Olmesartanas / amlodipinas vs olmesartanas / hidrochlorotiazidas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra metabolinis sindromas: Olas tyrimas | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Olmesartanas / amlodipinas vs olmesartanas / hidrochlorotiazidas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra metabolinis sindromas: Olas tyrimas | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Klinikinė farmakologija
  • Kombinuota vaistų terapija
  • Hipertenzija
  • Medžiagų apykaitos sindromas

Anotacija

Mes ištyrėme gydymo olmesartanu / amlodipinu ir olmesartano / hidrochlorotiazidu poveikį uždegiminiams ir metaboliniams parametrams (įskaitant naujai prasidedantį diabetą kaip antrinę baigtį) nediabetiniams hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra metabolinis sindromas (MetS). Iš viso 120 pacientų, sergančių MetS ir I bei II stadijos hipertenzija, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į 20 mg olmesartano / 5 mg amlodipino arba 20 mg olmesartano / 12, 5 mg hidrochlorotiazido. Jei tikslinis sistolinis kraujospūdis (<140 mm Hg) nebuvo pasiektas, dozės buvo padidintos dvigubai po 13 savaičių; po 26 savaičių buvo pridėta 4 mg doksazosino, o po 39 savaičių - dvigubai; stebėjimas baigėsi 78 savaites. Kiekvieno apsilankymo metu kraujospūdis (BP), gliukozės nevalgius plazmoje, insulinas, adiponektinas, naviko nekrozės faktorius α, C reaktyvusis baltymas (CRP), tarpląstelinės adhezijos molekulė-1, kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė-1, interleukinai-1β, - Buvo išmatuota 6 ir -8, bei albuminurija; BP buvo panašiai sumažėjęs abiejose grupėse; 80% pacientų pasiekė tikslinę BP. Albuminurijos sumažėjimas taip pat buvo panašus (50%). Tik olmesartanas / amlodipinas sumažino atsparumo insulinui indeksą (24%, P <0, 01), padidino adiponektino kiekį plazmoje (16%, P <0, 05) ir žymiai sumažino visus tirtus uždegimo žymenis, išskyrus CRP, kuris parodė panašų sumažėjimą kiekvienoje grupėje. . Naujai prasidėjusio diabeto rizika buvo žymiai mažesnė vartojant olmesartaną / amlodipiną ( P = 0, 02). Abu olmesartano pagrindu sudaryti deriniai buvo veiksmingi, tačiau amlodipino derinys turėjo metabolinį ir priešuždegiminį poveikį, kuris gali turėti pranašumų prieš hidrochlorotiazido derinį.

Įvadas

Metabolinio sindromo (MetS) paplitimas pacientams, sergantiems esmine hipertenzija, yra labai didelis ir yra apskaičiuotas kaip artimas 50%. 1 Hipertenzija sergantiems pacientams, sergantiems MetS, širdies ir kraujagyslių (CV) rizika yra daug didesnė nei jų kolegoms be MetS, 2, taip pat ypač didelė rizika susirgti 2 tipo cukriniu diabetu (T2DM). 3 Be to, antihipertenzinio gydymo pasirinkimas gali turėti didelę įtaką T2DM išsivystymo rizikai. 4 Renino ir angiotenzino sistemos blokatoriai, ty angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB), palyginti su placebu, pagerina jautrumą insulinui ir sumažina T2DM išsivystymo riziką, tuo tarpu kalcio kanalų blokatoriai (CCB) daro neutralų poveikį. Tiazidiniai diuretikai ir β blokatoriai sumažina jautrumą insulinui ir padidina T2DM dažnį. Todėl ARB ir CCB derinys gali būti ypač naudingas pacientams, turintiems didelę metabolinę riziką. 5

Šiose Europos hipertenzijos gydymo gairėse pripažįstama, kad daugumai hipertenzija sergančių pacientų reikia antihipertenzinių vaistų derinio. 6 MetS sergantiems pacientams rekomenduojami renino ir angiotenzino sistemos blokatoriai, derinami su mažomis tiazidinių diuretikų ar CCB dozėmis. Nepaisant gerai žinomo antihipertenzinio gydymo poveikio gliukozės ir lipidų metabolizmui, atlikta nedaug tyrimų, susijusių su hipertenzija sergančiais pacientais, sergančiais MetS. 7, 8 Be sumažėjusio jautrumo insulinui, žemas cirkuliuojančio adiponektino kiekis yra pagrindinis MetS požymis ir yra stipriai susijęs su T2DM dažniu. 9 Aukštas cirkuliuojančių uždegimo žymenų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius α (TNF-α), C-reaktyvusis baltymas (CRP) ir interleukinai-1β (IL-1β), IL-6 ir IL-8, lygis taip pat yra MetS požymis. ir padidinti T2DM išsivystymo riziką. 10 Adhezijos molekulės, tarpląstelinė adhezijos molekulė-1 (ICAM-1) ir kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė-1 (VCAM-1) taip pat yra stipriai susijusios su tam tikrais MetS požymiais, ypač po valgio esančio triglicerido ir insulino lygiu 11, todėl gali būti paveiktos. vystantis aterosklerozei ir T2DM. 11

