės padėties nistagmas taip pat dažnas, kartais susijęs su žvairumu ir ptoze. 19 Visiems JSRD sergantiems pacientams vystymosi gebėjimai vėluoja iki įvairaus sunkumo. Nuo lengvo iki sunkaus ID yra dažnas; tačiau tai nėra privalomas JSRD pobūdis, o išimtiniais atvejais pacientai gali turėti ribinį ar net normalų intelektą. Kalbos dispraksija būdinga ir tikėtina dėl smegenų deformacijos. Keletas vaikų, kuriems buvo pranešta, kaip elgesio sutrikimai apima impulsyvumą, silpną nuotaiką ir autizmą. Buvo pranešta apie įvairius centrinės nervų sistemos apsigimimus, susijusius su didesniu epilepsijos, kaip retos JSRD požymio, dažniu. 19

Oftalmologiniai požymiai

Tinklainė dažnai pažeidžiama JSD, dažniausiai tinklainės distrofijos forma. Klinikinis spektras gali svyruoti nuo įgimto tinklainės aklumo (Lebero įgimta amaurozė (LCA)) iki tinklainės distrofijos, kuriai būdinga progresuojanti eiga ir kintamai išsaugotas regėjimas. Kolobomos dažniausiai veikia užpakalinį akies segmentą, tačiau taip pat buvo pranešimų apie rainelės kolobomas. 19 Nistagmas dažnai būna gimus ir gali pagerėti su amžiumi. Strabismas, ambliopija ir ptozė gali reikalauti medicininės ar chirurginės intervencijos. Be to, pastebėtas ir trečiasis nervų paralyžius. 12

Inkstų ypatybės

Inkstų liga pranešta pacientams, sergantiems JSD (25–30 proc.) - 12, 19, ir tai yra nefronoftizė. Gimdant gali būti cistinė displazija, daugybė įvairaus dydžio cistų nesubrendusiuose inkstuose su vaisiaus lobuliacija. Nepilnamečių nefronofitizė keletą metų gali išlikti besimptomė arba pasireikšti subtiliais ir dažnai neatpažįstamais požymiais, tokiais kaip poliurija, polidipsija, anemija ir augimo nepakankamumas. Ūminis arba lėtinis inkstų nepakankamumas pasireiškia pirmojo gyvenimo dešimtmečio pabaigoje arba antrojo dešimtmečio pradžioje. Inkstų nepakankamumas paskutinėje stadijoje paprastai pasiekiamas antrojo dešimtmečio pabaigoje, todėl jam reikalinga dializė arba inksto persodinimas. Infantilus NPH variantas pasireiškia pirmaisiais gyvenimo metais ir vyksta greičiau ir sunkiau. 19

Kepenų ypatybės

Maždaug 6% JSRD sergančių pacientų serga kepenų liga 12, pasireiškiančia įgimta kepenų fibroze. 12, 19 Kepenų liga gali pasireikšti padidėjus kepenų fermentų kiekiui serume ir anksti pasireiškiant hepatosplenomegalijai arba esant sunkesnėms apraiškoms, tokioms kaip portalo hipertenzija, stemplės varikozė ir kepenų cirozė. 19 JS ryšys su įgimta kepenų fibroze anksčiau buvo minimas vartojant akronimą COACH. 19

Skeleto ypatybės

Skeleto defektai gali apimti polikaktiliją, kuri pasireiškia 8–16% pacientų. 19 Dažniausiai pasitaiko poliaktyvus poliaktikalas, kuris daro įtaką rankoms ir kojoms, tačiau kai kuriais atvejais stebimas preaksialinis pirštų poliaktika. 12, 19 Be to, retais atvejais buvo aprašyta mezoaksialinė poliaktilija, kai yra kitų OFD VI tipo sindromo požymių (Varadi – Papp sindromas; OMIM 277170). 12, 19 lengvas ir sunkus skoliozė JSD gali pasireikšti dėl hipotonijos laipsnio ankstyvoje kūdikystėje; slankstelių struktūrinės anomalijos yra nedažnos. 19

