Nėštumo pradžia ir pabaiga po autologinės kraujodaros sistemos (ahsct) autoimuninėms ligoms gydyti: ebmt autoimuninių ligų darbo grupės retrospektyvus tyrimas (adwp) | kaulų čiulpų transplantacija

Nėštumo pradžia ir pabaiga po autologinės kraujodaros sistemos (ahsct) autoimuninėms ligoms gydyti: ebmt autoimuninių ligų darbo grupės retrospektyvus tyrimas (adwp) | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Autoimuninės ligos
  • Epidemiologija
  • Gyvenimo kokybė

Anotacija

Autologinis kraujodaros SCT (AHSCT) vis dažniau naudojamas sunkių ir ugniai atsparių autoimuninių ligų (AD) kontrolei. Daugelis pacientų yra reprodukcinio amžiaus moterys, galinčios turėti vaikų. Pateikiame daugiacentrinę retrospektyvią nėštumo ir gimdymo analizę pacientams, kuriems buvo atlikta AHSCT dėl AD. Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos bei San Paulo universiteto (Ribeirão Preto, Brazilija) duomenų bazėse buvo ieškoma 18–50 metų pacienčių, kurioms nuo 1994 iki 2011 metų buvo skiriama AHSCT dėl AD. Tiriant 324 suaugusias moteris, 1997– 2011 m. 15 pacientų buvo 22 nėštumai. AHSCT indikacijos buvo išsėtinė sklerozė ( n = 7), sisteminė sklerozė ( n = 5), reumatoidinis artritas ( n = 1), nepilnamečių idiopatinis artritas ( n = 1) ir Takayasu liga ( n = 1). Iš 22 nėštumų, apie kuriuos pranešta, 20 vyko natūraliai. 15 nėštumų (68%) gimė sveikas gyvenimas, o 7 (32%) - nesėkmingi. AD paūmėjimas pasireiškė dviem pacientams per antrąjį nėštumą. Nė vienas motinos mirtingumas nebuvo susijęs su nėštumu ar po gimdymo. Nebuvo gauta pranešimų apie įgimtą, vystymosi ar kitokią vaikų ligą. Ši retrospektyvi analizė patvirtina nėštumo ir gimdymo galimybę po AHSCT pasireiškus sunkiam AD. Nėštumo baigtis paprastai būna gera ir dažniausiai lemia sveiko vaiko gimimą.

Įvadas

Nuo 1995 m. Autologinis kraujodaros SCT (AHSCT) buvo naudojamas sunkių ir ugniai atsparių autoimuninių ligų (AD) kontrolei. Kintanti įrodymų bazė ir sutarimo gairės palaiko šį gydymo būdą. 1 Kadangi gydymas apima dideles citotoksinių dozių dozes, tai gali turėti įtakos kiaušidžių ir reprodukcinei funkcijai, turėdami įtakos vaisingumui ir gebėjimui visą nėštumą, taip pat polinkį į chemoterapijos sukeltą menopauzę ir ilgalaikes pasekmes. estrogeno trūkumas. 2, 3, 4

Nors yra atvejų, kai po AHSCT pasireiškia 2, 3, 5, 6 nėštumai, niekada nebuvo sistemingų šios srities tyrimų. Be to, autoimuninėmis ligomis sergančių pacientų nėštumas kelia ypatingą dėmesį, pavyzdžiui, dėl pagrindinio sutrikimo gydymo ir stebėjimo nėštumo metu, specialistų tolesnių vizitų poreikio ir dažnumo bei nėštumo įtakos ligos veiklai. Nors AHSCT gali sustabdyti uždegiminius ir (arba) degeneracinius autoimuninės ligos komponentus, išlieka neaiškumų dėl nėštumo baigties ir galimo AD paūmėjimo nėštumo metu ar po gimdymo. Tokie klausimai yra svarbūs, nes daugelis pacientų, sergančių sunkiomis autoimuninėmis ligomis, yra jaunos reprodukcinio amžiaus moterys, galinčios pastoti, o tam įtakos gali turėti ligos aktyvumo kontrolė ir sumažėjęs neįgalumas po AHSCT. Ši AD populiacija skiriasi nuo daugumos pacientų, kuriems AHSCT yra piktybinis navikas, kuriems skiriamas labai skirtingas prieš transplantaciją imunosupresinis ir ligą modifikuojantis gydymas. Be to, pagrindinė AD gali turėti tiesioginį poveikį gebėjimui pastoti tiek dėl reprodukcinės funkcijos (pavyzdžiui, antifosfolipidų antikūnų), tiek dėl negalios įtakos seksualinei funkcijai.

