Neuropatinis akių skausmas: svarbus, tačiau nepakankamai įvertintas sausų akių požymis | akis

Neuropatinis akių skausmas: svarbus, tačiau nepakankamai įvertintas sausų akių požymis | akis

Anonim

Dalykai

  • Akių ligos
  • Neuropatinis skausmas

Anotacija

Akių džiūvimas tapo žinomas kaip visuomenės sveikatos problema, atsižvelgiant į jos paplitimą, sergamumą ir išlaidas. Akių sausumas gali sukelti įvairius simptomus, įskaitant neryškų matymą, dirginimą ir akių skausmą. Kai kurie akių skausmai, susiję su sausomis akimis, kai kuriems pacientams nurodo trumpalaikį skausmą, kiti skundžiasi lėtiniu skausmu. Šioje apžvalgoje mes apibendrinsime įrodymus, kad lėtinė liga dažniau pasireiškia pacientams, turintiems regėjimo jutimo aparatų disfunkciją (ty neuropatinį akių skausmą). Klinikiniai disfunkcijos požymiai yra spontaninė disestezija, alodynia, hiperalgezija ir ragenos nervo morfologiniai bei funkciniai anomalijos. Tikėtina, kad tiek periferiniai, tiek centriniai jautrinimai sukuria pastebėtas klinikines savybes. Toliau aptarsime, kaip neuropatinis akių skausmas gali turėti įtakos sausų akių, susijusių su lėtiniu sausų akių skausmu, gydymui.

Įvadas

Remiantis Tarptautinio sausų akių darbo grupės (DEWS) apibrėžimų ir klasifikavimo pakitimais, sausos akys yra „daugiafaktorinė ašarų ir akių paviršiaus liga, sukelianti diskomforto, regos sutrikimo ir ašarų plėvelės nestabilumo simptomus, galinčius pažeisti akių paviršių. . Tai lydi padidėjęs ašaros plėvelės osmolariškumas ir akies paviršiaus uždegimas “. 1 Be akių, sutrikimas taip pat susijęs su žandikaulio funkciniu vienetu, 2 kurį sudaro akių paviršius, pagrindinė pilvo liauka ir juos jungianti inervacija.

Įvairių JAV miestų populiacijos tyrimais buvo naudojamos klausimynai (skirtingi įvairių tyrimų klausimynai), siekiant įvertinti akių sausumą, o paplitimas buvo maždaug 15%. 3, 4, 5, 6, 7 Panašūs paplitimai parodė panašius tyrimus keliose pasaulio šalyse, įskaitant Vokietiją, 8 Australiją, 9, 10 Japoniją, 11, 12, 13, 14 Indiją, 15 Tailandą, 16 ir Indoneziją 17. sąmatos. Kaip apibendrinta DEWS ataskaitoje, sausų akių dažnis yra paplitęs 5–30% ≥ 50 metų gyventojų. 18 Dėl sausų akių nusiskundimų vyrauja įvairūs simptomai, įskaitant neryškų matymą, dirglumą ir skausmą (pvz., Deginimas, skausmas); kartu sukelia didelį sergamumą. Simptomai, susiję su akių sausumu, yra pagrindinė apsilankymų optometrijos ir oftalmologijos klinikose priežastis, o jo gydymas daro didelę įtaką sąnaudoms. 19, 20 Sausos akys neigiamai veikia gyvenimo kokybę, nes jos simptomai trukdo tokiai kasdienei veiklai kaip vairavimas, darbas, skaitymas ir televizoriaus žiūrėjimas. 21 Panašiu būdu atlikus tyrimus, naudojant klausimyną „Sausų akių poveikis kasdieniam gyvenimui“ (IDEEL), nustatyta, kad sausos akys daro neigiamą poveikį socialiniam, fiziniam ir psichiniam funkcionavimui. 22, 23

Šiuo metu klinikų gydytojai sausas akis suskirsto į dvi pagrindines kategorijas: vandens trūkumą ir išgarinimą, kaip aprašyta DEWS apibrėžimo ir klasifikavimo ataskaitoje. 1 Sausų akių gydymas paprastai yra skirtas pagerinti šias ašarų plėvelės dalis, remiantis ilgamete paradigma, kad ašarų disfunkcija yra sausų akių simptomai. Vandeninio skysčio trūkumas paprastai pašalinamas atliekant pakaitinę ašarų terapiją ir atliekant punktalinę okliuziją, o išgaruojančios sausos akys yra valdomos laikantis dangčio higienos ir vartojant vietinius ir (arba) geriamuosius antibiotikus (vartojamus dėl neantibiotinių savybių, tokių kaip jų priešuždegiminis poveikis 24 ). Kaip ir abi, priešuždegiminiai vaistai dažnai naudojami (įvairaus ilgio) sausų akių uždegiminiam komponentui gydyti.

Nors keliuose tyrimuose buvo apžvelgta, kad kai kuriems pacientams neuroziniai jutimo sutrikimai gali būti sausų akių simptomų dalis, 25, 26 klinikinėje būklėje šis sausų akių aspektas nėra reguliariai tikrinamas (ar gydomas). Geresnis sausų akių skausmo neurofitofiziologijos supratimas palengvins naujų gydymo būdų, galinčių nukreipti į šiuos mechanizmus, kūrimą. Šioje apžvalgoje bus apibendrintos tyrimų išvados dėl neurosensorinių disfunkcijų sausose akyse ir aptartos, kaip jos gali turėti įtakos sausų akių skausmo diagnozei ir gydymui.