Įvairios savybės

Nors JSDL dažniausiai nėra dismorfiniai sindromai, pastebėtas „tipiškas“ dismorfinis veido vaizdas, apimantis plačią kaktą, išlenktus antakius, akių hipertelorizmą ir atvirą, palapinės formos burną. Neseniai atliktas tyrimas apibūdino būdingus su amžiumi susijusius kaukolės veido bruožus ir skirtingus antropometrinius veido modelius. OFD VI sutrikimų grupėje buvo aprašytos 12, 19 burnos raukšlių ir liežuvio hamartomos. Buvo pranešta apie endokrininės sistemos anomalijas, tokias kaip mikropenis, izoliuoto augimo hormono trūkumas ar panhipopatija. Įgimtos širdies ydos paprastai nėra susijusios su JSD, tačiau apie jas retkarčiais pranešama. Nedaugeliui JSRD sergančių pacientų buvo aprašytos 12 virškinimo trakto sistemos apraiškų, įskaitant Hirschsprung ligą. 19

Arabų šeimų JS ir JSRD molekuliniai aspektai

Mes sutelkiame dėmesį į mutacijų spektro, kuris sukelia JS ir JSRD arabuose, peržiūrą. Arabų pacientams, sergantiems JSRD, rasta mutacijų 15 iš 23 genų (1 ir 2 lentelės). 2 lentelėje apibendrinti genai su patogeninėmis mutacijomis 72 arabų šeimose, turinčiose JSRD iki šiol. Informacija apie šiuos genus ir šeimas yra trumpai aprašyta kitame skyriuje.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

INPP5E: Šis genas koduoja inozitolio polifosfato-5-fosfatazės (EC 3.1.3.36) fermentą, kuris vaidina vaidmenį reguliuojant sinapsinių pūslelių perdirbimą, signalus apie insuliną ir embriono vystymąsi. 22 INPP5E baltymas lokalizuojasi pirminėje skiltyje ir yra susijęs su signalo perdavimu. JBTS1 lokusas, turintis INPP5E, pirmą kartą buvo pažymėtas dviejose „Emirati“ šeimose, kuriose buvo retinopatija ir įrodytas MTS. 23, 24 Inppe5 užmušimas pelėms sumažina pirminio žandikaulio stabilumą, sukeldamas daugelio organų sutrikimus, įskaitant akių nebuvimą, polidaktilinę, egzencefaliją ir inkstų cistas. Buvo pranešta apie 25 homozigotines mutacijas 20 paveiktų asmenų iš devynių arabų šeimų (trys egiptiečiai, keturi emyratai, vienas jemenas ir vienas Alžyras) 26 (2 lentelė). Pagrindiniai fenotipiniai bruožai, susiję su INPP5E mutacijomis, yra tinklainės liga, susijusi su inkstų cistine liga, ir kepenų fibrozė.

AHI1: Šis genas koduoja Jouberiną, baltymų komplekso pagrindiniame kūne komponentą, kuris sudaro barjerą apriboti baltymų difuziją tarp plazmos ir ciliarinių membranų pereinamojoje zonoje ties blakstienos ties oda. Jouberinas yra stipriai ekspresuojamas embrioniniame užpakaliniame ir priekiniame smegenyse, o tai rodo vaidmenį tiek smegenų, tiek žievės vystymesi. 28 „ Ahi1“ neturinčioms pelėms buvo nustatyta hipoplastinė smegenėlė su nepakankamai išsivysčiusia verma ir silpnai sugedusia formavimo forma, panašiomis į JBTS3 klinikinius požymius žmonėms. 29 Klinikinė analizė parodė, kad AHI1 mutacijos buvo susijusios su tinklainės anomalijomis, pradedant pigmento retinitu (RP) ir baigiant aklumu; ~ 80% pacientų, sergančių tinklainės distrofija be inkstų ar kepenų pokyčių 16 (1 paveikslas). Apskaičiuota, kad JS sergančiųjų AHI1 mutacijomis dalis sudaro 10%, 30, 31, įskaitant 12 arabų šeimų iš Saudo Arabijos, JAE, Kuveito, Egipto ir Palestinos (2 lentelė). Buvo pranešta apie tris skirtingas homozigotines AHI1 mutacijas trijose nesusijusiose šeimose, gyvenančiose tame pačiame geografiniame Saudo Arabijos regione. 32