Olmesartanas yra naujausias ARB, prieinamas klinikinėje praktikoje. Atliekant sistemingą ARB veiksmingumo apžvalgą tyrimuose, kuriuose buvo naudojamas ambulatorinis kraujospūdžio (BP) stebėjimas visą parą, paaiškėjo, kad olmesartanas gali pasiekti didesnį ambulatorinio BP sumažinimo laipsnį nei kiti ARB, net jei biuro BP sumažėjimas buvo panašus. Neseniai atsirado fiksuotų dozių olmesartano, amlodipino ir hidrochlorotiazido derinių. Be kitų papildomų veiksmų, įrodyta, kad amlodipinas turi nedidelį sensibilizuojantį insuliną poveikį, pridedantį prie ARB. 13, 14

Pagrindinis šio savarankiško tyrimo OLAS (OLmesartano / Amlodipino ir olmesartano / hidrochlorotiazido metabolinio sindromo metu) tikslas buvo ištirti olmesartano / amlodipino ir olmesartano / hidrochlorotiazido derinio terapijos poveikį uždegiminiams (įskaitant TNF-α, CRP, IL) -1β, -6 ir -8, ICAM-1 ir VCAM-1) ir metabolinius parametrus (įskaitant jautrumą insulinui ir adiponektiną), o antrinis rezultatas T2DM yra antrinis rezultato matas, diabetas nesergantiems hipertenzija sergantiems pacientams, sergantiems MetS.

Metodai

Visi šiam tyrimui įdarbinti pacientai buvo 25–75 metų „Europid“ pacientai, sirgę I ir II stadijos hipertenzija (sistolinis BP (SBP) 140–179 mm Hg) ir MetS, kaip apibrėžė Tarptautinė diabeto federacija Europid populiacijai 15 (juosmuo). apimtis> 94 cm vyrams ir> 80 cm moterims ir bent du iš šių kriterijų: trigliceridai> 1, 7 mmol l −1 ; didelio tankio lipoproteinų cholesterolio kiekis <1, 03 mmol l −1 vyrams ir <1, 29 mmol l - 1 moterims; nevalgius gliukozės kiekis kraujyje> 5, 6 mmol l −1 ; BP> 135/80 mm Hg). Ankstesnis antihipertenzinis gydymas, jei toks buvo, buvo nutrauktas per 3–5 savaites prieš pradedant gydymą.

Pacientai, sergantys cukriniu diabetu, nebuvo įtraukti į tyrimą, o pacientams, kuriems nevalgius gliukozės kiekis kraujyje> 5, 6 mmol l −1, buvo atliktas standartinis geriamojo gliukozės tolerancijos tyrimas. Pacientai taip pat nebuvo įtraukti, jei jiems per pastaruosius 6 mėnesius buvo nestabili krūtinės angina, ūmus koronarinis sindromas, miokardo infarktas, dekompensuotas stazinis širdies nepakankamumas, insultas ar praeinantis išeminis priepuolis, kairiojo skilvelio nutekėjimo obstrukcija, kepenų funkcijos sutrikimas (serumo bilirubino kiekis> 1, 5 × arba plazma). aminotransferazės 2x viršutinė normos riba), inkstų nepakankamumas (kreatinino kiekis plazmoje> 133 mmol l −1 vyrams ir> 124 mmol l −1 moterims) arba akivaizdi proteinurija (> 300 mg per parą). Neįtraukti pacientai, kuriems nustatytas padidėjęs jautrumas arba anksčiau buvę stiprių nepageidaujamų reiškinių, vartojantys bet kokį ARB, CCB, tiazidų diuretiką ar α-adrenoreceptorių blokatorių, taip pat pacientai, kuriems nėra kontraindikacijų dėl olmesartano, amlodipino, hidrochlorotiazido ar doksazosino (remiantis kiekvienos vaistinio preparato skyrimo informacija). vaistas). Taip pat neįtrauktos nėščios moterys, maitinančios motinos, vaisingos moterys, nenaudojančios tinkamų kontracepcijos metodų, ir pacientai, turintys psichikos sutrikimų ar psichinių sutrikimų.