Metodai

Atlikta „PubMed“ paieška, vartojant terminus „sausos akys“ IR „nocicepcinis skausmas“, „neuropatinis skausmas“, „jautrumas“, „hiperalgezija“, „allodinija“, „esteteziometras“, „esteziometras“, „kiekybiniai sensoriniai tyrimai“, „ aplinka “, „ trumpalaikis receptorių potencialas (TRP) “, „ neuropeptidai “ir„ genetika “. Visos paieškos buvo vykdomos tik anglų kalba. Straipsniai buvo neįtraukti, jei jie tyrė akių skausmą, susijusį su trigeminaline neuralgija, kontaktinių lęšių vartojimu ar ūmiomis traumomis (pvz., Su refrakcijos operacija susijusi sausa akis). Visi tinkami straipsniai buvo peržiūrėti ir apibendrinti.

Sausos akys kaip skausmo sutrikimas

Skausmas, kaip apibrėžė Tarptautinė skausmo tyrimų asociacija (TASP), yra „nemaloni jutimo ir emocinė patirtis, susijusi su faktiniu ar potencialiu audinių pažeidimu arba apibūdinama kaip tokia žala“. Remiantis šiuo apibrėžimu, kai kuriems pacientams, kuriems yra akių sausumas (atsižvelgiant į simptomus), skauda. Kai kuriems pacientams, kenčiantiems nuo skausmo, kai kuriems pacientams būdingas trumpalaikis skausmas, kitiems - nuolatiniai simptomai ir lėtesnė ligos eiga (paprastai simptomai apibūdinami kaip simptomai> 3–6 mėnesiai).

Skausmo sutrikimai yra suskirstyti į dvi kategorijas: nocicepcinis skausmas ir neuropatinis skausmas, ir abu gali būti susiję su akių sausumu. Nocicepcinis skausmas paprastai būna trumpalaikis ir yra audinių pažeidimo bei uždegimo padarinys. 28 Sausos akys gali sukelti akių paviršiaus pažeidimus, įskaitant infekciją, uždegimą, traumas, nepalankią aplinkos būklę, nenormalią akių anatomiją ir didelį ašarų osmoliariškumą. Neuropatinis skausmas apibūdinamas kaip „skausmas, atsirandantis kaip tiesioginis pažeidimas ar liga, paveikianti somatosensorinę sistemą“, ir labiau tikėtinas lėtinis. Sausoje akyje nocicepcinį ir neuropatinį skausmą sukeliantys veiksniai gali būti vienodi, tačiau skirtumas tas, kad šie dirgikliai gali sukelti laikinus ar nuolatinius jutimo neuronų fenotipo pokyčius. 28

Akies jutimo aparatas: pirminiai nociceptoriai ir antriniai bei tretiniai neuronai

Rageną inervuoja nosiaryklės nervo šakos, V1 šaka (trišakio nervo oftalmologinis dalijimasis). Nervų ryšuliai radialiniu būdu patenka į periferinę rageną ir praranda mielino apvalkalą ∼ 1 mm atstumu nuo galūnės. 30 Nervai toliau šakojasi ir galiausiai pasislenka 90 laipsnių ir eina link ragenos paviršiaus. 30, 31 Unikali laisvųjų ragenos nervų galūnių vieta tarp paviršinio epitelio ląstelių, labai arti akies paviršiaus, padaro jas pažeidžiamas, kad būtų galima pakartotinai pažeisti aplinką (garinimas, užteršimas ir pan.). 26

Kaip apžvelgė Rosenthal ir Borsook, ragenoje rasta 26 skirtingų rūšių nociceptorių (skausmo) skaidulų, įskaitant mechanoreceptorius (∼ 20% visos juslinės populiacijos), polimodinius receptorius (∼ 70% visos sensorinės populiacijos) ir šaltus receptorius (∼). 10% visos juslinės populiacijos). Kaip apžvelgė „Belmonte“ ir „Gallar“, 32 mechanoreceptoriai yra greičiausiai laidūs nociceptoriai, kurių periferinės galūnės suaktyvinamos mechaninėmis jėgomis. Jie atsakingi už aštrų skausmą, patiriamą, kai daiktas liečiasi su ragena ar jungine. Polimodalinius noceicektorius suaktyvina ne tik mechaninės jėgos, bet ir kiti dirgikliai, tokie kaip šiluma, rūgštinės / šarminės sąlygos ir cheminės medžiagos. Šaltojo termoreceptoriai yra paskutiniai aprašyti pluoštai, reaguojantys į temperatūros sumažėjimą (pvz., Aušinimas garais, šaltis). 32, 33