Europos kraujo ir čiulpų transplantacijos (EBMT) gairėse rekomenduojama konsultuoti moteris pacientus, kurie svarsto apie AHSCT dėl AD, atsižvelgiant į galimą procedūros poveikį reprodukcinei sistemai. 1 Tačiau yra nedaug duomenų, pagrindžiančių šias diskusijas, nes AHSCT ir AD poveikis nėščiosios santykinai unikaliajai grupei nėščiosioms niekada nebuvo sistemingai apibūdinamas. Todėl mes panaudojome EBMT ir San Paulo universiteto (Ribeirão Preto, Brazilija) duomenų bazes, kad atliktume daugiacentrinę retrospektyvią nėštumų po AHSCT sunkių autoimuninių ligų pasekmių analizę, kuri buvo pagrindinis tyrimo tikslas. Antrinis tikslas buvo įvertinti bet kokią nėštumo įtaką pagrindiniams autoimuniniams sutrikimams.

medžiagos ir metodai

Tyrimas buvo sukurtas kaip daugiacentrinė duomenų, esančių EBMT duomenų bazėje „ProMISE“, retrospektyvi analizė. Tyrimas buvo patvirtintas ir atliktas pagal EBMT retrospektyvių tyrimų gaires. Visi centrai, kurie atliko AHSCT dėl AD, buvo pakviesti dalyvauti ir pranešti apie visus pacientus, kurie pastojo po AHSCT. Įtraukimo kriterijai buvo sudaryti iš 18 metų ir vyresnių moterų, kurioms nuo 1994 iki 2011 metų buvo skiriama AHSCT dėl AD. Kiekvienas centras, pranešęs apie nėštumą po AHSCT dėl AD, gavo specialų klausimyną (MED-C forma), kad būtų galima surinkti duomenis apie nėštumo pobūdį ir baigtį Motinos ir vaisiaus sveikata, autoimuninės ligos eiga nėštumo metu ir po jo bei visos kitos svarbios laikomos problemos. Kad būtų galima įvertinti nėštumo dažnumą, visi dalyvaujantys centrai taip pat pateikė savo bendrą 18–50 metų moterų (nėščių ar ne nėščių) moterų, gavusių AHSCT dėl AD, vardiklį.

Rezultatai

Iš 44 reaguojančių centrų 9 pranešė, kad bent vienas pacientas, pastojo po AHSCT dėl autoimuninės ligos, 30 pranešė, kad nėščiosios nėščios, o 5 atsisakė dalyvauti tyrime. Kai centrai sutiko dalyvauti, buvo nustatyti 2 papildomi nėštumo atvejai pacientams, sergantiems AD, kuriems buvo atliktas AHSCT nuo 17 metų, kurie buvo įtraukti į analizę.

32 pacientams, sergantiems 324 suaugusiomis moterimis, po AHSCT dėl AD buvo 22 nėštumai: išsėtinė sklerozė (MS), sisteminė sklerozė (SSc), reumatoidinis artritas (RA), nepilnamečių idiopatinis artritas (JIA) ir Takayasu liga (TD). 1997–2011 m., kaip nurodyta 1 lentelėje.