Tyrimas buvo atliktas pagal standartines geros klinikinės praktikos gaires ir patvirtintas dalyvaujančių centrų vietos etikos komiteto. Visi dalyviai prieš įtraukimą pateikė rašytinį informuotą sutikimą.

Buvo naudojamas lygiagrečios grupės perspektyvusis atsitiktinių imčių atvirojo tipo aklojo galinio taško dizainas (PROBE), o visus matavimus ir procedūras atliko personalas, aklas, kad gydymas būtų paskirstytas. 16 Tyrimo planas parodytas 1 paveiksle. Atlikus pradinius matavimus, pacientai atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriami vartoti olmesartano (20 mg) + amlodipino (5 mg) per parą (OA grupė) arba olmesartano (20 mg) + hidrochlorotiazido (12, 5 mg). kasdien (OH grupė). Po 13 ± 2, 26 ± 2, 39 ± 2 ir 78 ± 2 savaičių (maždaug 3, 6, 9 ir 18 mėnesių) visi matavimai buvo pakartoti. Pacientai, kurie nepasiekė SBP tikslo (160 mm Hg buvo pašalinti iš tyrimo.) Visiems pacientams, kuriems nevalgius glikemija buvo> 5, 6 mmol l −1, bet <7 mmol l −1, bet kurio vizito metu po pirmojo, buvo atliktas standartinis geriamojo gliukozės toleravimo testas. Naujai atsiradusi T2DM buvo diagnozuota pacientams, kuriems nevalgius glikemija buvo mmol7 mmol l −1 arba 120 minučių glikemija po įkrovimo> 11, 1 mmol l −1, nesant 1 tipo ar antrinio diabeto klinikinių požymių. cukrinis diabetas, remiantis dabartinėmis Pasaulio sveikatos organizacijos gairėmis

Image

OLAS tyrimo, kuriame parodytas antihipertenzinis gydymo planas, planas. Gydymas buvo pratęstas, jei nepasiektas planinis sistolinis kraujospūdis (<140 mm Hg). A, amlodipinas; D, doksazosinas; H: hidrochlorotiazidas; O, olmesartanas.

Visas dydis

Svoris, ūgis, juosmens apimtis, nevalgiusi gliukozės ir insulino koncentracija plazmoje, lipidų profilis (tai yra bendras cholesterolis, didelio tankio lipoproteinų-cholesterolio ir trigliceridų kiekiai), kreatininas, natris, kalis, bilirubinas, aminotransferazės, didelio jautrumo CRP ir šlapimas. albuminas ir kreatininas (ankstyvo ryto mėginiuose) buvo matuojami standartinėmis klinikinėmis procedūromis. Širdies ritmas ir BP buvo matuojami pagal galiojančias rekomendacijas 6, naudojant patvirtintą pusiau automatinį įtaisą (OMRON 705P), ryte (tarp 08:30 ir 11:30) po 5 minučių poilsio sėdimoje padėtyje su atrama nugarai. ; pacientams buvo patarta vengti rūkymo ir gėrimų su kofeinu 30 minučių prieš matavimą. Kiekvieno apsilankymo metu gautos BP ir širdies ritmo vertės buvo dviejų matavimų vidurkis, atskirtas mažiausiai 2 minutėmis; trečiasis rodmuo buvo gautas, jei tarp dviejų rodmenų buvo skirtumas tarp 5 mm Hg arba 5 dūžiai per minutę.

Plazmos TNF-α buvo išmatuotas naudojant komercinį fermentų susietą imunosorbentų tyrimą (ARCUS Biologicals, Modena, Italija); plazmos adiponektinas, ICAM-1, VCAM-1 ir interleukinai-1β, -6 ir -8 taip pat buvo išmatuoti atliekant komercinį su fermentais susietą imunosorbentų tyrimą (LINCO Research Inc., MO, JAV). Atsparumo insulinui indeksas (IRI) buvo apskaičiuotas remiantis homeostazės modelio įvertinimo formule: 18 IRI = nevalgiusio plazmos insulinas × nevalgius plazmos gliukozės / 135, insulino kiekis pmol l −1 (1 mln / l / l = 6, 00 pmol l −1 ) ir gliukozės. mmol l −1 . Atitiktis buvo įvertinta pagal grąžintų tablečių skaičių ir toleranciją pagal klausimyną.

