Estrogeno receptorių būklė, gydymas ir krūties vėžio prognozė Islandijos brca2 mutacijų nešikliuose | britų žurnalas apie vėžį

Estrogeno receptorių būklė, gydymas ir krūties vėžio prognozė Islandijos brca2 mutacijų nešikliuose | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Dalykai

  • Krūties vėžys
  • Vėžio terapija
  • Mutacija
  • Prognozė

Šis straipsnis buvo atnaujintas

Anotacija

Pagrindiniai faktai:

Paveldimos BRCA2 mutacijos įtaka krūties vėžiu sergančių moterų prognozėms nebuvo tinkamai dokumentuota. Mes ištyrėme estrogeno receptorių (ER) būklės, kitų prognozinių veiksnių ir gydymo poveikį išgyvenamumui didelėje BRCA2 mutacijų nešėjų grupėje.

Metodai:

Mes nustatėme 285 pacientus, sergančius krūties vėžiu, turinčius 999del5 BRCA2 mutaciją, ir sugretinome juos su 570 nenešančių pacientų. Klinikinė informacija buvo paimta iš pacientų lentelių ir patologijų įrašų bei papildyta naviko laipsnio ir ER būklės įvertinimu, naudojant archyvuotus audinių pavyzdžius. Nustatytas specifinis krūties vėžio išgyvenamumo vienfazių ir daugiamatių pavojaus santykis (HR), naudojant Cox regresiją. Buvo tiriamas įvairių terapijų poveikis pacientams, gydytiems nuo 1980 iki 2012 metų.

Rezultatai:

Tarp mutacijų nešėjų teigiamas ER statusas buvo susijęs su didesne mirties rizika nei neigiama ER būsena (HR = 1, 94; 95% PI = 1, 22–3, 07, P = 0, 005). Nešėjų atžvilgiu nustatyta atvirkštinė asociacija (HR = 0, 71; 95% PI: 0, 51–0, 97; P = 0, 03).

Išvados:

Tarp BRCA2 nešiotojų ER teigiamas statusas yra neigiamas prognostinis veiksnys. Priimant gydymą, BRCA2 nešiotojo statusas turėtų būti žinomas.

Pagrindinis

Pagal tikslaus medicinos iniciatyvą krūties vėžiu sergančios moterys gali naudotis gydymu, kuris yra pritaikytas atsižvelgiant į jų naviko tipą ir individualius priimančiojo veiksnius (Collins and Varmus, 2015). Vis daugėja įrodymų, kad konkretūs paciento genotipo variantai gali būti nepriklausomi krūties vėžio išgyvenamumo ar atsako į gydymą numatytojai. Pavyzdžiui, moterims, sergančioms krūties vėžiu ir turinčiomis BRCA1 mutaciją, naudinga ooporektomija (Huzarski ir kt., 2013; Metcalfe ir kt., 2015) ir jos reaguoja į cisplatiną (Byrski ir kt., 2010) bei olaparibą (Lee, et al., 2014). daugiau nei pacientai be BRCA1 mutacijos. Didžioji dalis informacijos, kurią iki šiol surinkome apie BRCA1 nešiotojų prognozę ir atsaką į gydymą, gaunama iš kohortinių įkūrėjų populiacijos tyrimų, ypač žydų (Robson et al, 2004; Rennert et al, 2007) ir lenkų (Huzarski et. al., 2013) moterys. Apie klinikinę krūties vėžio istoriją BRCA2 nešiotojams yra mažai žinoma. Daugelyje šalių BRCA2 mutacijos yra retos ir genetiškai įvairios, todėl sudėtinga atlikti didelius stebėjimo tyrimus. Tačiau šalyse, kuriose įprastos mutacijos yra mutacijos, galima atlikti istorinius kohortos tyrimus, kurių metu būtų galima nustatyti paciento, diagnozuoto praeityje, genetinę būklę naudojant saugomus audinių blokus (Rennert et al, 2007). Tada pacientas stebimas nuo diagnozės nustatymo iki dabar.