Pereinamieji receptoriaus baltymo (TRP) kanalai randami nociceptorių galinėse ląstelių membranose ir yra atsakingi už šių įvairių dirgiklių aptikimą. Pavyzdžiui, TRPV1 kanalai nustato įvairius kenksmingus dirgiklius, įskaitant nenormalų pH, šilumą ir chemines medžiagas. 34 Kita vertus, „TRPM8“ nustato mažus temperatūros lašus ant akies paviršiaus ir tokiu būdu suvokia ašaros plėvelės garuojamuosius pokyčius. Manoma, kad tokiu būdu šis kanalas gali būti naudojamas reguliuojant bazinį ašarojimą. Pelėms, neturinčioms TRPM8 kanalų, šalti termoreceptoriai nešaudė savaime ir nepadidino jų šaudymo greičio, nukritus temperatūrai. Šių pelių bazinis ašarojimas buvo neįprastai mažas, bet normalus, atsižvelgiant į kitus kenksmingus dirgiklius. Panašus ryšys buvo nustatytas sveikiems savanoriams, kurių ašarojimas sumažėjo 43 ° C, palyginti su 18 ir 25 ° C ( n = 11). 35

Ragenos nociceptorių pirminiai ląstelių kūnai yra trišakio gangliono ir pirmosios sinapsės metu trišakio pogumburio interpolaris / subnucleus caudalis (Vi / Vc) perėjimo zonoje ir pogumburio pogumburio / viršutinėje gimdos kaklelio pereinamojoje zonoje (Vc / C 1–2 ) (pav. 1). 36, 37 Iš stuburo trečiojo branduolio komplekso antros eilės aksonai išskiria ir prisijungia prie priešingųjų spinothalaminių kelių ir sinapsių talamuse. Trečiosios eilės neuronai perduoda informaciją į viršstuburinius centrus, įskaitant somatosensorinę žievę. Skausmo suvokimas taip pat keičiamas mažėjančiais skausmo keliais. 28 Signalai perduodami iš galūnių sistemos ir smegenų vidurinės dalies per pilvakakmenio pilkąją dalį į smegenų kamieną, kur signalai yra moduliuojami, o po to tęsiasi atgal į trišakio pogumburio pogumburį.

Image

Supaprastinta akių jutimo kelio versija. Pirmos eilės neuronas (vientisa linija), kurio nervas baigiasi ragenoje, ląstelės kūnas - trišakiame ganglione ir sinazė - pogumburio pogumburyje. Tiesą sakant, kiekvienam nociceptoriui yra kelios sinapsės trišakio pogumburio interpolaris / subnucleus caudalis (Vi / Vc) pereinamojoje zonoje ir pogumburio caudalis / viršutinėje gimdos kaklelio pereinamojoje zonoje (Vc / C 1-2 ). Antrosios eilės neuronai (punktyrinė linija) išskiria ir sujungia priešingus spinothalaminių kelius ir sinapsę talame. Trečiosios eilės neuronai (punktyrinė linija) perduoda informaciją į supraspinalinius centrus, įskaitant somatosensorinę žievę. Dauginama gavus „Rosenthal“ ir „Borsook“ leidimus. 26

Visas dydis

Aukščiau pateikta schema yra neabejotinai supaprastinta akių jutimo aparato versija. Pavyzdžiui, pacientai, sergantys sausomis akimis, apibūdina įvairius akių skausmus, apibūdindami jų simptomus, įskaitant deginimą, skausmą, sausumą, pilkumą, dirginimą ir niežėjimą. Tikėtina, kad skirtingi pojūčiai perduodami šiek tiek skirtingais keliais. Pavyzdžiui, žiurkėms, kurioms buvo atliktas ultravioletinio švitinimo sukeltas fotokeratitas, hipertoninis fiziologinio tirpalo sukeliamas akių neuronų aktyvumas Vc / C 1 sankryžoje padidėjo po 2 dienų, tačiau panašus ryšys nebuvo pastebėtas Vi / Vc pereinamojoje srityje. 38 Tai rodo, kad Vc / C 1 sritis yra svarbi skausmo pojūčiams. Akies paviršiaus džiūvimas, priešingai nei Vc / C 1 jungtis, paveikė Vi / Vc pereinamuosius neuronus. 39 Panašiu būdu postuluojamas akių niežėjimo pojūtis taip pat eina per Vi / Vc sankryžą, kaip apžvelgė Stapleton et al. 34 Be to, jutimo nervai taip pat inervuoja junginės ir vokų kraštus, o šie nervai greičiausiai taip pat turi įtakos sausų akių skausmui. Tačiau apie jų morfologiją ir funkcijas yra mažiau informacijos. 34