Pilno dydžio lentelė

Atskirų pacientų charakteristikos apibendrintos 2 lentelėje. AHSCT indikacijos, dėl kurių nėštumas pasireiškė: MS - 7 pacientai, SSc - 5 pacientai, RA - 1 pacientas, JIA - 1 pacientas ir TD - pacientas. Vidutinis amžius diagnozuojant AD buvo 24 metai (14–31 intervalas), 28 metai AHSCT metu (17–32 intervalas) ir 32 metai po gimdymo (20–37 intervalas). Visi pacientai prieš mobilizaciją ir AHSCT buvo gydyti imunosupresiniu +/− citotoksiniu gydymu, kaip apibendrinta 3 lentelėje. Kamieninių ląstelių mobilizacijos protokole buvo CY (dozės nuo 2 g iki 5 g / m 2 ) + G-CSF 14 pacientų ir vien tik G-CSF. Klinikinis gydymas didelėmis CY dozėmis (200 mg / kg) buvo naudojamas 7 pacientams (SSc, RA ar TD), BEAM (karmusinas, etopozidas, citarabinas, melfalanas) buvo naudojamas 7 pacientams (MS arba JIA), o 1 pacientas vartojo BCNU ( 300 mg / m 2 ) su CY (150 mg / kg) (MS). Seroterapija (antimocitų globulinai) buvo taikoma 11 pacientų. Nė vienam iš pacientų TBI nebuvo skiriama kaip kondicionavimo režimo dalis. Daugumai pacientų buvo atlikta nemanipuliuota autologinė transplantacija, tačiau keturiems pacientams buvo atlikta teigiama CD34 + ląstelių atranka. Trys pacientai gavo palaikomąjį gydymą: 5 pacientams - glatiramerio acetatu, 7 pacientams - hidroksichlorchino sulfatu, 11 - pacientams, sergantiems CYA (6 mg / kg) ir mikofenolato mofetilu (2 g per parą) 8 mėnesius po AHSCT.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Iki AHSCT visiems 15 pacientų menstruacijos buvo normalios ir 3 nėštumai buvo sėkmingi. Po AHSCT mėnesinės atnaujintos 12 iš 15 pacientų, praėjus 3–4 mėnesiams po AHSCT. Trims pacientams prireikė gydymo pakaitine hormonų terapija.

Pagrindinės nėštumų charakteristikos ir rezultatai parodyti 1 lentelėje. Vidutinis gimdymo amžius buvo 32 (diapazonas 20–37 metai), o vidutinis laikas nuo AHSCT iki pirmojo sėkmingo gimdymo buvo 4 metai (diapazonas 1–12 metų). Keturi pacientai (du ŠN, vienas SSc ir vienas RA) turėjo du nėštumus, o vienas ŠN pacientai turėjo keturis nėštumus, įskaitant du natūralius abortus, kurie sudarė ~ 5% visų 18–50 metų moterų, bendradarbiaujančių centrų.

Iš 22 nėštumų, apie kuriuos pranešta, 20 buvo pastojo natūraliai ir 2 buvo būtini pagalbiniai pastojimai tam pačiam pacientui 1, kuriam reikėjo apvaisinimo in vitro . Penkiolika nėštumų (68 proc.) Buvo sėkmingi, o septyni (32 proc.) Žlugo dėl negimdinio nėštumo ( n = 1), savaiminio aborto ( n = 4), savaiminio vaisiaus mirties ( n = 1) ir dėl sukeltų abortų ( n = 1). . Kiti nepageidaujami reiškiniai buvo gestacinis cukrinis diabetas ( n = 1), stazinis širdies nepakankamumas ir prieširdžių virpėjimas ( n = 1), hipertenzija ( n = 1) ir priešlaikinis gimdymas ( n = 1). Nepageidaujami reiškiniai pasireiškė per pirmąjį nėštumą ir du per antrąjį nėštumą. Motinos mirtingumo nėštumo metu nebuvo.

Buvo 16 gyvų gimdymų, 1 pacientas susilaukė dvynukų. 10 iš 22 nėštumų gimdymas vyko makšties būdu, 7 atvejais atliktas cezario pjūvis. Buvo atlikti keturi natūralūs abortai (tai yra persileidimai) ir du sukelti abortai (tai yra nėštumo nutraukimas). Išskyrus pirmojo trimestro abortus, vidutinė nėštumo trukmė buvo 38 savaitės (diapazonas 31–42 savaitės). Naujagimių vidutinis gimimo svoris buvo 3200 g, nuo 1400 g iki 4450 g. Visi naujagimiai buvo sveiki ir mes nežinome apie įgimtus apsigimimus ar vėlesnius augimo ir vystymosi sutrikimus.

