Vienas kelias į patogenezę, daug būdų į homeostazę | ląstelių ir molekulinė imunologija

Vienas kelias į patogenezę, daug būdų į homeostazę | ląstelių ir molekulinė imunologija

Anonim

CD4 T ląstelės vaidina pagrindinį vaidmenį tiek imuniniame atsake, tiek reguliavime. Jie gali būti tarpininkai adaptaciniam imuniniam atsakui nuo infekcijų arba veikti kaip vartų sargai imuninei homeostazei palaikyti. Aktyvavus antigenais, naivios T ląstelės dauginasi ir diferencijuojasi į skirtingas T helpero (Th) ląsteles, turinčias aiškias efektorines funkcijas. Th1 ląstelės, indukuotos transkripcijos faktoriaus T-bet ir gaminančios interferoną-γ, yra nepaprastai svarbios tarpląsteliniams patogenams pašalinti. Priešingai, IL-4 ekspresuojančios Th2 ląstelės, kurias varo GATA-3, yra atsakingos už tarpląstelinių patogenų pašalinimą. Th17 ląstelės, papildomas T ląstelių pogrupis, išreiškiančios transkripcijos faktorių RORγt ir citokino IL17, laikomos pagrindinėmis autoimuninio audinio pažeidimo priežastimis. CD4 + FoxP3 + reguliuojančios T (Treg) ląstelės, kurios gali būti generuojamos užkrūčio liaukoje ar periferinėje sistemoje reaguojant į lėtinius iššūkius, yra atvirkščiai, kaip žinoma, vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant imunologinę homeostazę ir kontroliuojant autoimuninį nukrypimą ar ligos. Neseniai paskelbtame „ Nature Immunology“ numeryje du nepriklausomi Harvardo medicinos mokyklos tyrimai aprašė efektorių Th17 ir Treg ląstelių transkripcinį parašą ir atskleidė labai skirtingus šių dviejų ląstelių tipų instrukcijų mechanizmus. 1, 2

Th17 ląstelės pasižymi gebėjimu gaminti IL-17A, IL-17F, IL-21 ir IL-22. In vivo šios ląstelės yra audinių uždegimo vietoje, sergant daugeliu autoimuninių ligų, ir manoma, kad jos yra kritinės autoimuninių audinių uždegimo ir pažeidimų priežastys. In vitro IL-17 ekspresuojančios ląstelės gali būti diferencijuojamos derinant citokinus, transformuojančius augimo faktorių (TGF) -β1 ir IL-6. Tačiau Th17 ląstelės, indukuotos TGF-β1 ir IL-6 in vitro , lengvai nesukelia autoimuninio uždegimo ir joms reikia papildomos ekspozicijos kitu citokinu IL-23, kad jos taptų patogeniškos. 3

Ili-23R - / - pelių analizė taip pat atskleidė esminį IL-23 signalo vaidmenį Th17 ląstelių sąlygotoje patogenezėje, nes toms pelėms buvo pastebėta sumažėjusi Th17 funkcija ir sumažėjęs jautrumas eksperimentiniam autoimuniniam encefalomielitui (EAE). 4 Tačiau dar reikia išsiaiškinti, kaip IL-23 varo patogenines Th17 ląsteles. Šiame „ Nature Immunology“ numeryje Lee ir kt . Iš Vijay K Kuchroo laboratorijos nustatė TGF-β3 kaip pagrindinį paskesnį IL-23 veiksnį, atsakingą už patogeninių Th17 ląstelių judėjimą.