Aplinkos sąlygos, uždegimas ir jų poveikis periferiniams ragenos nervams

Aplinkos sąlygos

Dėl daugelio aplinkos sąlygų ragenos nociceptorius gali suaktyvinti ir sukelti sausų akių simptomus. Eksperimentuojant, kontroliuojamos nepalankios aplinkos (CAE) modelis buvo naudojamas ir kaip atrankos priemonė siekiant nustatyti pacientus, jautrius aplinkos įžeidimams, ir kaip diagnostinė priemonė išbandyti įvairius sausų akių terapinius vaistus. Pavyzdžiui, 19 pacientų, sergančių sausomis akimis, ir 20 kontrolinių asmenų CAE 2 valandas buvo veikiami žemos drėgmės. Po ekspozicijos tiek sausų akių pacientams, tiek kontroliniams pacientams buvo pastebimi akies paviršiaus pokyčiai, įskaitant padidėjusį ragenos dažymą, sumažėjusį TBUT ir padidėjusį matricos metaloproteinazės-9 (MMP-9) ašarų kiekį. 41 Kitame tos pačios grupės tyrime panašūs atradimai buvo pastebėti po to, kai 20 pacientų, sergančių sausomis akimis, buvo veikiami CAE, imituojant lėktuvo kabiną skrydžio metu 2 valandas. Aplinkos veiksniai, tokie kaip didelis aukštis aukštyje, 43 vėjai, 15 oro taršos, 15, 44 ugnikalnio išsiveržimas, 45 dulkės, 46 ir chemikalai 47, 48, taip pat buvo susiję su trumpalaikiu ir (arba) lėtiniu akių sausumu. Tyrime, kuriame dalyvavo 3, 41 mln. Pacientų, apžiūrėtų 394 Veteran Affairs (VA) akių klinikose kontinentiniame JAV, mes nustatėme, kad keli aplinkos veiksniai yra reikšmingai susiję su sausų akių diagnozės rizika. 49 Tarp jų oro tarša ir atmosferos slėgis tapo svarbiausiais prognozavimo elementais. Pavyzdžiui, Čikagos ir Niujorko veteranams tris ar keturis kartus buvo diagnozuota sausa akis, palyginti su mažiau miesto teritorijomis, kuriose aerozolių optinis gylis yra gana mažas (oro taršos žymuo), tokiomis kaip Ukiah (CA)., JAV).

Uždegimas

Dėl nepalankių aplinkos sąlygų ir vietinių anomalijų, tokių kaip netinkamas akių vokų pažeidimas, gali būti pažeistas akių paviršius. Šis epitelio ląstelių ir nociceptorių pažeidimas gali išlaisvinti įvairius uždegiminius mediatorius, tokius kaip adenozino trifosfatas, prostaglandinai (PG) ir medžiaga P, ir sukelti imuninių ląstelių infiltraciją (2 paveikslas). 28 Tiesą sakant, padidėjęs PGE 2 lygis buvo nustatytas sausų akių pacientų ašarose, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. 50 Pelėms, nepalankioms aplinkos sąlygoms, taip pat akies paviršiuje buvo didesnis ciklooksigenazės 2 (COX2) ir PGE sintazės mRNR lygis. Remiantis imuninių ląstelių įsisavinimu, junginėse 51 buvo rasta T ląstelių, o padidėjęs uždegiminių citokinų kiekis rastas sausų akių pacientams. 52, 53 Tiksliai rasta IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17 ir naviko nekrozės faktoriaus α (TNF- α ) ašarų lygis. padidėjęs sausų akių, palyginti su kontroliniais asmenimis. 52, 53 Dėl aplinkos streso taip pat gali padidėti reaktyviųjų deguonies rūšių kiekis. Pavyzdžiui, Sjogreno pacientų konjunktyvuose padidėjo oksidacinio streso sukeltas lipidų peroksidacija, įvertinus heksanoil-lizino (HEL) ir 4-hidroksi-2-nonenalio (4HNE) baltymų adduktų aptikimą. 54 Be to, ragenos epitelio pažeidimas gali suaktyvinti nervų augimo faktorių (NGF) ir sumažinti kalcitonino genų susijusio peptido (CGRP) kiekį. 55, 56, 57 Galiausiai įrodyta, kad MMP-9 lygis padidėja sausų akių pacientams. 58, 59 Be priešuždegiminių mediatorių, yra ir priešuždegiminių mediatorių, tokių kaip tie, gauti iš omega 3 ir 6 riebalų rūgščių (ty, rezolvinų ir proteinų 60 ), ir tarp priešuždegiminių ir priešuždegiminių mediatorių. greičiausiai yra svarbūs reguliuojant sausų akių požymius ir simptomus.

Image

Supaprastinta santykis tarp aplinkos įžeidimų, uždegimo ir nociceptorių funkcijos. Mechaniniai, cheminiai ir terminiai įžeidimai gali pažeisti ragenos epitelio ląsteles ir nociceptorius, todėl susidaro uždegiminių mediatorių kaskados, įskaitant adenozino trifosfatą (ATP), prostaglandinus (PG), medžiagą P (SP), matricos metaloproteinazes (MMP), reaktyviąsias deguonies rūšis ( ROS) ir nervų augimo faktorius (NGF). Be to, yra imuninių ląstelių, įskaitant T ląsteles, makrofagus (M φ ) ir neutrofilus (N φ ), antplūdis. Šios ląstelės išskiria įvairius citokinus (interleukinus ir naviko nekrozės faktorių (TNF)), kurie visi keičia nociceptorių funkciją. Kiti mediatoriai, tarp jų resolvinai ir proteinai, yra susiję su uždegiminės kaskados nutraukimu ir nociceptorio funkcijos atkūrimu. Nuolatinis aplinkos stresas ar uždegiminis atsakas gali sukelti nuolatinius nociceptorių funkcijos pokyčius.