CEP290: Šis genas koduoja 290 kDa centrosominį baltymą (žinomą kaip nefrocistinas-6), kuris lokalizuojasi centrosomoje ir žieve. Nefrocistinas-6 dalyvauja inkstų cistos formavime, moduliuodamas ATF4 transkripcijos faktoriaus aktyvumą. CEP290 sąveikauja su kitais ciliariniais baltymais, tokiais kaip CC2D2A ir mekelinu. 33, 34, 35 Nukreipę cepemergrybį į Zebrfish , buvo nenormalus smegenų, inkstų ir tinklainės vystymasis, tuo tarpu natūraliai vykstančios rd16 pelių ir Abisinijos kačių mutacijos sukeldavo laipsnišką tinklainės degeneraciją, nesant inkstų ar smegenėlių defektų. 36, 37 Iki šiol CEP290 buvo nustatyta daugiau nei 100 mutacijų. Maždaug 10% JSRD sergančių pacientų turi CEP290 geno mutacijas ir turi tvirtą ryšį su tinklaine ir inkstais . 13 arabų šeimų buvo nustatytos aštuonios skirtingos mutacijos. Šio geno mutacijos buvo labiausiai paplitusios JAE, ypač galimo įkūrėjo mutacija p.G1890 * (2 lentelė ir 2 paveikslas).

Image

Visų su JSRD susijusių genų mutacijų pasiskirstymas arabų pasaulyje. Arabų pasaulio žemėlapis, kuriame parodytas skirtingas genų ir mutacijų, atsakingų už Joubertą, pasiskirstymas ir susijusios sąlygos arabų populiacijose. Paryškintas: numanomos įkūrėjo mutacijos; c´ junginės heterozigotinės mutacijos; Đ digeninis palikimas; del: trynimas; Fs: kadrų pakėlimas; * sustabdyti kodoną.

Visas dydis

NPHP1: Šis genas koduoja nefrocistiną-1, baltymą, kuris sąveikauja su AHI1 baltymu ir kitais nefronoftizį sukeliančiais baltymais, tokiais kaip INVS, NPHP3 ir NPHP4. Nefrocistinas-1 lokalizuojasi pirminiame ciliume, ląstelių-ląstelių adrenų jungtyse ir baziniame kūne, kur jis vaidina svarbų vaidmenį kontroliuojant ląstelių dalijimąsi ir ląstelių-ląstelių ir ląstelių-matricų adhezijos signalus. 38 NPHP1 mutacijos lemia JBTS4, kuriai būdingas JS ir nefronoftizis. Šių pacientų MTS turi savitą pailgą išvaizdą be sustorėjusių priekinių smegenų žiedkočių. 31 Dažnas ~ 290 kb trynimas, susijęs su NPHP1 , buvo susijęs su retais JSRD atvejais. 39 Be to, kai kurie individai, turintys sunkesnius nei nefronoftizio ar SLS fenotipus, turi homozigotinę NPHP1 deleciją, taip pat heterozigotinę AHI1 arba CEP290 genų mutaciją, teigdami , kad šie genai veikia kaip modifikatoriai. 39 Panašu, kad šio ištrynimo nėra arba jis labai retas tarp arabų, nes buvo pranešta tik apie vieną missense mutaciją (p.R48K) (2 lentelė, 2 paveikslas).

TMEM genų šeima ( TEME67, TMEM138, TMEM216, TMEM231 ir TMEM237 )

Tetraspanino super šeimos (Tspan) baltymuose yra daugiau kaip 30 genų 40, 41, 42, kurie reguliuoja signalų kelius, susijusius su ląstelių adhezija, migracija ir susiliejimu. 43, 44 Pastaruoju metu penki TMEM baltymų šeimos nariai buvo įtraukti į JS, JSRD ir kitas ciliopatijas: TMEM67, TMEM138, TMEM216, TMEM231 ir TMEM237 . 45