2 pacientams buvo pranešta apie pagrindinių autoimuninių ligų paūmėjimą; 7 pacientui (RA) po pirmojo nėštumo ir 11 paciento (SSc) po antrojo nėštumo. 11 pacientas, kurio eiga buvo pranešta anksčiau, 6 mirė dėl sisteminės sklerozės pablogėjimo, progresuojant odai ir plaučių fibrozės. Visiems kitiems pacientams nebuvo autoimuninių sutrikimų, susijusių su nėštumu, paūmėjimų. Paskutinio stebėjimo metu 7 (RA) ir 15 (Takayasu) pacientai sirgo ligos progresavimu. Likusiems pacientams pagrindinių autoimuninių sutrikimų būklė paskutinio stebėjimo metu buvo apibūdinta taip: penki remisijos pacientai, keturi pacientai pagerėjo ir trys stabilizavosi. 8 pacientui (JIA) išsivystė autoimuninė hemolizinė anemija kaip antrinė autoimuninė liga, kurią reikėjo gydyti (kortikosteroidais). Antrinių piktybinių navikų nepastebėta.

Diskusija

Pagrindiniai rezultatai

Šis retrospektyvus registro tyrimas patvirtino, kad nėštumas yra įmanomas pacientams, kuriems buvo atliktas AHSCT, skirtas gydyti sunkias autoimunines ligas. Kaip ir panašios analizės kitose išskirtinėse ligų grupėse, 7 džiugina, kad dauguma nėštumų buvo sėkmingi ir kad nebuvo pranešimų apie apsigimimus ar ilgalaikes vystymosi problemas. Remiantis neigiamais kai kurių autoimuninių ligų, tokių kaip SSc, rezultatais, ankstesnėse rekomendacijose buvo nurodytas didelis atsargumo laipsnis ir potencialus atgrasymas nuo nėštumo. Ligos reagavimas po nėštumo pasireiškė tik nedaugeliui šio tyrimo pacientų, todėl kiekvienu atveju gali būti pagrįsta laikytis labiau leistino požiūrio, jei atitinkami specialistai teikia glaudžius ryšius ir būtiną palaikomąją priežiūrą. . Tačiau remiantis tirtų pacientų skaičiumi sunku pateikti galutinį teiginį apie nėštumo poveikį ligos veiklai, nes atkryčio po nėštumo dažnis gali būti toks, kokio tikimasi po AHSCT.

Apribojimai

Šis tyrimas turi keletą apribojimų, įskaitant jo retrospektyvų pobūdį ir galimybę, kad transplantacijos centrai nežino apie kiekvieną ankstyvą nėštumą, kurį patiria pacientai, ypač pacientai, kuriems nepavyksta pasiekti viso laikotarpio. Remiantis šio ADWP-EBMT retrospektyvinio tyrimo metodika ir EBMT geros klinikinės praktikos gairėmis, 1 kiekvienas EBMT dalyvaujantis centras turi deklaruoti visus nėštumo atvejus ir visas moteris, persodintas dėl AD be nėštumo. Pacientai, kuriems po AHSCT yra AD, sudaro nedidelę pacientų grupę, ir kiekvienas iš jų kruopščiai ir atidžiai stebimi nukreipimo centruose tiek hematologų, tiek autoimuninių ligų specialistų. Labai mažai tikėtina, kad atsakingi gydytojai nežino apie bet kokius nėštumo atvejus po HSCT, nes: 1) šie atvejai yra reti ir gydytojams toks nėštumas yra išskirtinis; (2) moterys, sergančios AD, žino, kad jų nėštumo reikia laikytis, ir atidžiai tariasi su gydytojais dėl nėštumo po HSCT. Atliekant šį retrospektyvųjį nėštumo baigties tyrimą, reikėjo papildomų duomenų rinkimo klausimų, susijusių su konkrečiais duomenų kaupimo būdais, kurie turėjo būti užmegzti per papildomus klinikinius vizitus, kurių trukmė buvo 4–17 metų (mediana - 9 metai) po HSCT.

Nėštumo dažnį taip pat gali paveikti autoimuninės ligos rūšis, paciento amžius, išsilavinimas ir galimybė naudotis kontracepcija ar pagalbine koncepcija, kurios skirtinguose centruose gali skirtis. Taip pat neįmanoma nustatyti, ar nebuvo nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip persileidimas, perteklius, palyginti su tikėtinu plačiajai visuomenei. Nerimas dėl neigiamo poveikio galėjo turėti įtakos moterų norėjimui nėštumo metu po HSCT prieš ir po HSCT. 8 Pažymėtina, kad tik 2 pacientai iš 15 iš tiriamosios grupės jau turėjo vaikų prieš HSCT. Apklausos retrospektyvos nepakanka, kad būtų galima nustatyti sėkmingo nėštumo procentą tarp pacientų, bandančių pastoti, palyginti su pacientais, kurie naudojasi kontracepcija ar lytiškai neaktyviaisiais. Visi šie svarbūs klausimai turėtų būti nagrinėjami tolesniuose būsimuose tyrimuose.