Atlikdami išsamią genų ekspresijos skirtingose ​​sąlygose indukuotų Th17 ląstelių mikrotrauminį analizę, autoriai pirmiausia nustatė, kad TGF-β3 iš esmės buvo indukuotas Th17 ląstelėse ir šis indukcija priklausė nuo IL-23 signalo buvimo, kas rodo TGF vaidmenį -β3 IL-23 sukėlė patogenišką Th17 ląstelių diferenciaciją. Ši hipotezė vėliau buvo įrodyta eksperimentais, parodančiais, kad Th17 ląsteles taip pat buvo galima indukuoti vietoj TGF-β1 naudojant IL-6 ir TGF-β3. Dar svarbiau, kad TGF-β3 sukeltos Th17 ląstelės buvo tokios pat stiprios kaip T17 ląstelės, indukuotos TGF-β1, IL6 ir IL-23, sukeldamos EAE. Galiausiai autoriai atliko papildomą Th17 ląstelių, esančių TGF-β1 + IL-6 + IL-23 arba TGF-β3 + IL-6, indukuotą Th17 ląstelių mikrorajono analizę ir apibrėžė patogeninių Th17 ląstelių, kurias reprezentuoja 233 genai, diferencijuotai patogeniškos Th17 ląstelės, palyginti su nepatogeninėmis Th17 ląstelėmis. Iš jų 23 iš jų yra labai svarbūs patogeniškoms Th17 ląstelių funkcijoms, įskaitant padidėjusią skirtingų chemokinų ir citokinų ( Cxcl3 , Ccl4 , Ccl5 , Ccl3 , Csf2 , Il3 , Il22 ir Casp1 ) ekspresiją , transkripcijos faktorius Tbx21 ir STAT4 bei kelios efektorinės molekulės, tokios kaip Gzmb , Lag2 ir Lglas . Patogeninės Th17 ląstelės taip pat sumažina IL-10 , IL9 , IL1Rn ir Ikzf3 , kurie yra nepatogeniškose Th17 ląstelėse, ekspresiją. Tbx1 (kuris koduoja transkripcijos faktorių T-bet) reguliavimas patogeninėse Th17 ląstelėse taip pat gerai atitinka esminį T-bet vaidmenį Th17 ląstelių patogenezėje. Įdomu tai, kad patogeninių Th17 ląstelių trūkumą Tbx1 - / - pelėse būtų galima pašalinti gydant TGF-β3. Tai rodo, kad T-bet gali reguliuoti endogeninę TGF-β3 raišką. Apibendrinant galima pasakyti, kad šis tyrimas atskleidė pagrindinę IL-23 / TGFβ-3 ašies funkciją vedant patogenines Th17 ląsteles, remiantis jų gebėjimu sukelti „patogeninį ženklą“ ir tikrąsias šių ląstelių patogenines funkcijas.

Tame pačiame „ Nature Immunology“ numeryje Fu et al. , iš Diane Mathis ir Christophe Benoist laboratorijos, tyrė CD4 + FoxP3 + Treg ląstelių parašą plataus masto transkripto profiliavimo analizės metodu. Apibūdinamas Trego ląstelių vystymasis užkrūčio liaukoje arba Treg ląstelių indukcija in vitro ir priklauso nuo transkripcijos faktoriaus FoxP3 ekspresijos. Tačiau FoxP3 transdukcija ar jo indukcija TGF-β in vitro nėra pakankama, kad būtų galima sužinoti visą Trego ląstelės parašą. Iš tikrųjų buvo pranešta, kad „FoxP3“ sąveikauja su daugeliu skirtingų transkripcijos veiksnių, įskaitant NFAT, Runx1, Eos, Stat3, IRF4 ir kt., Iš kurių daugelis iš tiesų yra svarbūs plėtojant FoxP3 + Treg ląsteles ar atliekant visas jų funkcijas. Tačiau mes vis dar nežinome, kaip šių skirtingų veiksnių indėlis yra organizuojamas Trego ląstelių indukcijos procese.

Autoriai pradėjo „Treg signalo“ (sudaryto iš 603 tikslinių genų, diferencijuotų kanoninėse Treg ląstelėse) analizę 129 genų ekspresijos profiliuose iš įvairių CD4 + T ląstelių, įskaitant pelių ląsteles, kurioms trūksta transkripcijos faktorių. kurie sąveikauja su FoxP3. Naudodamiesi konteksto priklausomybės algoritmo tikimybe, autoriai sugebėjo suderinti pagrindinius transkripcijos veiksnius pagal jų indėlio „balus“ į šio Trego parašo išraišką. Kaip tikėtasi, atlikus šią analizę FoxP3 buvo nustatytas kaip didžiausias prognozuojamas reguliatorius, turintis aukščiausią balą. Tai taip pat atskleidė daugybę kitų Treg parašo transkripcijos reguliatorių, įskaitant „Eos“, „Helios“, „Lef1“ ir „GATA-1“, kai kuriems anksčiau buvo įrodyta, kad jie yra susiję su „Treg“ ląstelių funkcija. Tada 5, 6 faktinis keturių transkripcijos veiksnių, Eos, GATA-1, Xbp1 ir Helios, indėlis buvo patikrintas atliekant tiesioginį Trego ląstelių profiliavimą iš šių genų išmuštų pelių. Keista, kad kiekvienos iš šių mutavusių pelių Trego parašai nepakito, palyginti su laukinio tipo ląstelėmis. Šis atradimas buvo intriguojantis, tačiau atitiko normalų šių pelių Trego ląstelių skaičių ir funkcijas, kaip parodyta anksčiau. 7, 8, 9 Tačiau šis pastebėjimas neatmetė šių veiksnių indėlio į Trego ląstelių stabilizavimą. Iš tiesų, kai autoriai per daug išryškino šiuos veiksnius kartu su „FoxP3“, jie nustatė, kad vien tik „FoxP3“ ekspresija sąlygojo tik nedidelę dalį Trego parašo genų, o bet kurio iš šių veiksnių raiška su „FoxP3“ galėjo sukelti visą „Treg“ parašą. tvirtai. Taigi, norint sinergiškai veikti „Trego“ parašą ir sukurti stabilią „Treg“ langelio būseną, reikėjo dviejų įėjimų. „Dviejų raktų“ valdymo sistema sumažina klaidingo Trego ląstelių aktyvavimo riziką tokiomis aplinkybėmis, kai FoxP3 yra indukuojamas laikinai. Įdomiau, kaip vertinama pagal „Trego parašo“ išraiškos modelį, penki faktoriai (įskaitant Eos, IRF4, GATA-1, Lef1 ir Satb1) reguliavo tą patį genų rinkinį kartu su „FoxP3“, kuris atskleidė daugybinį šis užrakinimo procesas. Verta paminėti, kad nors šis tyrimas parodė, kad sinergetinį poveikį gali lemti penki skirtingi veiksniai, sąrašas vis tiek gali būti neišsamus. Šis perteklius ne tik užtikrina papildomą stabilumą, bet ir leidžia keliais skirtingais fiziologiniais keliais patekti į tą pačią būseną, o tai gali būti svarbu atsižvelgiant į skirtingą timos ir ekstratemitinį Trego ląstelių diferenciacijos kontekstą. Skirtingos sąlygos gali sukelti vieną ar kitą kofaktorių, kad būtų galima „užrakinti“ Trego ląstelių transkripcijos tinklą.