  • TMEM67 / MKS3 : Šis genas koduoja mekelino baltymą, kuris yra ekspresuojamas inkstuose, kepenyse, tinklainėje, užpakaliniame smegenyse, plėtojant sfenoidinius kaulus ir smegenų vidurinę liniją bei yra stipriai ekspresuojamas besivystančių galūnių kremzlėje, ypač skaitmenyse. 46 Pirmą kartą jis buvo aptiktas penkiose šeimose, turinčiose Meckel – Gruber sindromą (MIM 607361). 45 Kaip pranešė Romano ir kt. , 6 Baala et al. 47 aptiko TMEM67 mutacijas dviem broliams ir seserims su JS ir šią skirtingą formą pavadino JBTS6 (MIM 610688). Be to, mutacijos buvo nustatytos pacientams, sergantiems COACH sindromu (MIM 216360). 48, 49, 50 Klinikiniai šių pacientų požymiai atitiko JS, siejamą su įgimta kepenų fibroze, apibrėždami COACH sindromą kaip JS potipį su kepenimis. Pažymėtina, kad TMEM67 yra susijęs su kitomis ciliopatijos formomis, tokiomis kaip Nephronophthisis 11, ir kaip modifikuojantis genas Bardet – Biedl sindromui. Įdomu tai, kad pacientų, sergančių nefronoftiziu ir kepenų fibroze (NPHP11; # 212840), molekulinė analizė ir nefronoftizio atvejų grupė be kepenų dalyvavimo parodė, kad kepenų fibrozė yra specifinis TMEM67 mutacijų bruožas ir nepriklauso nuo neurologinio įsitraukimo 49 (1 pav.). Todėl MKS3, JBTS6, COACH ir NPHP11 žymi platų alelinių sutrikimų spektrą, kurį sukelia biallelinės TMEM67 geno mutacijos. Iki šiol buvo pranešta apie tris skirtingas TMEM67 mutacijas šeimose iš Maroko, Alžyro ir Egipto (2 lentelė, 2 paveikslas).

  • TMEM237 / ALS2CR4 : Šis genas iš pradžių buvo aprašytas hutteritų populiacijoje, turinčioje Meckelio sindromą. 51 Tačiau kai kuriems pacientams, sergantiems JSRD, buvo nustatyta šio geno mutacija. 51, 52 JBTS14 pasižymi sunkiu ID, nenormaliais kvėpavimo sunkumais kūdikystėje, MTS, inkstų cistomis, nenormaliais akių judesiais ir ankstyva daugelio pacientų mirtimi, todėl jis priskiriamas JS, turinčiam okulorinę ligą. 52 Be to, didelėje Austrijos šeimoje buvo pranešta apie savitą optinio disko anomaliją. Encephalocele, hidrocefalija ir cistinės inkstų ligos yra būdingos JBTS14 fenotipui. Be to, tmem237 zebrafish sužalojimas sukėlė skrandžio defektus, susijusius su ciliarinių disfunkcija, panašiai kaip defektai, atsirandantys dėl pereinamosios zonos baltymų, įskaitant Mks3 (TMEM67; MIM 609884) ir Tmem216 (MIM 613277), numušimo. Šie duomenys rodo, kad TMEM237, TMEM216 ir MKS3 veikia kaip modulis, reguliuojantis ciliogenezę ir WNT signalizaciją. Buvo pranešta apie TMEM237 mutacijas trijose arabų šeimose iš Jordanijos, Saudo Arabijos ir JAE (2 lentelė, 2 paveikslas).

  • TMEM138 : Šio geno dalyvavimas buvo nustatytas pašalinus TMEM216, susietą su JBTS2 lokusu, šešiose šeimose. 54 Vietinių genų mutacijų tikrinimas nustatė homozigotines mutacijas TMEM138. JBTS16 fenotipą nuo JBTS2 nesiskyrė MTS, okulomotorinė apraksija, kintama koloboma ir retas inkstų dalyvavimas. Buvo pranešta apie 20 asmenų iš 8 arabų šeimų mutacijas (2 lentelė, 2 paveikslas). Tiek TMEM138, tiek TMEM216 genai yra suderinti aukštesnių stuburinių stuburuose nuo galvos iki uodegos, atsižvelgiant į konservuotą tarpgeninį regioną, 54, kuris tarpininkauja koordinuotai TMEM138 ir TMEM216 ekspresijai per RFX4 baltymą. 54 Tmem216 numušimas daro įtaką vezikulų judėjimui Tmem138 ir Cep290, tuo tarpu Tmem138 numušimas turėjo mažai įtakos vezikuliniam Tmem216 judėjimui. 54 Tmem138 lokalizuojasi ciliariniame aksonomeje / baziniame kūne, tuo tarpu Tmem216 lokalizuojasi baziniame kūne ir Golgi aparate, supančiame ciliumo pagrindą. Abu baltymai lokalizuojasi skirtinguose pūslelių telkiniuose, kurie laikui bėgant juda link pirminės žievės. 54 Tik Tmem138 vezikulės parodė lokalizaciją su endogeniniu Cep290 IMCD3 ląstelėse. 54