Islandijoje BRCA2 mutacija 999del5 (taip pat parašyta c.771_775del5) yra įprasta įkūrėjo mutacija. (Johannesdottir ir kt., 1996; Thorlacius ir kt., 1996) Šis penkių bazinių porų ištrynimas vyksta 0, 8% visų gyventojų moterų (Thorlacius ir kt., 1997; Gudbjartsson ir kt., 2015) ir 7–8%. krūties vėžiu sergantys pacientai (Johannesdottir ir kt., 1996; Thorlacius ir kt., 1997). Kitos BRCA2 ir BRCA1 mutacijos yra retos. Islandija yra maža šalis, pasižyminti tuo, kad tvarko išsamius nacionalinius sveikatos įrašus, kuriuos galima susieti naudojant asmens kodą.

Neseniai paskelbėme preliminarius rezultatus, kad pacientams, sergantiems krūties vėžiu, turintiems Islandijos įkūrėjo mutaciją 999del5, teigiamas estrogeno receptorių (ER) statusas prognozuoja neigiamą rezultatą (Tryggvadottir ir kt., 2013). Svarbu patikrinti šiuos rezultatus atliekant didesnį tyrimą ir išsiaiškinti, ar priklausomybė tarp išgyvenamumo ir ER būklės šiame genetiniame pogrupyje gali skirtis atsižvelgiant į gydymą. Derindami genetinius duomenis iš trijų šaltinių, mes sukūrėme 285 moterų, sergančių krūties vėžiu ir BRCA2 mutacija 999del5, grupę, taigi 153 nešiotojais pratęsėme ankstesnį 109 atvejų tyrimą (Tryggvadottir et al, 2013). Atvejo nustatymo laikotarpis apėmė pacientus, kurie buvo gydomi prieš chemoterapijos pradžią ir po jos bei hormoninį gydymą. Čia pateikiame ER būklės, kitų prognostinių veiksnių ir skirtingo gydymo poveikį BRCA 2 mutacijų nešėjų ir nenešėjų išgyvenimui per 80 metų.

medžiagos ir metodai

Tyrimo populiacija

Tarp 3577 Islandijos moterų, sergančių krūties vėžiu, kurių mutacija buvo teigiama, ir mutacijų neigiamos kontrolės atvejų buvo nustatyta iš BRCA2 999del5 mutacijos 1995–2012 m. Šie 3577 ištirti atvejai sudaro 58% visų 6160 invazinio krūties vėžio atvejų, diagnozuotų nuo 1935 m. Iki 2012 m., Atvejų. Didžioji dalis tirtų atvejų (2954 moterys) buvo diagnozuoti 1980–2004 m., Tai sudaro 85% visų Islandijoje tuo laikotarpiu diagnozuotų atvejų. .

Mutacijos teigiami atvejai

Tyrimai vyko dviejose genetikos laboratorijose Reikjavike, Islandijoje, atsižvelgiant į keletą ankstesnių tyrimų projektų, aprašytų kitur (Tulinius et al, 2002; Arason et al, 2010; Tryggvadottir et al, 2013), o rezultatai buvo sujungti. sugeneruoti sergančiųjų krūties vėžiu mutaciją. Tyrimo projektai iš pradžių buvo grindžiami 1972 m. Įkurtos Islandijos vėžio draugijos šeimos kolekcija, kurią sudaro 995 krūties vėžio mėgėjų grupės, kurios buvo atrinktos genealoginiam atsekimui pagal nustatytus diagnozės laikotarpius ir gimimo metus, taigi nebuvo atrinktos atsižvelgiant į šeimos istoriją. (Tulinius ir kt., 2002). Jie buvo išbandyti dėl BRCA2 mutacijos 999del5, todėl jų 374 giminaičiai sirgo krūties vėžiu. Be to, buvo tiriami 723 atvejai, diagnozuoti 1979–1995 m., Kurie dalyvavo visos šalies kohortiniame tyrime Islandijos vėžio nustatymo klinikoje (Tryggvadottir et al., 2003), ir 1473 atvejai, diagnozuoti nustatytu laiko intervalu 1986–1995 m. Ir galiausiai dėl 12 krūties vėžio atvejų šeimoje, kurie dalyvavo Islandijos vėžio draugijos šeimos tyrimuose 1988–2004 m. (Thorlacius ir kt., 1996). Taigi tik 0, 3% tirtų atvejų buvo parinkti remiantis šeimos istorija.