Kartu paėmus, šie du dokumentai aprašė pagrindinius veiksnius, skatinančius ar palaikančius patogenines Th17 arba Treg ląsteles, naudojant transkripcinį parašą kaip žymeklį. Tiek patogeniškos Th17, tiek Treg ląstelės yra griežtai kontroliuojamos, nes tiek Th17, tiek Treg ląstelėms reikia bent dviejų skirtingų veiksnių, kad būtų galima visiškai funkcionuoti (arba būti patogeniškiems Th17 ląstelėms, arba būti „užrakintiems“ stabilioms Treg ląstelėms). Nors galutinio paviršiaus žymens vis dar nėra, patogeniškos Th17 ląstelės ir „užrakintos“ Treg ląstelės dabar gali būti apibrėžtos pagal jų transkripcijos parašą, kaip aprašyta abiejuose dokumentuose. Išsami šių „išraiškos parašų“ ir susijusių eksperimentinių įrodymų analizė šiose dviejose ataskaitose taip pat leidžia suprasti mūsų šių ląstelių, kurios yra labai skirtingos, diferenciacijos procesą ar architektūrą. Patogeninės Th17 ląstelės yra varomos griežtai pagal IL-23 / TGF-β3 ašį. Trego ląstelės, priešingai, gali pasirinkti daugybę skirtingų veiksnių ar būdų (įskaitant, bet neapsiribojant, penkiais veiksniais, kuriuos nustatė Fu ir kt .), Kad būtų galima diferencijuoti (1 paveikslas). Šie skirtingi reguliavimo režimai gerai parodo imuninės sistemos pobūdį. Imuninė sistema daro viską, kad palaikytų homeostazę ir užkirstų kelią autoimunizmui, o tai galėtų būti pasiekta indukuojant Trego ląsteles įvairiais būdais skirtingomis aplinkybėmis ar skirtingose ​​vietose. Kiekvienam sąmoningam imuniniam atsakui nuo infekcijos, kai būtina veiksmingai pašalinti patogenus, imuninei sistemai taip pat pavyksta gerai kontroliuoti reakciją, kad būtų išvengta per didelio aktyvavimo ir savęs sunaikinimo, todėl labai svarbu patogenezės kelius gerai sulaikyti daugybėje. žingsniai.

Image

Varomos patogeniškos Th17 ląstelės ir stabilios Treg ląstelės. a ) IL-23 / TGF-β3 ašis vedant patogenines Th17 ląsteles: IL-23 yra būtinas norint stabilizuoti Th17 ląsteles ir jų gebėjimą sukelti autoimuninį audinio uždegimą indukuojant TGF-β3 ekspresiją Th17 ląstelėse, kurios gali būti tarpininkaujant aktyvavus T-statymą; ( b ) Daugybinis Treg ląstelių indukcijos dubliavimas: norint sukelti stabilias Treg ląsteles, išreiškiančias visą Treg parašą, reikėjo išreikšti FoxP3 kartu su bet kuriais kitais veiksniais, įskaitant Eos, IRF4, GATA-1 lef1 ir Sabt1 ir kt. TGF., transformuojantis augimo faktorius; Tregas, reguliavimo T.

Visas dydis