RPGRIP1L: Šis genas koduoja baltymą fantomą, kuris lokalizuojasi pirminėse blakstienose ir centrosomose susiformavusiose Madin-Darby šunų inkstų II ląstelėse. Naujausi C. elegans funkciniai tyrimai parodė, kad Rpgrip1l sudaro kompleksą su Mks1, Mksr1, Mksr, Tmem67, Cc2d2a, Nphp1 ir Nphp4 baltymais. Šis kompleksas užmezga jungtis tarp bazinio kūno ir pereinamosios zonos membranos ir veikia kaip jungiamoji vieta, siekiant apriboti pūslelių, kuriose yra ciliariniai baltymai, susiliejimą. 56 RPGRIP1L yra labai išreikštas suaugusio žmogaus sėklidėse ir inkstuose bei vaisiaus akyje, smegenyse ir inkstuose. JBTS7 būdinga inkstų liga (NPHP), be klasikinių JS 55 neurologinių anomalijų (1 lentelė, 1 paveikslas). Be to, COACH sindromo, turinčio ID, MTS, nefronoftizio ir įgimtos kepenų fibrozės, atvejais taip pat buvo mutacijų RPGRIP1 gene, kuris buvo apibrėžtas kaip JS COACH potipis, dalyvaujant kepenyse. 50 Be to, sutrumpintos šio geno mutacijos sukelia Mekelio sindromą, sunkesnį fenotipą (paprastai mirtiną). Apskaičiuota, kad visos praneštos RPGRIP1 mutacijos sudaro 2–4% JSRD, 8, 55, 57, o Saudo Arabijos šeimoje nustatyta tik viena mutacija (2 lentelė, 2 paveikslas).

CC2D2A: Šis genas koduoja baltymų komplekso komponentą, kurį sudaro Mks1, Tmem216, Tmem67, Cep290, Rpgrip1l, Tctn1 ir Tctn2, ir jis yra pagrindiniame blauzdos kūne. 27, 58 CC2D2A labai išsiskiria prostatos, kasos, inkstų, plaučių ir kepenų audiniuose. 59 Fenotipinis spektras yra labai įvairus: nuo gryno JS iki JS, susijusio su RP ir COACH. 33, 59 šio geno mutacijos sukelia 9% visų JSRD. 33, 50 genotipo ir fenotipo tyrimai parodė, kad dėl niekinių mutacijų atsiranda Meckel fenotipas, o missense ir (arba) hipomorfinės mutacijos yra atsakingos už JSRD. 34, 60 Be to, šio geno mutacijos kai kuriais atvejais buvo susijusios su ventriculomegalija ir traukuliais. 35 Buvo pranešta apie galimą digeninį paveldėjimą Šveicarijos pacientui, kuriam buvo heterozigotinės mutacijos CC2D2A ir CEP41 genuose, atitinkamai atitinkamai JBTS9 ir JBTS15. Panašiai buvo pranešta apie galimą digeninį paveldėjimą vienoje Egipto šeimoje. Pacientas turėjo heterozigotines mutacijas CC2D2A ir TMEM67 genuose, atitinkamai JBTS9 ir JBTS6, atitinkamai 62 (2 lentelė, 2 paveikslas). Buvo pranešta apie CC2D2A mutacijas arabams iš Saudo Arabijos, Egipto, Alžyro ir Sirijos (2 lentelė, 2 paveikslas).