Iš 3577 moterų, kurioms atlikti tyrimai, 271 (7, 6%) teigiamai įvertino 999del5 mutaciją. Per Reikjaviko genetinio konsultavimo skyrių (Stefansdottir ir kt., 2013) mes nustatėme 14 papildomų krūties vėžiu sergančių mutacijų nešėjų (iš viso 285 atvejai).

Mutacijos neigiamos kontrolės pacientai

Iš 3306 mutacijų neigiamų atvejų mes nustatėme du pacientus, kuriems mutacija buvo neigiama, kiekvienam iš 285 mutacijos nešėjų. Gimimo ir diagnozės metais atsitiktinai buvo parinkti 570 nešiotojai.

Prognostiniai veiksniai ir gydymas

Kiekvieno iš 855 pacientų duomenų iš klinikinės ir patologinės informacijos ieškojome iš kelių šaltinių. Islandijos vėžio registre yra gyventojų informacija apie visus nuo 1955 m. Krūties vėžiu sergančius pacientus (Sigurdardottir et al, 2012). Be to, registre yra visas krūties vėžio atvejų, diagnozuotų nuo 1911 iki 1954 m., Sąrašas (Snaedal, 1965). Patologiniai mėginiai buvo gauti iš Nacionalinės universitetinės ligoninės Patologijos skyriaus, kur mėginius galima gauti nuo 1935 m. Duomenys apie naviko dydį, mazgo būklę, tolimas metastazes, naviko laipsnį ir ER būklę buvo paimti iš patologijos įrašų, kai jie buvo gauti. Elektroninę informaciją apie ooporektomijas buvo galima gauti tik moterims, kurios buvo gyvos 1989 m. Sausio 1 d. Ir vėliau. Įprastinis ER statuso vertinimas buvo pradėtas 1981 m. Islandijoje. Dekstranu dengtos medžio anglies tyrimas buvo atliktas 1981–1995 m., Atlikus dažymą imunohistocheminiu (IHC) būdu. Vėžiui, diagnozuotam iki 1981 m., Naudoti IHC (žr. Žemiau). Įprastinis naviko laipsnio įvertinimas pradėtas 1991 m. Jei trūko naviko laipsnio (139 mutacijų nešiotojai ir 282 nenešėjai), buvo peržiūrėtos originalios skaidrės (jei tokių yra) arba iš archyvinio naviko audinio paruoštos naujos skaidrės ir įvertintas naviko laipsnis. Taip pat informacijos apie ER būklę nebuvo 382 atvejais; iš archyvuotos navikinės medžiagos skaidrės buvo gautos iš 339 iš jų, o 323 skaidrės buvo sėkmingai nudažytos ir įvertintos balu (59 moterys liko be informacijos apie ER būklę). ER ekspresija buvo įvertinta kaip teigiama, kai> 1% naviko ląstelių branduolių buvo nustatyta, kad ER yra imunohistochemija. Informacija apie gydymą buvo paimta iš pacientų lentelių, mirties data nustatyta remiantis įrašais apie ryšius su Islandijos statistika, o mirties priežastis - įrašais apie ryšius su Islandijos statistikos statistika ir Sveikatos direkcija. Duomenys buvo gauti aklai dėl mutacijos būklės.

Tyrimą patvirtino Islandijos duomenų apsaugos tarnyba (2006050307) ir Islandijos nacionalinis bioetikos komitetas (VSNb2006050001 / 03-16).

Statistinė analizė

Naudojant t- testo statistiką, buvo lyginamos mutacijų nešiotojų ir nešiklių vidutinės ištisinių kintamųjų vertės. Proporcijoms lyginti buvo naudojamas χ 2 testas. Visi statistiniai testai buvo dvipusiai, o P vertės <0, 05 buvo laikomos statistiškai reikšmingomis.