Visas dydis

Periferinis jautrinimas

Aukščiau aprašyta uždegiminė aplinka, kartu su kitais stresais, tokiais kaip hipermosoliškumas, 61 gali paveikti nociceptorių funkciją, pakitusi jonų kanalo veikla (padidėjusios natrio ir kalcio srovės nociceptorio terminale) per genų ekspresijos ir transkripcijos pokyčius, kuriuos apžvelgė Pergolizzi et. al 28 ir Costigan ir kt. Dėl to sumažėjęs aktyvavimo slenkstis ir padidėjęs jaudrumas fenotipiškai keičiasi periferine sensibilizacija (3 pav.).

Image

a) Parodytas normalus nociceptorio atsakas į kenksmingą dirgiklį. b) Neuroplastiškumas pirmosios eilės neurone (periferinis sensibilizavimas). Nesant stimulo, ląstelės kūne ir pirmosios eilės neurono gale pasireiškia savaiminis aktyvumas, kuris virsta skausmo pojūčiu. c) Neuroplastiškumas antros eilės neurone (centrinė sensibilizacija). Nesant stimulo, antros eilės neurono ląstelių kūnas rodo spontanišką veiklą, kuri virsta skausmo pojūčiu.

Visas dydis

Periferinis sensibilizavimas gali būti panaikintas po to, kai sumažėja sukeliantis stresas ir normalizuojamas akių paviršiaus uždegimas (2 paveikslas). Kaip pažymėta, buvo nustatyta, kad kelios molekulės, įskaitant resolvinus ir proteinus, skatina aktyvų receptorių skatinamą uždegimo išsiskyrimą. 60 Iš tikrųjų įvairūs tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis parodė, kad omega 3 riebalų rūgštys (iš kurių gaunami resolvinai ir proteinai) pagerino sausų akių simptomus, požymius ir uždegimą. 63, 64, 65, 66, 67 Šis poveikis greičiausiai pasireiškia per biosintetinį omega riebiųjų rūgščių procesą į baltymus ir proteinus. Pavyzdžiui, buvo nustatyta, kad neuroprotektinas D1 (dokozaheksaeno rūgšties (DHA) produktas) yra toks pat efektyvus kaip pats DHA gerinant ragenos jautrumą ir ašarų gamybą bei mažinant neutrofilų infiltraciją po eksperimentinio nervo sužalojimo. 68 Panašiai, resolvinas E1 (eikozapentaeno rūgšties (EPA) produktas) apsaugojo akių paviršių nuo neigiamų pelių aplinkos sąlygų, sumažėjus dažymui ir palaikant taurių ląstelių tankį. Tame pačiame modelyje resolvinai sumažino COX2 ekspresiją ir uždegiminės ląstelės įsiskverbia. 70 Resolvinai taip pat sąveikavo su citokinais, slopindami TNF- α sukeliamą poveikį seilių liaukų audiniuose. Svarbu tai, kad išsiskyrusių mediatorių reguliavimui daro įtaką neuronų funkcionavimas ir jie gali sumažėti po neuronų sužalojimo ir disfunkcijos, susijusios su Netrin-1 sumažėjimu, turinčiu įtakos resolvin D1 gamybai. 72

Centrinis jautrinimas ir lėtiniai sausų akių simptomai

Jei akies paviršiaus pažeidimas išlieka arba jei uždegiminė kaskada nėra sušvelninta, gali atsirasti pokyčių centrinėje nervų sistemoje (CNS) ir sukelti centrinę sensibilizaciją (3 paveikslas). Tai apibūdinamas kaip padidėjęs jautrumas skausmui, kuris gali atsirasti dėl sumažėjusių aktyvavimo slenksčių ir nenormalios signalizacijos amplifikacijos CNS. 28 Centrinės sensibilizacijos požymis yra skausmas, atsietas nuo vykstančios periferinės patologijos. Dažniausiai tai pastebima sausomis akimis, nes paciento simptomai dažnai neatspindi akių paviršiaus radinių. Centrinio sensibilizacijos procesas iš pradžių taip pat gali būti grįžtamasis, tačiau dažnai jis tampa nuolatiniu (4 paveikslas).

Image

Supaprastintas lėtinio sausų akių vystymosi modelis. Sausų akių simptomai atsiranda po to, kai aplinkos įžeidimas, uždegimas ir hiperosmolarumas suaktyvina nociceptorius (nocicepcinis skausmas). Paprastai, kaip ir a scenarijuje, įžeidimas ir uždegimas praeina kartu su sausų akių simptomais. Tačiau jautriems pacientams ar pacientams, kurie nuolat įžeidinėjami, gali atsirasti lėtiniai periferinės ir centrinės nervų sistemos pokyčiai ir sukelti lėtinių sausų akių simptomus (b scenarijus). Nors požiūris į kiekvienos kategorijos pacientus turėtų skirtis, dabartinės sausų akių priemonės į diagnozės ar gydymo algoritmus neįtraukia akių jutimo aparatų funkcijos.