Ketinimo gydyti analizė buvo atlikta visiems pacientams, kurie vartojo bent vieną tiriamojo vaisto dozę ir vėliau stebėjo veiksmingumą. Visos analizės buvo nurodytos a priori , išskyrus atvejus, kai nurodyta kitaip. Visi skaičiavimai buvo atlikti naudojant statistinę programinę įrangą SPSS 15.0 (SPSS Inc., Čikaga, IL, JAV), skirtą „Microsoft Windows“, įskaitant logistinės regresijos modeliavimą. Imties dydis buvo apskaičiuotas darant prielaidą (remiantis bandomuoju tyrimu), kad daugumos pagrindinių kintamųjų (būtent IRI, adiponektino, TNF-α, IL-1β, IL-6) vidurkis tarp grupių skiriasi 25%. ICAM-1 ir VCAM-1) ir 40% variacijos koeficientas grupėse, duodantis 54 pacientus kiekvienoje grupėje 90% statistine galia, kai α = 0, 05. Darant prielaidą, kad 10% pacientų netenkama, reikėjo 60 imčių iš kiekvienos grupės. Tačiau tyrimas gali būti pakirstas dėl antrinio tikslo (naujojo T2DM), nes mes neturėjome pakankamai informacijos tinkamam imties dydžiui apskaičiuoti.

Duomenys pateikiami kaip vidurkis ± sd su 95% pasikliautinaisiais intervalais, atsižvelgiant į skirtumus. Pokyčiai nuo pradinio lygio ir tarp BP, širdies susitraukimų dažnio ir laboratorinių parametrų buvo vertinami naudojant Studento t testą suporuotų ar neporuotų duomenų atžvilgiu arba atitinkamai dispersijos analizę. Kategoriniai kintamieji buvo lyginami, naudojant atitinkamai χ 2 arba Fišerio tikslius testus. Naujai atsiradusio T2DM išgyvenimo analizė buvo atlikta naudojant Kaplan – Meier modelį, po kurio sekė log-rank testas. Koreliacijos analizei buvo naudojamas standartinis Pearsono modelis. Visi statistiniai testai buvo dvipusiai, o P vertė <0, 05 buvo laikoma statistiškai reikšminga.

Rezultatai

Dalyvavimas šiame tyrime prasidėjo 2005 m. Gegužės mėn., Įskaitant 6 mėnesių, 8 pacientų bandomąjį tyrimą, siekiant patikrinti tinkamumą ir patvirtinti imties dydžio apskaičiavimą. Iš viso buvo patikrinta 256 pacientai, iš kurių 120 buvo atrinkti atsitiktine tvarka. Pradinis amžiaus vidurkis buvo 59, 3 ± 8, 1 metų, 55% pacientų buvo moterys, o vidutinis kūno masės indeksas buvo 31, 2 ± 3, 7 kg m −2 . Kiekvienoje grupėje buvo 60 pacientų. Tyrimo schema parodyta 2 paveiksle.

Image

OLAS tyrimo schema. Dozės yra mg per parą. A, amlodipinas; D, doksazosinas; H, hidrochlorotiazidas; O, olmesartanas; OGTT, geriamojo gliukozės toleravimo testas; SBP, sistolinis kraujospūdis; T2DM, 2 tipo cukrinis diabetas.

Visas dydis

Iš 120 atsitiktinai parinktų pacientų 31 (25, 8%) anksčiau buvo gydomas antihipertenziniais vaistais; 17 OA grupėje ir 14 OH grupėje. Nei vienam nebuvo taikytas kombinuotas gydymas, o visų SBP buvo didesnis kaip 140 mm Hg; trys vartojo tiazidinius diuretikus, du - β-blokatorius, devynis - CCB (septynis dihidropiridino, du nedihidropiridininius), devynis angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, septynis - ARB ir vieną - tiesioginį renino inhibitorių. Post hoc χ 2 testas parodė, kad šie vaistai buvo tolygiai paskirstyti tarp grupių.