KIF7: Šis genas koduoja su kiliazinų šeima susijusį baltymą, susijusį su blakstienomis, su svarbiausiu ežio signalizacijos keliu ir mikrotubulų acetiliacijos bei stabilizacijos reguliavime. 63, 64 asmenys, turintys KIF7 mutacijas, dažnai turi oro-facio-digital apraiškų, susijusių su corpus callosum, hydrocephalus ir makrocefalijos ageneze / hipoplazija arba be jos. Skaitmenines anomalijas sudaro potoksialinis plaštakų poliaktikalas ir pėdų priešaksialinis (ir (arba) piksinis) polikaktilinis pėdsakai. Persidengiantys genetiškai susiję sutrikimai apima hidrolethalinio sindromą (HLS; MIM 614120) ir akrokalio sindromą (ACLS; MIM 200990), kai kuriems pacientams MTS pasireiškia kartu su HLS ir AKLS požymiais, dėl kurių diagnozė yra dviprasmiška. ACLS yra retas sutrikimas, kuriam būdingas anencefalija kaip pirminis pasireiškimas kartu su įvairiais vystymosi anomalijomis, ID ir preaksialine poliaktilija. 63, 65 pacientai, kuriems būdingi pagrindiniai ACLS požymiai, turintys MTS, sukeliantys JSRD potipį ir teigiantys, kad ACLS ir JBTS12 sutampa ciliopatijos. 65 HLS yra mirtinas sutrikimas, kurį sukelia HYLS1 geno mutacija, ypač Suomijos gyventojams. KIF7 buvo nustatyta homozigotinė mutacija keturiems paveiktiems Alžyro kilmės palikuonių vaisiaus vaisiams, kuriems, be MTS, buvo būdingi HLS požymiai. 65 Be to, Vokietijos pacientui, sergančiam JS, pranešta apie digeninį heterozigotinių mutacijų paveldėjimą CEP290 ir KIF7 genuose. Kitam Vokietijos pacientui buvo nustatyta heterozigotinė 12 bp delecija KIF7 ir dvi missense mutacijos TMEM67 gene. 63 Dviejose arabų šeimose iš Egipto ir Alžyro nustatyta KIF7 mutacija (2 lentelė, 2 paveikslas). Be to, pranešta, kad KIF7 mutacija sukelia AR sindromą, pasireiškiantį makrocefalija , daugybine epifizine displazija ir savita veido išvaizda dviejose Omanų šeimose. 66

TCTN1: Šis genas koduoja „Tectonic-1“, kuris lokalizuojasi membraną apimančiame pereinamosios zonos komplekse - regione tarp bazinio kūno ir ciliarinio aksonimo, kuris reguliuoja ciliogenezę. 58, 67 Tctn1 užmušimas pelėms sukėlė mirtiną holoprosencefaliją ir mazgo srautą, mazgų srautą ir šoninius defektus bei nervinio vamzdelio dorsalizaciją. Šie duomenys rodo, kad „Tctn1“ vaidina dvejopą vaidmenį gydant ežio signalizacijos kelią ir jį suaktyvinant. 67 Be to, nėščiosios Tcnt2 ir Cc2d2a pelės turėjo panašius fenotipus, kas rodo bendrą šių trijų genų vaidmenį specifinio audinio ciliogenezėje. 58 Be to, įrodyta, kad Tctn1 yra JSRD ir su Meckel susijęs baltymų komplekso narys, panašus į Mks1, Tmem216, Tmem67, Cep290 Tctn2 ir Cc2d2a. Iki šiol buvo pranešta tik apie tris Bangladešo ir Saudo Arabijos, turinčios TCTN1 mutacijas, kilmes (2 lentelė, 2 paveikslas). JBTS13 pacientams pasireiškė smegenų žandikaulio hipoplazija ir MTS be inkstų ar oftalmologinių anomalijų. 58, 68 Atkreiptinas dėmesys, kad pranešta tik vienu atveju, kai pasireiškė dvišalė fronto-laiko pachichrija ir galvos smegenų giriozės apimtys. 58

TCTN3 : Šis genas koduoja tektoninį-3, kuris yra pereinamųjų zonų komplekso dalis prie ciliumo / plazmos membranos sienos. 69 TCTN3 pirmiausia buvo susijęs su sunkia prenataline OFD IV (Mohr – Majewski) sindromo forma, kuriai būdingas ilgas kaulų lankstymas, blauzdikaulio hipoplazija, poliaktilija, cistiniai inkstai, orofacialinės anomalijos ir encefalocele. Be to, Turkijos šeimoje, turinčioje JSRD, 69 buvo pranešta apie lengvesnį fenotipą, pasireiškiantį vermos ageneze ir MTS, taip pat su įvairiomis skaitmeninėmis ir ašinėmis skeleto anomalijomis, įskaitant kyphoscoliosis ir pasagos inkstus. 69 Mes pranešame apie digeninį paveldėjimą ne konzervatyvinėje Emirati šeimoje (šeima JS_B); tėvas yra Emirati, o motina - sirų. TCTN3 ir AHI1 buvo aptiktos dvi heterozigotinės missense mutacijos: p.R479S ir p.I641N, atliekant egzomo seką (2 lentelė, 2 paveikslas). Abi mutacijos buvo naujos, o kompiuterinė analizė parodė, kad jos gali būti patogeniškos. Nors TCTN3 nėra svarbus ciliakų biogenezei inkstuose, šis baltymas vaidina svarbų vaidmenį perdirbant GLI3 ir funkcionuodamas garso ežyje. 69