Visas dydis

Nors mechanizmai nėra visiškai suprantami, centrinis sensibilizavimas neokulinio skausmo atvejais dažnai susijęs su gretutinėmis depresijomis ir nerimu. 74 Panašus ryšys aprašytas sausų akių srityje, nes pacientams, sergantiems depresija ir potrauminio streso sutrikimais (PTSS), nustatyta dvigubai padidėjusi sausų akių diagnozės rizika, palyginti su pacientais, neturinčiais šios diagnozės. 75, 76 Be to, įrodymai apie sausų akių simptomų ir periferinės patologijos neatitikimą yra gauti iš išvadų, kad PTSS ir depresija sergantys pacientai skundėsi daugiau simptomų, tačiau turėjo panašius ašarų plėvelės parametrus, palyginti su pacientais be depresijos ar PTSS. Kiti 77 Azijos gyventojų tyrimai aprašė panašius ryšius tarp depresijos ir sausų akių. 78, 79, 80

Padidėjęs jautrumas kitiems dirgikliams ir difuzinių skausmo būsenų išsivystymas taip pat gali būti pastebimas esant centriniam sensibilizacijai, 74 ir vėl šie požymiai buvo aprašyti sausomis akimis. Nacionalinės VA duomenų bazės duomenys parodė, kad pacientams, kuriems diagnozuotas lėtinis skausmas (TLK-9 kodai 338, 29, 724, 2, 724, 5, 338, 4 ir 338, 28), 1, 9 karto didesnė tikimybė atlikti sausų akių diagnozę, palyginti su kolegomis, neturintiems lėtinio skausmo (šansų santykis). (OR) 1, 89, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) 1, 88–1, 90). Be to, fibromialgija (TLK-9 kodas 729.1) padidino dvigubai padidėjusią sausų akių riziką (OR 1, 96, 95% PI 1, 94–1, 98), o migrena (TLK-9 kodas 346) padidino 1, 4 karto (OR 1, 37, 95% PI 1, 35–1, 38) (A Galor ir kt. , Neskelbti duomenys). Papildoma parama, kad kai kuriems pacientams, sergantiems sausomis akimis, gali būti jautrus centrinis poveikis, gauta atlikus 1635 savanorių dvynukų tyrimą Jungtinėje Karalystėje. Pacientai, sergantys akių sausumu, atokioje vietoje (dilbis) jautė didesnį skausmą nei tie, kurie neturėjo ligos. Šie klinikiniai duomenys, rodantys nenormalų funkcinį atsaką į neokulinius dirgiklius, rodo padidėjusį sisteminį skausmo jautrumą, atitinkantį centrinį sensibilizaciją.

Panašiai kaip periferinė sensibilizacija, šie fenotipiniai pokyčiai yra jonų kanalų išraiškos ir funkcijos pokyčiai, mediatorių lygis, citozolinė signalizacija ir kiti veiksniai. 62, 82, 83 Kaip minėta pirmiau, akių jutimo aparato anatomija suteikia biologinį patikimumą centrinės sensibilizacijos idėjai sausose akyse. Pirmoji akies jutimo aparato sinazė įvyksta Vi / Vc zonoje, o šioje srityje buvo nustatyti specifiniai sauso reagavimo projekcijos neuronai. Dalis šių neuronų gauna papildomą suartėjimą iš ragenos pirminių aferitų, jautrių protonams, šilumai ir cheminėms medžiagoms. Dėl to projekciniai neuronai pereinamojoje zonoje integruoja nekenksmingą ir kenksmingą jutimo informaciją iš akies ir gali būti neurofiziologinis centrinės sensibilizacijos substratas. Tiesą sakant, „Vi / Vc“ perėjimo zona yra gerai žinoma sritis, kurianti ir palaikanti padidėjusį pritaikomumą ir centrinį jautrinimą. 84

Genetinis polinkis gali paveikti sausų akių fenotipą, turėdamas įtakos akių jutimo aparato funkcijai ir (arba) uždegiminei kaskadai.

Gerai žinomi, kad genetiniai polimorfizmai turi įtakos neuronų funkcijai ir uždegimui, todėl gali modifikuoti sausų akių klinikinę išvaizdą ir paveikti jų sunkumą. Nors yra tik keletas pranešimų apie genetinius polimorfizmus ir sausų akių simptomus, išsamūs tyrimai patvirtina faktą, kad santykinai paplitę paveldimi genetiniai polimorfizmai lemia individualius skausmo suvokimo skirtumus, 85 su skausmu susijusį elgesį ir nuolatinių skausmo sindromų vystymąsi. 86, 87 Pavyzdžiui, COMT (katechol- O- metiltransferazė) yra svarbus genas, kurio funkciniai variantai aprašyti daugiau nei 100 publikacijų ir 30 apžvalgų. COMT variantai yra susiję su įvairiomis skausmo formomis, įskaitant neuropatinį skausmą, raumenų ir skeleto skausmą, fibromialgiją, laikino ir apatinio žandikaulio sutrikimą (TMD), galvos skausmą ir pooperacinį skausmą. 88, 89, 90, 91, 92, 93 Svarbu tai, kad COMT aleliai taip pat numato skausmo sunkumą. Be to, asmenys, homozigotiniai dėl COMT Val158Met varianto, nuolat demonstruoja psichologinę disfunkciją, susijusią su jų lėtiniu skausmu. 95

Atsižvelgiant į uždegimo ir sausų akių vaidmenį, įdomu, kad Korėjos populiacijoje neseniai buvo pranešta, kad polimorfizmai proinflammatoriniuose citokinų genuose IL-1β (rs1143634) ir IL-6R (rs8192284) yra susiję su ne Sjogreno sausų akių simptomais. 96 Ši išvada yra intuityvi, nes genetinis polinkis į uždegimą gali daryti didelę įtaką neuroplastiškumui ir prisidėti prie neuronų disfunkcijos ir neuropatinio skausmo. 97, 98, 99 Turint tik ribotą informaciją, reikia daugiau tyrimų dėl genetinio jautrumo akių sausumui ir perėjimo nuo ūmaus iki lėtinio skausmo pokyčių, taip pat epigenetinių pakitimų, kurie gali būti susiję su simptomų sunkumu ir išlikimu.