BP reikšmingai sumažėjo kiekvienoje grupėje, palyginti su pradiniu ( P <0, 001), tačiau reikšmingų BP kontrolės skirtumų tarp grupių nebuvo (dispersijos analizė, P = 0, 39). 3 paveiksle pavaizduotos BP vertės, gautos tyrimo metu. Galutinės SBP vertės atitinkamai buvo 126, 5 ± 9, 0 ir 129, 9 ± 10, 9 mm Hg OA ir OH grupėms, o galutinės diastolinės BP vertės buvo 84, 9 ± 7, 3 ir 86, 3 ± 8, 6 mm Hg. Vidutiniai skirtumai tarp grupių tyrimo metu buvo 1, 5 mm Hg SBP (nuo –1, 4 iki 4, 4) ir 0, 8 mm Hg diastolinės BP (nuo –1, 8 iki 3, 6). OA grupėje 53, 3% pacientų reikėjo padvigubinti pradines vaistų dozes, o 30, 0% - papildyti doksazosinu. Atitinkami OH grupės rodikliai buvo 53, 3 ir 31, 7%. Iki 26 savaitės, prieš pridedant doksazosino, 68, 3% OA grupės pacientų ir 66, 7% OH grupės pacientų buvo pasiekę tikslinį BP; tyrimo pabaigoje atitinkami skaičiai buvo 81, 7 ir 78, 3%.

Image

Sistolinis ir diastolinis kraujo spaudimas OLAS tyrimo metu. Tie pacientai, kurie nepasiekė sistolinio kraujospūdžio tikslo (<140 mm Hg), 26 savaitę vartojo 4 mg doksazosino, o prireikus 39 savaitę buvo padidinta dvigubai iki 8 mg doksazosino. OA, olmesartanas / amlodipinas; BP, kraujospūdis; OH, olmesartanas / hidrochlorotiazidas.

Visas dydis

Visų kiekybinių kintamųjų abiejose grupėse pradinės vertės pateiktos 1 lentelėje. Pradinių rodiklių reikšmingų skirtumų tarp grupių nebuvo. Kūno masės indekso, juosmens apimties, nevalgiusio kraujo plazmos gliukozės, natrio, kalio, kreatinino, lipidų profilio, bilirubino ir aminotransferazių atžvilgiu, viso tyrimo metu skirtumų tarp gydymo grupių nerasta; galutinės vertės pateiktos 2 lentelėje.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Albuminų išsiskyrimo dažnis reikšmingai sumažėjo abiejose grupėse ( P <0, 01), tarp grupių nesiskyrė. OA grupėje procentinė išraiška sumažėjo 34, 1% 26 savaitę ir 50, 0% 78 savaitę; OH grupėje sumažėjimas buvo atitinkamai 36, 2 ir 53, 7%. 95% pasikliovimo intervalai buvo atitinkamai nuo –7, 5 iki 11, 8% ir –5, 9 iki 13, 4%. IRI ir plazmos nevalgiusio insulino kiekis reikšmingai sumažėjo OA grupėje (atitinkamai 24, 1 ir 25, 0%, abu P <0, 01), o adiponektinas padidėjo 16, 3% ( P <0, 01). OH grupėje IRI, nevalgiusio kraujo plazmos insulino ir adiponektino pokyčiai nebuvo reikšmingi. Šie skirtumai tarp dviejų grupių buvo reikšmingi. 4a paveiksle parodytas albuminurijos, nevalgiusio insulino, IRI ir adiponektino pokytis procentais; procentiniai adiponektino pokyčiai parodė atvirkštinę koreliaciją su IRI procentiniais pokyčiais (Pearsono R testas = −0, 54, P <0, 001).

Image

a ) Šlapimo albumino / kreatinino santykio procentas, palyginti su pradiniu rodikliu, nevalgius plazmos insulino, homeostazės modelio atsparumo insulinui indeksas ir adiponektinas plazmoje. b ) Procentiniai pokyčiai, palyginti su pradiniais rodikliais uždegiminiuose žymekliuose: naviko nekrozės faktorius-α (TNF-α), C-reaktyvusis baltymas (CRP), interleukinai-1β, -6 ir -8 (IL-1β, IL-6 ir IL- 8); tarpląstelinio adhezijos molekulė-1 (ICAM-1) ir kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė-1 (VCAM-1). * P <0, 05, palyginti su pradine verte; P <0, 01 palyginti su pradine verte; P <0, 05 tarp grupių; § P <0, 01 tarp grupių. Paprastumo dėlei parodomos tik pradinės ir galutinės vertės, tačiau reikšmingų pokyčių po 26 savaitės nepastebėta.