Pacientai buvo stebimi nuo pirmojo invazinio krūties vėžio diagnozavimo dienos iki mirties arba paskutinės stebėjimo dienos (2014 m. Gruodžio 31 d.). Iš 855 tyrime dalyvavusių pacientų 584 mutacija buvo patikrinta naudojant parafinu įterptą naviko mėginį, o 271 pacientui - šviežio kraujo mėginį. Šešiais fiksuotais atvejais kraujo mėginys buvo paimtas> 2 metus po diagnozės nustatymo. Kad išvengtume šališkumo išgyventi (Tilanus-Linthorst ir kt., 2006), mes panaudojome kairės apimties išgyvenimo analizę, tai yra, stebėjimo laikas prasidėjo mėginių ėmimo dieną visoms moterims, kurioms buvo atliktas genetinis tyrimas naudojant kraujo mėginius, paimtus po diagnozės. Pacientai, mirę dėl kitų priežasčių nei krūties vėžys, mirties dieną buvo cenzūruojami. Kaplano-Meierio metodas buvo naudojamas vienodoms išgyvenimo kreivėms sudaryti, o log-rank testas buvo naudojamas vertinant P vertes. Pakoreguoti pavojaus santykiai (HR) buvo įvertinti naudojant Cox proporcingo pavojaus modelį. Atliekant kelių kintamųjų analizę, HR buvo pakoreguota atsižvelgiant į gimimo ir diagnozės metus (ištisiniai kintamieji), naviko dydį (<20 mm; 20–50 mm; 51+ mm), limfmazgių būklę (teigiamą / neigiamą), laipsnį (I, II, III) ir ER būsena (neigiama / teigiama). Ooporektomijos nebuvo įtrauktos, nes buvo duomenų tik apie moteris, kurios buvo gyvos nuo 1989 m.

Pirmiausia įvertinome pacientų pogrupių, apibrėžtų mutacijos būkle, prognozinius veiksnius, įskaitant sąveiką dėl BRCA2 mutacijos būklės ir prognostinius veiksnius. Buvo atliktos papildomos pakoreguotos ir stratifikuotos analizės, siekiant įvertinti įvairių gydymo būdų poveikį išgyvenamumo skirtumui tarp mutacijų nešiotojų ir nenešėjų, tiriamąją grupę ribojant pacientais, kurie buvo gydomi nuo 1980 iki 2012 metų, tai yra, laikmečio, po kurio atsirado moderni terapija. Šiame kohortos tyrime suderinti kintamieji (gimimo metai ir diagnozės metai) buvo įtraukti į visus Cox modelius pagal Sjölander (Sjölander ir Greenland, 2013). Hormoninis gydymas tamoksifenu buvo apribotas iki 2000 m., Tačiau vėliau buvo naudojami aromatazės inhibitoriai. Chemoterapijos režimai buvo suskirstyti į tuos, kuriuose yra antraciklino, ir į tuos, kuriuose nebuvo antraciklino. Pacientai, kurių reikšmių trūko, buvo pašalinti iš Cox modelių. Visos analizės buvo atliktos naudojant „STATA“ statistinę programinę įrangą „Stata / IC 10.0“, skirtą „Windows“.

Rezultatai

Navikų charakteristikos nešikliuose ir nešikliuose

Iš 855 pacientų 21 pacientas, kuriam diagnozavus diagnozavo metastazavusią ligą, buvo neįtrauktas, atliekant analizę 279 atvejus, kai mutacija buvo teigiama, o 555 - neigiamą mutaciją. BRCA2 nešiotojai turėjo vidutiniškai didesnį vėžį nei nenešėjai (2, 7 cm, palyginti su 2, 4 cm; P <0, 001), o mutacijų nešiotojai dažniau turėjo teigiamus limfmazgius (55% palyginti su 43%; P = 0, 001) (lentelė). 1). BRCA2 nešiotojų atveju 76% vėžio atvejų buvo ER teigiami, palyginti su 70% vėžio atvejų, nešančių nešiklius ( P = 0, 11), o BRCA2 nešiotojų atveju 12% buvo žemo laipsnio, palyginti su 26% nenešiotojų ( P <0, 01).

Pilno dydžio lentelė

Pagal BRCA2 mutacijų nešiotojus moterys, sergančios ER teigiamu krūties vėžiu, buvo labiau linkusios į mazgo pozityvumą nei moterys, sergančios ER neigiamais vėžiais (63% vs 32%; P <0, 01) (2 lentelė). Mutacijų nešikliuose teigiama ER būklė taip pat buvo teigiamai susijusi su naviko dydžiu. Ne vežėjų atveju buvo atvirkščiai; teigiama ER būklė buvo susijusi su mažesniais ir mazgų neigiamais vėžiais (2 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Naviko ypatybės ir išgyvenimas