Neuropatinis akių skausmas ir jo įtaka sausų akių diagnozei

Kaip minėta pirmiau, neuropatinis skausmas yra labiau lėtinis, sunkiai gydomas, todėl svarbu atskirti sausų akių pacientus. Deja, vertinant sausų akių pacientus, neuropatinis akių skausmas nėra vertinamas. Ši informacija yra svarbi, nes pacientams, kuriems yra neuropatinis komponentas, nustatyti jų sausų akių simptomai gali turėti įtakos tolesniam gydymui. Lengviausias būdas įvertinti neuropatinį akių skausmą yra naudojant klausimynus. Nors priemonės, apie kurias pranešta savarankiškai, negali tiksliai diagnozuoti neuropatinio skausmo, kai kuriuos įkalčius galima sužinoti atidžiai anamnezėje. Deja, dauguma šiuo metu naudojamų sausų akių klausimynų, tokių kaip akių paviršiaus ligų indeksas (OSDI) ir 5 sausų akių klausimynas (DEQ5) 100, neapima šio svarbaus sausų akių matmens. Pvz., Skausmo aprašai dažnai skiriasi pacientams, kuriems yra neuropatinis ir nocicepcinis skausmas, o neuropatinis skausmas dažnai apibūdinamas kaip deginimas, dilgčiojimas ar elektrinis skausmas. 28 Prašymas pacientų apibūdinti jų ragenos skausmą naudojant nusistovėjusius rodiklius 101, 102 gali būti nebrangus, pirmos eilės metodas, nustatant neuropatinio skausmo požymius sausoje akyje. Kiti požymiai, rodantys neuropatinio skausmo buvimą, yra spontaniškas skausmas ir perdėtas skausmo atsakas į paprastai nepavojingus dirgiklius (tokius kaip fotoallodinija) ir viršutinius slenksčio kenksmingus dirgiklius (tokius kaip vėjo hiperalgezija).

Tyrėjų įvertintus požymius sunkiau išmatuoti sausomis akimis, nes yra keletas komerciškai prieinamų priemonių, kuriomis būtų galima įvertinti akių jutimo aparatų funkciją žmonėms. „Cochet – Bonnet“ esteheometrija buvo taikoma sausoms akims ir parodė mažesnį jautrumą mechaniniams dirgikliams pacientams, sergantiems sausomis akimis. 103, 104 „Belmonte“ esteziometras, tvirtesnis prietaisas, galintis išmatuoti jautrumą mechaniniams (oro srautui), cheminiams (CO 2 ) ir aušinimo dirgikliams, deja, komerciškai nėra. Tose grupėse, kuriose yra toks instrumentas, dauguma nustatė sumažėjusį jautrumą visiems trims dirgikliams pacientams, sergantiems sausomis akimis. 105, 106 Tačiau kai kurios grupės nustatė didesnį jautrumą oro srautui pacientams, sergantiems sausomis akimis, 107, 108 atstovauja skirtingiems ligos potipiams arba pacientams skirtinguose ligos tęsinio taškuose. Komercinės konfokalinės mikroskopijos vienetai nustatė, kad kai kuriems pacientams, sergantiems sausomis akimis, yra ragenos subbazinio rezginio struktūros neuronų pokyčiai. 104, 106, 109, 110 pacientai, sergantys sausomis akimis, paprastai turi mažesnį subbazinio nervo tankį ( 104, 106), o kai kuriems pacientams būdinga nenormali nervų morfologija, įskaitant padidėjusį tortuosiškumą ir pablogėjimą. 110 Nors pacientai, sergantys lėtiniais simptomais, nenormaliu jautrumu ir morfologija, rodo neuropatijos skausmą.

Neuropatinis akių skausmas ir jo poveikis sausų akių gydymui

Suprasti sausų akių neuropatologiją bus svarbu kuriant alternatyvius sutrikimo gydymo metodus. Aukščiau pateikti duomenys rodo, kad pacientai, kuriems pasireiškė neuropatinis skausmas ir atsirado centrinė sensibilizacija, gali būti tie pacientai, kuriems šiuo metu taikomas sausų akių simptomas. Šiems pacientams gali būti naudingesnis multimodalinis metodas, apimantis nuolatinį akių paviršiaus pažeidimą, gydantis akių paviršiaus apsaugą ir priešuždegiminius vaistus, ir akių jutimo aparatų disfunkciją gydant skausmą malšinančiais vaistais nuo neuropatijos. Kiti neišbandyti sausų akių gydymo būdai yra žandikaulio inhibitoriai, priešuždegiminiai citokinai ir (arba) NMDA receptorių inhibitoriai, įrodyta, kad visi šie vaistai mažina veido skausmą, kurį sukelia centriniai mechanizmai, kurie gali būti būdingi sausų akių. 111, 112, 113 Neuropatiniam skausmui malšinti skiriama daugybė vaistų, todėl reikia tyrimų, kad būtų galima suprasti šių agentų, jei tokių yra, vaidmenį gydant akių jutimo aparato disfunkciją, susijusią su akių sausumu.