Visas dydis

Iš tirtų uždegimo žymenų tik CRP reikšmingai sumažėjo abiejose grupėse (atitinkamai 16, 7 ir 14, 1% OA ir OH grupėse. Abu P <0, 05; 95% pasikliovimo intervalai skirtumui buvo nuo -2, 1 iki 7, 2%), o reikšmingo skirtumo tarp dviejų grupių nėra. Kiti uždegimo žymenys buvo reikšmingai sumažinti tik OA grupėje (16, 1% TNF-α, 18, 5% IL-1β, 18, 1% IL-6, 12, 8% IL-8, 20, 8% ICAM-1 ir 30, 8). % VCAM-1); visų šių uždegimo žymenų skirtumas tarp grupių buvo reikšmingas. 4b paveiksle parodytas procentinis visų tirtų uždegimo žymenų pokytis.

Kiekvienoje grupėje buvo atlikta post-hoc analizė, siekiant įvertinti doksazosino pridėjimo (po 26 savaitės) poveikį tirtiems kintamiesiems. Išskyrus reikšmingą SBP ir diastolinio BP sumažėjimą (panašus abiejose grupėse), skirtumų tarp pacientų, vartojančių doksazosiną, ir pacientų, negavusių doksazosino, nepavyko rasti. Po 26 savaitės vieninteliai reikšmingų pokyčių kintamieji buvo SBP ir diastolinis BP (3 pav.) Bei naujai atsiradęs T2DM (5 paveikslas).

Image

Kaplan – Meier išgyvenamumo analizė nustatant 2 tipo cukrinį diabetą. A, amlodipinas; ARR, absoliutus rizikos sumažinimas; H, hidrochlorotiazidas; O, olmesartanas; ARBA, šansų santykis.

Visas dydis

Tyrimo metu trims pacientams (5, 0 proc.) O2 grupėje atsirado T2DM, palyginti su 11 (18, 3 proc.) OH grupėje (šansų santykis 4, 24 OA ir OH; absoliutus rizikos sumažėjimas 13, 3%). Kaplan – Meier išgyvenimo analizė pavaizduota 5 paveiksle. Log-rank testas parodė reikšmingą skirtumą tarp grupių ( P = 0, 02). Atlikus logistinę regresijos modeliavimo analizę nustatyta, kad T2DM raidos prognozuotojai (pakoregavus lytį ir pradinę amžiaus vertę, kūno masės indeksą, juosmens perimetrą ir gliukozės kiekį plazmoje nevalgius) buvo: IRI (OR 1, 27 už 0, 5 AU prieaugį, P = 0, 013)., Gydymas OH (OR 3, 98, P = 0, 023) ir mažas adiponektino kiekis (OR 2, 26 / 1 μg ml –1 sumažėjimas, P = 0, 043). Doksazosino pridėjimas nerodė koreliacijos su naujai atsiradusiu T2DM.

Atitikties lygis buvo aukštas: 96, 1% OA grupės iki 26 savaitės ir 92, 7% tyrimo pabaigoje; atitinkami skaičiai buvo 94, 1 ir 91, 8% OH grupėje. Tik vienas pacientas pasitraukė iš tyrimo dėl šalutinio poveikio (maliarinės edemos OA grupėje), tačiau apie nedidelį šalutinį poveikį pranešė nedidelė dalis OA grupės pacientų (edema (8, 3%), galvos skausmas (6, 7%) ir paraudimas ar galvos svaigimas (1, 7%)) ir OH grupėje (edema (3, 3%), galvos skausmas (5, 0%) ir paraudimas ar galvos svaigimas (5, 0%)). Trys pacientai (5, 0%) kiekvienoje grupėje buvo pašalinti iš tyrimo dėl silpnos BP kontrolės, kai SBP> 160 mm Hg, nepaisant viso gydymo. Šalutinių reiškinių dažnis grupėse nesiskyrė (tikslus Fišerio testas). Tyrimo metu nė vienam iš pacientų nebuvo hipokalemijos, o kalio ir insulino, gliukozės ar IRI koreliacijos tyrimai buvo neigiami (duomenys nepateikti).