CEP41: Šis genas koduoja baltymą, turintį du suvyniotos ritės domenus ir į rodaną panašų domeną, kuris lokalizuojasi centriole ir žieve. 61 Skriaudžiant zebrafish, pasireiškė periferinė širdies edema ir uodegos defektai, tai atitinka ciopatiją. Šiame organizme Cep41 yra ekspresuojamas įvairiuose ciliariniuose organuose, tokiuose kaip smegenys, ausys, širdis ir inkstai. 61 Tačiau pelių be nulio pelių fenotipinis spektras buvo įvairus - nuo laukinio tipo iki egzistencinio, išsiplėtusio perikardo maišelio ir mirtingumo. JBTS15 būdinga ataksija, hipotonija, uždelstas psichomotorinis vystymasis ir ID su įvairiais požymiais, įskaitant kvėpavimo sunkumus, poliaktiliją ir okulomotorinę apraksiją. 61 Be to, kai kuriems pacientams, turintiems CEP41 mutacijas, pasireiškia tinklainės ir inkstų liga. Visos CEP41 gene identifikuotos mutacijos yra sujungimo vietos mutacijos. 61 Tačiau pacientams, sergantiems JS, BBS ir Meckel sindromais, buvo nustatyta heterozigotinių CEP41 mutacijų, susijusių su heterozigotinėmis mutacijomis kituose ciliariniuose genuose (tokiuose kaip KIF7 ir CC2D2A ). Šie duomenys rodo galimą digeninį paveldėjimą ir CEP41, kaip modifikuojančio geno, vaidmenį kitose ciliopatijose. 61 Buvo pranešta apie vieną šio geno mutaciją dviejose arabų šeimose, turinčiose JSRD iš Egipto (2 lentelė, 2 paveikslas).

C5orf42: Šis genas koduoja nežinomos funkcijos baltymą, turintį transmembraninio baltymo ir numanomo susukto ritės domeną. 70 Šis baltymas yra ekspresuojamas įvairiuose audiniuose ir gali turėti reikšmės neurologiniam vystymuisi. Prancūzijos ir Kanados kilmės JBTS17 nesusijusiose šeimose aptikta keletas junginių heterozigotinių mutacijų. Klinikinės apraiškos parodė savitą fenotipą, kuris labiausiai primena gryną JS, o ne tinklainę ar inkstus. 70, 71 Buvo pranešta, kad tik vienas atvejis pasireiškė priešaksialiniu ir postaksialiniu poliaktilija. 70 Šis genas yra JS priežastis pradinėje šeimoje, apie kurią pranešė Joubertas ir kt. Buvo pranešta apie tris šeimas iš Saudo Arabijos, turinčias vieną galimą mutaciją (p.G2663Afs * 40) (2 lentelė, 2 paveikslas).

CSPP1 : Šis genas koduoja baltymą, kuris lokalizuojasi mikrotubuliuose, kurie kaupiasi aplink centrosomą. CSPP1 yra labai ekspresuojamas tiek suaugusiojo, tiek vaisiaus žmogaus smegenyse, ypač smegenyse. 72 Zppraa sunaikinimas cspp1a sukelia išlenktą kūno formą, išsiplėtusius skilvelius ir pronefrines cistas, o tai atitinka ciliopatiją. JBTS21 pasižymi MTS, hipotonija, vystymosi sulėtėjimu, akių judesių sutrikimais ir nenormaliu kvėpavimu. 73, 74, 75, tačiau kai kuriais atvejais pasireiškia asfiksuojanti krūtinės ląstos distrofija (Jeune sindromas). Imuninis pacientų fibroblastų dažymas atskleidė ciliogenezės trūkumus ir sumažėjusių ciliarinių baltymų ARL13B ir ADCY3 judėjimą aksonu, palyginti su kontroliniais. Buvo pranešta apie tris arabų šeimas iš Saudo Arabijos, Libano ir Libijos, turinčias CSPP1 mutacijas (2 lentelė, 2 paveikslas). Pacientams iš Saudo Arabijos pasireiškė sunkesni fenotipai, kuriems būdingi hidranencefalija, pakaušio encefalocele, plačios kaukolės siūlės, anoftalmija, viena šnervė ir hiperechogeniniai inkstai. 74