Sistemiškai vis dar nesutariama dėl to, kaip geriausiai gydyti algoritmą pacientams, kuriems yra neuropatiškas skausmas, ir tai gali skirtis priklausomai nuo skausmo stiprumo, pagrindinės patofiziologijos (pvz., Poherpetinė neuralgija (PHN), diabetinė polineuropatija) ir sisteminių gretutinių ligų. Mūsų bendras neokuliarinio neuropatinio skausmo algoritmas apima naujųjų alfa 2 delta ligandų antiepileptikų (pvz., Gabapentino; pregabalino) kaip pirmosios eilės agentų, serotonino – norepinefrino reabsorbcijos inhibitorių (pvz., Duloksetino; venlafaksino) kaip antrinės eilės agentų (arba kaip pirmos eilės vaistai tam tikriems pacientams, pvz., tiems, kuriems kartu yra kaulų ir raumenų skausmas arba kartu su depresija), ir tricikliai antidepresantai (pvz., ziemeriptilinas, amitriptilinas) kaip trečiosios eilės vaistai dėl jų šalutinio poveikio. Kombinuotas gydymas (antiepileptikai ir antidepresantai) taip pat dažnai naudojamas tais atvejais, kai monoterapija suteikia tik dalinį palengvėjimą. Be to, atsižvelgiant į skausmo sunkumą, pasirinktiems pacientams kartu su aukščiau aprašytais gydymo būdais galima vartoti opiodus (pvz., Tramadolį). Aktualūs agentai (lidokainas ir kapsaicinas) taip pat naudojami kaip pirmojo pasirinkimo terapija arba kaip multimodalinio gydymo dalys arba esant ypatingoms sąlygoms, pavyzdžiui, gydant PHN. Tam tikromis aplinkybėmis gali būti naudojami trumpi kortikosteroidų ar kitų prieštraukulinių vaistų (topiramato, lamotrigino, karbamazepino ir kt.) Kursai. Agresyvesnės priemonės (pvz., Nervų blokada, stuburo smegenų stimuliacija) yra naudojamos pacientams, kuriems nepavyko atlikti konservatyvios terapijos arba jei yra specifinių indikacijų, pvz., Dėl neuropatijos skausmo, lokalizuoto specifinio nervo inervacijos srityje ir susijusio su to neuropatija. nervas (pvz., simpatiškai palaikomas rankos skausmas, gydomas žvaigždyno ganglino bloku). Be to, svarbu, kad visos šios terapijos būtų taikomos daugiadalykiškai. Daugeliui pacientų, sergančių lėtiniu neuropatiniu skausmu, reikėtų atsižvelgti į tokius gydymo metodus kaip kognityvinis, elgesio ir fizinis gydymas.

Turima nedaug duomenų, leidžiančių manyti, ar panašų metodą reikėtų naudoti tinkamai parinktiems pacientams, kuriems yra sausų akių. Viename tyrime, kuriame buvo įvertinti vietiniai analgetikai, nustatyta, kad vienas lašas diklofenako sumažino diskomfortą šešiems sveikiems savanoriams dėl didelio intensyvumo mechaninių, cheminių ir šiluminių dirgiklių (taikomų naudojant Belmonte esteziometrą). Įdomu tai, kad tame pačiame tyrime nebuvo nustatyta, kad flurbiprofenas turėtų panašų poveikį. 114 This differential effect may be because of the fact that diclofenac, in addition to its antiprostaglandin effects, also acts as a neuronal potassium (including K ATP ) channel opener. 115, 116 Activation of neuronal potassium currents suppresses primary afferent neuronal excitability and firing, and attenuates increased excitatory neurotransmitter release and synaptic transmission, thus resulting in an antiallodynic and antihyperalgesic effect. 115, 117, 118

In a similar manner, gabapentin and pregabalin, modulators of both peripheral central neuronal activity, have been shown to decrease postoperative pain after photorefractive keratectomy in prospective, randomized, placebo-controlled studies. 119, 120 Furthermore, some current dry eye treatments, such as omega 3 and doxycycline (an MMP inhibitor), likely have a direct effect on nerve function along with secondary effects by improving the ocular surface environment. 121, 122, 123 Further studies are needed to assess whether topical and/or centrally acting neuromodulators have a role in the treatment of dry eye patients with features of NOP.

Išvados

Dry eye has gained recognition as a public health problem given its prevalence, morbidity, and cost implications. Although dry eye was initially thought to be a 'simple' disease of tear dysfunction, exciting new research has revealed that it is a complicated disorder with potentially complex neuropathologic mechanisms. In fact, what we currently refer to as dry eye likely represents a heterogenous group composed of different disease subtypes with various levels of ocular sensory apparatus dysfunction.

Indeed, it is likely that a subset of dry eye patients have neuropathic pain and central sensitization. These patients are likely to be more resistant to topical therapy directed at optimizing the ocular surface. Differentiating between the different subgroups within dry eye and evaluating for the presence of neuropathic ocular pain will be critical to individualizing the treatment of dry eye.