Aiškinimas ir perspektyvos

Įdomu tai, kad vidutinis nėštumo amžius mūsų kohortoje buvo 32 metai. Sanders ir kt. prieš daugelį metų pažymėjo, kad pacientams, sergantiems aplastine anemija, kurie buvo gydomi panašia CY doze su ATG, jaunesni nei 26 metų kiaušidžių funkcija buvo reta. Tačiau kiaušidžių nepakankamumas padidėja virš šio amžiaus ribos, greičiausiai dėl laipsniškai riboto oocitų rezervo jautrumo. 9, 10 Dažniausi kondicionavimo režimai, naudojami pacientams, sergantiems AD HSCT metu, yra BEAM arba didelės dozės CY. Duomenys apie etopozidą rodo poveikį būsimam jaunų vėžiu sergančių pacientų, kuriems atliekama HSCT, vaisingumui. 11 Tačiau bendra etopozido dozė, skiriama HSCT sergantiems autoimuninėmis ligomis, yra daug mažesnė nei sergantiems vėžiu, todėl sumažėjusio vaisingumo rizika gali būti skirtinga. Šiuo atžvilgiu pacientai, sergantys aplastine anemija, gali elgtis panašiai kaip pacientai, sergantys AD, nes abi grupės prieš kondicionavimą nėra gydomos chemoterapija. Pacientams, persodintiems dėl sunkios aplastinės anemijos, vaisingumas dažnai išsaugomas po to, kai kondicionuojamas didelėmis CY 200 mg / kg dozėmis (su ATG ar be jo), tačiau poveikį vaisingumui sunku numatyti, kai pacientai yra veikiami kitų agentų, prieš pradedant AHSCT. arba kondicionavimo režimu. 12 Mūsų grupėje vyriausias nėščia pacientas buvo 38 metų amžiaus, atspindėdamas galimą vyresnių pacientų vaisingumo išsaugojimą. Todėl visoms reprodukcinio amžiaus moterims turėtų būti teikiamos individualios konsultacijos, atsižvelgiant į AHSCT kaip gydymą jų autoimunine liga.

Nepaisant savo trūkumų, informacija, pateikta šiame retrospektyviame ADWP EBMT tyrime, bus naudinga konsultuojant moteris dėl galimo AHSCT procedūros poveikio reprodukcinei sistemai, kaip numatyta dabartinėse EBMT ADWP rekomendacijose. 1 Tokie pacientai gali būti informuoti apie galimybę pastoti po AHSCT, taip pat apie kontracepcijos poreikį, jei nėštumas būtų nepageidaujamas. Tačiau kadangi tai atrodo gana retas reiškinys mūsų populiacijoje, jei norima nėštumo ateityje, potencialioms kandidatėms moterims turėtų būti pasiūlytos konkrečios strategijos, tokios kaip embriono ar oocitų kriofizinis konservavimas, nes jos gali būti atsarginės, jei dėl AHSCT pakenkta reprodukcinei funkcijai arba jos netenkama. . Nėštumo atvejais ekspertų centruose turėtų būti siūloma nuolatinė šių didelės rizikos pacientų stebėsena nuo pastojimo iki gimdymo, o motinai ir vaikui būtų siūlomos daugiadalykiai stebėjimai ir tinkami pranešimai apie atvejus EBMT skirtame registre.

Autoriaus įnašai

ES, JAS ir DF buvo pagrindiniai tyrėjai ir prisiėmė pagrindinę atsakomybę už darbą; jie turėjo visišką prieigą prie visų tyrimo duomenų ir prisiėmė atsakomybę už duomenų vientisumą ir duomenų analizės tikslumą. Studijų koncepcija ir dizainas: ES, JAS ir DF. Duomenų rinkimas: MB, DF, SHK, JAS, JM, MM, AC, JT, TM, MR, AS, MCO, BPS, RC, CC ir JB priėmė pacientus. Rankraščio brėžinys: ES, JS ir DF. Statistinė analizė: MB ir ML. Administracinė, techninė ar materialinė pagalba: EBMT.