Didėjantis naviko dydis ir teigiama limfmazgio būklė buvo susiję su prastesniu krūties vėžio specifiniu išgyvenimu tiek tarp mutacijų nešėjų, tiek iš nenešėjų (3 lentelė). Naviko laipsnis turėjo reikšmingą prognostinę vertę tarp nešiotojų, bet ne tarp nešiotojų, nors sąveikos testas nebuvo reikšmingas ( P = 0, 11). Per 80 metų trukusį tyrimo laikotarpį ER teigiamų navikų atvejų dalis išliko stabili (papildomas 1 paveikslas). Tarp nešiotojų teigiamas ER statusas buvo teigiamas prognostinis faktorius (HR pakoreguota pagal gimimo metus ir diagnozės metus 0, 71; 95% PI = 0, 51–0, 97; P = 0, 03). Tarp nešiotojų moterys, sergančios ER teigiamu vėžiu, padarė blogiau nei moterys, sergančios ER neigiamais vėžiais (HR = 1, 94; 95% PI = 1, 22–3, 07; P = 0, 005; P - nešiklio ir ER statuso sąveikos vertė; P <0, 001) ). Taip pat koreguojant naviko dydį ir limfmazgių būklę, HR palyginus ER + navikus su ER – navikais, nešikliams pakito nuo 0, 71 iki 0, 72 (0, 49–1, 05, P = 0, 09) ir nuo 1, 94 iki 1, 43 (0, 85–2, 42, P = 0, 18). ) mutacijų nešiotojams. Ryšys tarp teigiamo ER statuso ir prasto išgyvenimo tarp BRCA2 nešiotojų buvo 1935–1979 (HR = 1, 97; 95% PI = 0, 98–3, 94, P = 0, 06) ir 1980– 2012 (HR = 1, 75; 95). % PI = 0, 94–3, 27, P = 0, 08) (1 paveikslas).

Pilno dydžio lentelė

Image

Krūties vėžio išgyvenamumo tikimybė pagal ER būklę ir BRCA2 mutacija dviem laikotarpiais. ( A ) BRCA2 nešiotojai buvo diagnozuoti 1935–1979 m. ( B ) BRCA2 nešiotojai buvo diagnozuoti nuo 1980 m. Iki 2012 m. ( C ) Nešiotojai, diagnozuoti 1935–1979 m. ( D ) Nešėjai, diagnozuoti 1980– 2012 m.

Visas dydis

Gydymas ir išgyvenimas

Standartinis gydymas buvo įvestas į Islandiją devintajame dešimtmetyje (2 papildomas paveikslas), todėl siekdami įvertinti įvairių gydymo būdų išgyvenimą BRCA2 nešiotojų (ir nenešiotojų) išgyvenime, atlikome šias analizes pacientams, gydytiems nuo 1980 m. . Šiuo laikotarpiu BRCA2 nešiotojų 15 metų amžiaus aktuarinis krūties vėžio išgyvenimas buvo 55% (95% PI = 0, 4–0, 63%), o nešiotojų - 75% (95% PI = 0, 70–0, 80%). Tarp BRCA2 nešiotojų pakoreguotas HR, susijęs su mastektomija ir lumpektomija, buvo 0, 49 (95% PI: 0, 21–1, 11; P = 0, 09) (p sąveika = 0, 007) (4 lentelė). Tarp nešiotojų chemoterapijos (bet kurios), o ne chemoterapijos, HR buvo 0, 35 (95% PI, 0, 16–0, 80; P = 0, 01) (sąveikos p = 0, 06). Antraciklinai buvo pagrindinė chemoterapijos rūšis, naudojama po 2000 metų (2 papildomas paveikslas), o 35% pacientų juos lydėjo taksanas. Ne antraciklino režimai buvo CMF (58%), CMF ir vinkristino (37%) ir kiti režimai (tik arba kartu su taksanais) (5%). Teigiamas antraciklinų ir kitų chemoterapijos schemų poveikis išgyvenamumui mutacijų nešikliuose buvo panašus (4 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Po koregavimo atsižvelgiant į kitus prognostinius veiksnius ir gydymą teigiama BRCA2 būklė buvo susijusi su žymiai blogesne prognoze nei neigiama būsena (HR = 1, 61; 95% PI = 1, 11–2, 35, P = 0, 01) (5 lentelė). Šis išgyvenamumo skirtumas tarp dviejų pogrupių buvo statistiškai reikšmingas pacientams, sergantiems ER teigiamais navikais (HR = 1, 92, 95% PI = 1, 20–3, 05, P = 0, 006), bet ne tarp pacientų, kuriems ER neigiami navikai (HR = 1, 12, 95 % PI = 0, 54–2, 31, P = 0, 77). Pacientų, kuriems buvo atlikta lumpektomija, pogrupyje BRCA2 nešiotojai turėjo didesnę mirties riziką nei nenešėjai (HR = 4, 16; 95% PI = 1, 88–9, 17, P <0, 001). Pacientų, kuriems buvo atlikta mastektomija, pogrupyje mirties rizika abiejose grupėse buvo panaši (HR = 1, 25; 95% PI = 0, 82–1, 93, P = 0, 30). Tarp moterų, negavusių adjuvanto chemoterapijos, BRCA2 nešiotojų prognozė buvo blogesnė nei nešiklių (HR = 2, 38; 95% PI = 1, 31–4, 34; P = 0, 005), tuo tarpu tarp pacientų, gydytų chemoterapija, mutacijų nešiotojų prognozė buvo panaši. ir nešikliai (HR = 1, 21; 95% PI = 0, 74–2, 00, P = 0, 5).