JS ir JSRDS yra genotipiškai nevienalytės arabų populiacijose

Mes pateikėme išsamią genų ir mutacijų, sukeliančių JS ir JSRD arabų šeimose, apžvalgą. Nepaisant aukšto suderinamumo lygio ir daugumoje arabų populiacijų esančios izoliuotos bendruomenės, šiose populiacijose yra didelis genetinis ir alelinis heterogeniškumas, turinčios tik keletą galimų įkūrėjų mutacijų (2 lentelė, 2 paveikslas).

Iki šiol su plačiu JS fenotipiniu spektru buvo susieti 23 genai, kurių potencialiai daugiau genų liko nežinomi. Arabų šeimose buvo pranešta apie 15 šių genų mutacijas (2 lentelė). Įdomu tai, kad dažniausiai arabų mutavę genai yra INPP5E, AHI1, CEP290, CC2D2A ir TMEM138 (2 lentelė, 2 paveikslas), kurių kiekvienoje yra įtariamos įkūrėjo mutacijos. Be to, kai kurie genai yra dažni tam tikrame regione ar šalyje, palyginti su kitais ciliopatijos genais. Pavyzdžiui, KIF7 ir TMEM67 mutacijos randamos pirmiausia Šiaurės Afrikos arabų šalyse (2 ir 3 paveikslai). Kita vertus, C5orf42 ir RPGRIP1L mutacijos buvo aptiktos tik Saudo Arabijoje. AHI1 ir CEP290 mutacijos vyrauja Arabijos įlankos regione (2 paveikslas). Verta paminėti, kad TCTN1 mutacijos iki šiol buvo rastos tik arabų šeimose (2 lentelė, 2 ir 3 paveikslai). Apskritai, šių mutacijų dažnis arabams nėra didelis; todėl kiekvienas iš šių genų turėtų būti laikomas tinkamu nagrinėjant įtariamus atvejus (2 lentelė, 2 ir 3 paveikslai).

Image

Arabų populiacijose nurodytų mutacijų procentas nuo visų kiekvieno geno mutacijų procentas. Brūkšninė diagrama parodo mutacijų procentą, apie kurį pranešta šiame tyrime ir kuris buvo išgautas iš HGMD duomenų bazės (//www.biobase-international.com/product/hgmd) arabų populiacijose, palyginti su visomis praneštomis kiekvieno geno mutacijomis atskirai.

Visas dydis

Išvados

Šioje apžvalgoje daugiausiai dėmesio buvo skiriama arabų genų ir mutacijų, susijusių su JSRD. Arabuose aptikome platų genetinį ir genotipinį heterogeniškumą pagal JS spektrą ir JSRD. Dauguma pagrindinių genų koduoja baltymus, ekspresuojamus pirminiame ciliume ir (arba) baziniame kūne bei centrosomą. Parodyta fizikinė kelių ciliarinių baltymų sąveika; tačiau tikslūs signalizacijos mechanizmai ir sutrikdyti vystymosi keliai lieka neaiškūs. Be to, ryšys tarp ciliogenezės ir smegenų vystymosi vis dar nėra tiksliai apibrėžtas. Taigi, nustatant molekulinę patogenezę, susijusią su JSRD, galima pakeisti prognozę ir medicininį valdymą bei pateikti prevencines šių ciliopatijų gaires. Daugelio aukščiau aprašytų ciliarinių genų negalima klinikiniams tyrimams atlikti, jie gali būti tiriami tyrimų laboratorijose. Dėl genų ir mutacijų, kuriomis grindžiami JSRD, įvairovės, viso egzomo ir (arba) viso genomo seka gali būti tinkamas pradinis taškas atliekant molekulinę diagnozę. Manome, kad arabų šalyse daugelis šeimų, turinčių JSRD, lieka besimokančios; todėl sužinojus daugiau apie šią būklę, priežastinių mutacijų spektras ir pasiskirstymas gali pasikeisti. Ši apžvalga turėtų turėti didelę reikšmę klinikų gydytojams ir mokslininkams, dirbantiems dėl genetinių sąlygų arabų populiacijose.