Diskusija

Šio tyrimo išvados rodo, kad abu antihipertenziniai deriniai - olmesartanas ir amlodipinas bei olmesartanas ir hidrochlorotiazidas - yra gerai toleruojami ir veiksmingi ne diabetine hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra MetS, ir leidžia pasiekti tinkamą BP kontrolę daugumai pacientų, kuriems taikoma paprasta gydymo strategija. . Įrodyta, kad kombinuotas gydymas padidina gydymo efektyvumą ir sumažina neigiamą poveikį. 19 Neseniai atlikta didelė metaanalizė parodė, kad papildomas BP sumažėjimas, kurį galima gauti derinant skirtingų klasių vaistus, yra maždaug penkis kartus didesnis nei BP sumažėjimas, gaunamas padvigubinant vieno vaisto dozę. 20 Olmesartano ir amlodipino derinys buvo faktoriškai įvertintas tyrime COACH - dideliame daugiacentriame, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime. Olmesartano / hidrochlorotiazido derinys taip pat išsamiai ištirtas. 22 Buvo nustatyta, kad kiekvienas iš šių olmesartano pagrindu pagamintų derinių yra gerai toleruojamas ir efektyvus. Tačiau kiek mums žinoma, nė vienas iš šių derinių nebuvo tirtas specialiai pacientams, sergantiems MetS, ir duomenų apie jų poveikį nutukusiems hipertenzija sergantiems pacientams yra labai mažai. Kaip ir tikėtasi grupėje su MetS, dauguma mūsų pacientų buvo nutukę; be to, nutukimas mūsų bendruomenėje yra vienas didžiausių Europoje. 23 MetS koncepcijos pagrįstumas neseniai buvo užginčytas numatant CV riziką 24, tačiau jis išlieka naudingu T2DM raidos numatytoju.

Šiame tyrime taip pat pastebimas reikšmingas šlapimo albumino ir kreatinino santykio sumažėjimas abiejose gydymo grupėse. Mikroalbuminurija yra labai paplitusi nesergančių diabetu asmenų, sergančių MetS, 25, atvejais ir yra gerai žinoma tiek inkstų, tiek ŠK rizika. LIFE tyrimas hipertenzija sergantiems pacientams, sergantiems kairiojo skilvelio hipertrofija, parodė, kad sumažėjęs albumino išskyrimas gydymo metu sumažina ŠK riziką. 27

OLAS tyrimas taip pat rodo, kad yra aiškių skirtumų tarp dviejų olmesartano pagrindu pagamintų derinių metabolinių ir uždegiminių žymenų atžvilgiu. Seniai nustatyta, kad tiazidiniai diuretikai mažina jautrumą insulinui ir didina T2DM dažnį. 4 Šis neigiamas poveikis tik iš dalies paaiškinamas hipokalemija; atlikus sistemingą turimų įrodymų apžvalgą nustatyta, kad tiazidai yra diabetogeniniai net nesikeičiant kalio koncentracijai plazmoje. 28

Daugeliu didelių kontroliuojamų tyrimų metu nustatyta, kad tiazidiniai diuretikai mažina kietą CV rodiklius, todėl dabartinėse rekomendacijose jie yra rekomenduojami kaip pagrindinės hipertenzijos gydymo priemonės. 6, 29 Vis dėlto dauguma šių tyrimų buvo paremti chlorthalidonu ar indapamidu, o šiuo metu rekomenduojamos mažos (iki 25 mg per parą) hidrochlorotiazido dozės niekada neparodė, kad sumažėtų sergamumas KS ir mirštamumas. Nepaisant to, hidrochlorotiazidas yra bene pats tiazidų diuretikas visame pasaulyje ir jis naudojamas beveik visuose turimuose vienos tabletės deriniuose, turinčiuose diuretiko.

CAndesartano (MEDICA) atlikto tyrimo dėl diabetų prevencinio poveikio mechanizmai nustatė, kad, palyginti su kandesartanu, hidrochlorotiazidas padidino atsparumą insulinui tokiu būdu, kuris nebuvo susijęs su hipokalemija, bet buvo susijęs su riebalų persiskirstymu, visceralinio adipoziteto padidėjimu, steatohepatitu ir mažai. - laipsnio uždegimas. 31 Farmakogenominiu antihipertenzinių atsakų įvertinimo tyrimu nustatyta, kad vien tik hidrochlorotiazido ar su atenololiu susijęs neigiamas metabolinis poveikis (įskaitant naujai atsirandantį T2DM) buvo dažnesnis ir sunkesnis pacientams, sergantiems pilvo nutukimu. 32 Trandolaprilio / verapamilio SR ir atsparumo insulinui (STAR) tyrimas parodė, kad nesergantiems diabetiniais hipertenzija sergančiais pacientais, sergančiais MetS, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus / CCB derinys buvo susijęs su daug mažesne diabeto išsivystymo rizika nei ARB / hidrochlorotiazidas. derinys, nepaisant panašaus BP sumažėjimo; 7 koreliacija su kalio kiekiu taip pat nebuvo atmesta. Mūsų rezultatai, susiję su T2DM raida, yra palyginami, taip pat atmetė tiazidų sukeltą hipokalemiją kaip priežastį. Be to, mes sugebėjome nustatyti mažo adiponektino lygio prognozuojamą vaidmenį šiame modelyje, net nepriklausomai nuo jautrumo insulinui indekso pokyčių. Tiesą sakant, mažas adiponektino kiekis yra galingas nepriklausomas T2DM numatytojas. 9