Pilno dydžio lentelė

3 papildomame paveiksle pateikiamos krūties vėžiui būdingos išgyvenamumo kreivės, atsižvelgiant į chemoterapijos taikymą pacientams, sergantiems ER teigiamais navikais. Apskritai chemoterapija gydomos moterys turi agresyvesnę ligą nei moterys, kurios negauna chemoterapijos. Nepaisant to, tarp moterų, turinčių BRCA2 mutaciją, chemoterapija gydytų pacientų sekėsi geriau nei moterų, negydytų chemoterapija (to nebuvo pastebėta tarp nenešiotojų).

Kontralateralinis krūties vėžys

Apskritai 18, 6% mutacijų nešiotojų turėjo priešingą krūties vėžį, palyginti su 6, 7% nenešėjų ( P <0, 001) (1 lentelė). Kumuliacinis kontralaterinio krūties vėžio dažnis per 20 metų tarp mutacijų nešėjų buvo 35, 3% (95% PI = 26, 2–46, 4%).

Diskusija

Šiame populiacijos kohortiniame pacientų, sergančių krūties vėžiu, tyrime teigiama ER būklė buvo susijusi su prasta moterų, sergančių BRCA2 mutacija, prognoze. Mutacijų nešėjų ilgalaikis išgyvenimas buvo prastesnis nei pacientų, kuriems nebuvo BRCA2 mutacijos, tačiau šis skirtumas daugiausia buvo pastebėtas moterims, sergančioms ER teigiamu krūties vėžiu. Esant BRCA2 mutacijai, pakito ryšys tarp ER statuso ir išgyvenamumo, o pogrupio analizėje neigiamas BRCA2 mutacijos poveikis prognozėms buvo pastebėtas moterims, sergančioms ER teigiamu krūties vėžiu (HR = 1, 92; 95% PI = 11, 20–). 2, 35; P = 0, 006), bet ne moterims, sergančioms ER neigiamu vėžiu (HR = 1, 12; 95% PI = 0, 54–2, 31; P = 0, 077).

(Pakoreguotas) išgyvenamumo skirtumas tarp nešiotojų ir nenešiotojų buvo statistiškai reikšmingas tik toms moterims, kurios negavo adjuvanto chemoterapijos, ir tai rodo, kad išgyvenamumo skirtumai gali būti pašalinti naudojant chemoterapiją. Panašų rezultatą pranešė Goodwin ir kt., 2012 m., Naudodami daug mažesnį duomenų rinkinį (72 BRCA2 nešėjai). Be to, mūsų tyrime, atlikus koregavimą pagal prognostinius veiksnius ir kitokį gydymą, BRCA2 nešiotojų, kuriems buvo taikoma chemoterapija (palyginti su nenaudojimu), HR buvo 0, 35 (95% PI = 0, 16–0, 80; P = 0, 01), tuo tarpu šio poveikio nerasta. ne vežėjams. Šie ir Goodwin ir kt. Pastebėjimai rodo, kad chemoterapijos nereikėtų nutraukti moterims, turinčioms BRCA2 mutaciją, remiantis ER būsena, tačiau norint atlikti šią klinikinę rekomendaciją reikia papildomų tyrimų.

2013 m. Mes pirmą kartą pasiūlėme, kad BRCA2 mutacijos 999del5 nešiotojai Islandijoje turėtų blogą prognozę, jei jų navikai yra ER teigiami (Tryggvadottir ir kt., 2013), ir šį pastebėjimą patvirtina dabartinis, daug didesnis tyrimas. Priešingai, nei tikėtasi, BRCA2 mutacijų nešikiuose teigiama ER būklė buvo teigiamai koreliuojama su teigiama limfmazgio būkle ir dideliu naviko dydžiu, o naviko laipsnis nekoreliavo su baigtimi. Tarp nešiotojų buvo stebimi tikėtini bendraminčiai. Pakoregavus naviko dydį ir limfmazgių būklę, padidėjusi rizika, susijusi su teigiama ER būkle, esant BRCA 2 nešiotojams, nebebuvo statistiškai reikšminga. Neaiškus ryšys tarp teigiamos ER būklės ir blogos BRCA2 nešiotojų prognozės yra neaiškus, tačiau šie duomenys rodo, kad estrogeno signalizacijos keliai vėžiu gali skirtis priklausomai nuo BRCA2 būklės. Šie duomenys taip pat rodo, kad IHC analizėmis paremtos luminalinės A savybės gali būti nepalankios visoms krūties vėžiu sergančioms moterims. Naujausi Islandijos rezultatai rodo ryšį tarp nepaliesto BRCA2 alelio praradimo ir teigiamo ER statuso mutacijų nešikliuose (Stefansson ir kt., 2011). BRCA2 baltymas yra didelis ir dar liko daug ką suprasti apie jo funkcijas bei BRCA2 mutacijų specifinį kancerogeninį poveikį audiniams.

Mes nustatėme, kad tarp BRCA2 nešiotojų, sergančių ER teigiamu krūties vėžiu, mirštamumas nesumažėjo vartojant hormonų terapiją (tamoksifeną) (HR = 1, 03; 95% PI = 0, 41–2, 60), tačiau pasitikėjimo ribos yra plačios. Panašus rezultatas buvo paskelbtas Goodwin ir kt., 2012 m. Norint atlikti tamoksifeno kaip pagalbinį hormonų terapiją BRCA2 nešikliams, reikia atlikti papildomus tyrimus.

Mes taip pat matėme apsauginį mastektomijos ir lumpektomijos poveikį BRCA2 nešikliams, nors tai nėra statistiškai reikšmingi ( P = 0, 09). Tai atitinka 2014 m. Metcalfe ir kt. Rezultatus, gautus naudojant BRCA1 ir BRCA2 nešiotojus, ir greičiausiai tai yra naujų pirminių ipsilateralinių vėžių prevencijos pasekmė. Šiame tyrime nepavyko palyginti moterų išgyvenimo su vienašaliu ir dvišaliu mastektomija. Tik keturi nešiotojai diagnozavimo metu žinojo apie savo genetinę būklę, todėl dvišalės mastektomijos nebuvo siūlomos. Nepaisant to, atsižvelgiant į čia pateiktą rezultatą dėl vienašališkos mastektomijos kartu su 2014 m. Metcalfe ir kt. Bei Heemskerk-Gerritsen ir kt. Rezultatais, 2015 m. Yra racionalu pasiūlyti dvišalės mastektomijos variantą moterims, sergančioms krūties vėžiu ir turinčioms BRCA2 mutaciją. Neišnešiotų pacientų, kuriems atlikta mastektomija ir krūtų protezavimo operacija, rezultatai buvo panašūs, atsižvelgiant į pagrindinių atsitiktinių imčių kontrolinių tyrimų rezultatus (Fisher ir kt., 2002).