Klinikinė šių metabolinių parametrų pokyčių svarba nežinoma, nors didesnis T2DM dažnis gali būti nereikšmingas. Naujai atsiradusio T2DM svarba atliekant hipertenzijos tyrimus buvo nuginčyta, nes neatrodo, kad jis yra susijęs su didesne mirštamumo ar klinikinių įvykių rizika per trumpą laiką 33, o kai kuriems autoriams galimas jo atsiradimas neturėtų daryti įtakos pasirenkant antihipertenzinis vaistas. 34 Be to, STAR ilgalaikio pratęsimo tyrimas parodė, kad jis iš dalies yra grįžtamasis. 35 Su T2DM pradžia susijusi rizika gali išryškėti tik atliekant labai ilgalaikius tyrimus, išskyrus labai didelės rizikos situacijas. VALIANT tyrimo metu po ūmaus miokardo infarkto pacientams, kuriems anksčiau buvo žinomas ar naujai diagnozuotas cukrinis diabetas, mirtingumo ir ŠK rizika buvo padidinta panašiai, palyginti su nediabetininkais. 36

Neseniai pacientų, sergančių sistoline hipertenzija, gydymas širdies ir kraujagyslių reiškinių išvengimu atliekant kombinuotą gydymą (ACCOMPLISH) parodė, kad vartojant fiksuotą dozę benazeprilio ir amlodipino derinį, 20% sumažėja ŠK rizika ir mirštamumas, palyginti su fiksuotomis dozėmis. - benazeprilio / hidrochlorotiazido derinys, nepaisant panašios BP sumažėjimo. Šie rezultatai rodo dar nežinomą nuo BP nepriklausomą mechanizmą, nors gali būti daroma prielaida ir apie centrinės BP sumažėjimą. 38 Nors OLAS tyrime vietoj angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus buvo paskirtas ARB, šios gydymo strategijos paprastai yra panašios, o mūsų rezultatai rodo, kad skirtingas poveikis uždegimo mediatoriams gali prisidėti prie rezultatų, pateiktų ACCOMPLISH. Renino ir angiotenzino sistemos blokada turi priešuždegiminį poveikį ir, visų pirma, įrodyta, kad olmesartanas sumažina CRP, TNF-α, IL-6 ir monocitų chemotaktinį baltymą-1 ES bandyme dėl olmesartano ir pravastatino, sergant uždegimu ir ateroskleroze. (EUTOPIA). Amlodipinas taip pat turi priešuždegiminių savybių 13, tuo tarpu hidrochlorotiazidas sukelia mikro uždegimą ir padidina cirkuliuojančio CRP lygį. 31 Tačiau klinikinė šių išvadų svarba dar nėra nustatyta.

PROBE dizainas gali sukelti tyrėjų šališkumą, tačiau iki šiol buvo patvirtintas daugelyje hipertenzijos tyrimų ir atspindi įprastą klinikinę praktiką labiau nei atsitiktinės atrankos būdu kontroliuojamas modelis. 40 Kitas šio tyrimo apribojimas yra nedidelis, nereikšmingas, bet nuoseklus kraujospūdžio skirtumas (1, 5 / 0, 8 mm Hg mažesnis OA grupėje). Tačiau post hoc analizė nerado reikšmingos koreliacijos tarp šio skirtumo ir stebėtų metabolinių ir uždegimo parametrų pokyčių.

Apibendrinant galima pasakyti, kad šiame tyrime ir olmesartano / amlodipino, ir olmesartano / hidrochlorotiazido deriniai buvo veiksmingi ir gerai toleruojami, tačiau poveikis metabolizmo ir uždegimo žymenims bei naujai atsiradusiam T2DM galbūt buvo palankesnis deriniui, kuriame yra CCB. Įspūdingi ACCOMPLISH bandymo su sunkiais CV požymiais rezultatai nebuvo išaiškinti, tačiau mūsų tyrimas gali sukelti hipotezes ir paskatinti tolesnius tyrimus, kurie ilgainiui gali išaiškinti nuo BP nepriklausomą apsaugą, kurią teikia renino ir angiotenzino sistemos blokatorius / CCB.

Image