Tyrimas turi keletą privalumų, įskaitant didelį pacientų skaičių, ilgą stebėjimo laikotarpį ir prieigą prie patologijos mėginių nuo 1935 m. Mūsų tyrimo vidutinis stebėjimo laikas buvo 13, 6 metų. Nustatytas 80 metų laikotarpis, kai buvo nustatyta chemoterapija ir kiti dabartiniai gydymo būdai. Tiek nešiotojai, tiek nenešiotojai buvo gauti iš tos pačios krūties vėžiu sergančių pacientų duomenų bazės. Dauguma pacientų nebuvo atrinkti atsižvelgiant į šeimos istoriją, o dauguma mutacijos nešėjų, sergančių krūties vėžiu, buvo įtraukti į šalį. Genetinės konsultacijos dėl vėžio pirmą kartą buvo įsteigtos Islandijoje 2006 m. (Stefansdottir ir kt., 2013) ir tik keturi mutacijos nešiotojai šiame tyrime turėjo žinių apie jų nešiotojų būklę diagnozės nustatymo metu. Gydymas buvo nuspręstas neatsižvelgiant į mutacijos būklę, todėl profilaktinės ooporektomijos ar mastektomijos greičiausiai neturėjo įtakos rezultatams.

Taip pat yra keletas apribojimų. Galimas susirūpinimas dėl archyvinės naviko medžiagos panaudojimo IHC dažymui dėl ER statuso; tačiau ER teigiamų navikų dalis per pirmąjį laikotarpį (1935–1954) buvo panaši (67%) kaip ir 1955–2012 metais (72%). Tai istorinis kohortos tyrimas ir gydymas nebuvo paskirtas atsitiktine tvarka, todėl gydymo rezultatus reikia aiškinti atsargiai. Be to, gydymas vystėsi nuo to laiko, kai pirmieji šio tyrimo pacientai buvo gydomi dėl vėžio. Norėdami sumažinti diagnostinių metodų ir gydymo pokyčių galimą poveikį per 80 metų trunkantį tyrimą, gydymo efekto analizę apsiribojome pacientais, kuriems diagnozuota nuo 1980 iki 2012 m. Nedaug moterų buvo gydomos dvišaliu mastektomija ir to nebuvo galima įvertinti. . Šiame tyrime HER-2 būklė nebuvo įvertinta. Tačiau BRCA2 mutacijų nešiotojai turi mažą HER-2 amplifikacijos paplitimą (Honrado ir kt., 2005), o HER-2 statusas nėra tikėtina asociacijos, kuriai buvo pranešta apie teigiamą ER statusą ir prastą išgyvenamumą, pasekmė. Tai yra didžiausias ir išsamiausias krūties vėžio klinikinės BRCA2 nešiotojų klinikinės analizės tyrimas, tačiau jis skirtas tik 285 pacientams, kurie visi turėjo tas pačias BRCA2 mutacijas (999del5). Neaišku, kokiu mastu mūsų išvados yra bendros pacientams, sergantiems kitomis BRCA2 mutacijomis.

Apibendrinant, mes pastebėjome neigiamą rezultatą, susijusį su teigiama ER būkle tarp moterų, sergančių krūties vėžiu, turinčioms BRCA2 mutaciją. Mes nustatėme mutacijų nešėjų ilgalaikį išgyvenimo trūkumą, kurį gali sušvelninti adjuvanto chemoterapija. Rezultatai rodo, kad nei teigiama ER būklė, nei žemas naviko laipsnis neturėtų būti naudojami norint nutraukti gydymą BRCA2 mutaciją turinčiomis moterimis, tačiau kitose populiacijose juos reikia patvirtinti. Čia pateikti duomenys patvirtina principą, kad tiksliosios medicinos priemonės gali priskirti pacientus klasifikavimui pagal priimančiosios šalies veiksnius, kad būtų suteiktas tinkamas gydymas.

Pokyčių istorija

Papildoma informacija

Vaizdo failai

  1. 1.

    1 papildomas paveikslas

  2. 2.

    2 papildomas paveikslas

  3. 3.

    3 papildomas paveikslas

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildomos figūros legendos

    Šis darbas publikuojamas pagal standartinę licenciją skelbti sutartį. Po 12 mėnesių darbas taps laisvai prieinamas, o licencijos sąlygos bus pakeistos į „Creative Commons“ priskyrimo - nekomercinio - bendro naudojimo - nepanaudotą 4.0 licenciją.

    Prie šio dokumento pridedama papildoma informacija „British Journal of Cancer“ svetainėje (//www.nature.com/bjc)