Oksitocinas sumažina nerimą fone, sukeldamas baimę sukeliančią stulbinančią paradigmą: periferinė ir centrinė administracija | neuropsichofarmakologija

Oksitocinas sumažina nerimą fone, sukeldamas baimę sukeliančią stulbinančią paradigmą: periferinė ir centrinė administracija | neuropsichofarmakologija

Anonim

Dalykai

  • Nerimas
  • Baimės kondicionavimas
  • Hormoninis gydymas
  • Farmakodinamika

Anotacija

Yra žinoma, kad oksitocinas turi nerimą ir antistresą. Taikydami žiurkių su baime sustiprintą stulbinimo paradigmą, mes anksčiau įrodėme, kad po oda vartojamas oksitocinas slopino akustinį svaiginimą po baimės kondicionavimo, palyginti su staigmena prieš baimės kondicionavimą (vadinamą foniniu nerimu), tačiau neturėjo įtakos konkretiems lazdoms būdingiems baimėms. Rezultatai rodo, kad oksitocinas mažina nerimą fone, nerimo būseną, tiesiogiai nesusijusią su specifine baime, bet sukeltą tiesioginės grėsmės. Šio tyrimo tikslas buvo palyginti centralizuotai ir periferiškai vartojamo oksitocino poveikį nerimui ir specifinei baimei. Žiurkių patinams buvo švirkščiamas oksitocinas po oda (SC) arba į smegenų vidinę smegenų kraujotaką (ICV) į šoninius skilvelius, prieš pradedant galimą baimės testą. Oksitocino dozės 0, 01 ir 0, 1 μg / kg SC sumažino nerimą fone. ICV vartojant oksitociną dozėmis nuo 0, 002 iki 20 μg oksitocino, jis neturėjo įtakos nerimui fone ar specifiniam baimės sukeltam staigmenai. 20 μg ICV oksitocino dozė sumažino žiurkių, nebijančių kondicionieriaus, akustinį pritrenkimą. Šie tyrimai rodo, kad oksitocinas yra stiprus ir veiksmingas mažinant nerimą fone, kai švirkščiamas periferiškai, bet ne, kai patenka į smegenų kraujotaką. Sistemingai vartojamas oksitocinas gali turėti nerimą mažinančių savybių, kurios ypač būdingos hiper budrumui ir perdėtai stulbinamai, paprastai pastebimos daugeliui nerimo ir psichinės sveikatos sutrikimų turinčių pacientų.

ĮVADAS

Oksitocinas yra neapeptidas, paprastai žinomas dėl savo vaidmens gimdant, maitinant krūtimi, porų sujungimu, socialiniu elgesiu, maitinimu, gėrimu ir reaguojant į stresą (Carter ir kt., 2008; Gimpl ir Fahrenholz, 2001; Neumann, 2008). Šis peptidas gaminamas periferiškai gimdoje, kiaušidėse, geltonkūnyje, prostatos liaukoje, sėklidėse, inkstuose, antinkstyje ir širdyje, taip pat centrinėje nervų sistemoje pagumburio paraventrikulinių ir supraoptinių branduolių neuronuose (Gimpl ir Fahrenholz, 2001). ). Didelė šių pogumburio ląstelių populiacija išsikiša į užpakalinę hipofizės liauką, kur peptidas patenka į kraują. Mažesnė pagumburio neuronų populiacija taip pat išsikiša tiesiai į talamą, pertvarą, striatumą, hipokampo formavimąsi, uoslės svogūnėlius, amygdalą, stria terminalis lovos branduolį ir daugybę smegenų kamieno branduolių (Buijs ir kt., 1985; Buijs, 1980; Sawchenko ir Swanson)., 1985; Sofroniew, 1983). Manoma, kad šios centrinės projekcijos yra priemonės, kuriomis oksitocinas veikia kaip nervų veiklos moduliatorius ir galiausiai gali paveikti įvairius elgesio ir psichologinius procesus.

Daugybė graužikų elgsenos tyrimų parodė oksitocino, kaip anksiolitinio junginio, potencialą. Oksitocino sušvirkštas SC žiurkėms prieš atviro lauko testą parodė, kad ženkliai sumažėja į nerimą panašus elgesys (de Wied ir kt., 1987; Klenerova ir kt., 2009; Uvnäs-Moberg ir kt., 1994). Oksitocinas, skiriamas tiek ICV, tiek sistemiškai pelėms, yra anksiolitinis atliekant keturių plokštelių testą ir padidinto nulinio labirinto testą (Ring ir kt., 2006). Chroniškai vartojamas oksitocino ICV sumažino nerimą keliančias žiurkių patelių ir didelio nerimo veisles (Slattery and Neumann, 2010; Windle ir kt., 1997). Žiurkėms, kurios prieš pasyvaus vengimo testus skyrė oksitocino SC, nustatyta mažesnė vėlavimo pasitraukti iš saugios platformos dalis, kuri gali atspindėti sumažėjusį nerimą (de Oliveira ir kt., 2007; de Wied ir kt., 1987). Po treniruotės atliktas SC oksitocino vartojimas pelėms taip pat pablogino sulaikymą atliekant slopinamąją vengimo užduotį, nes manoma, kad oksitocinas trukdo atminties konsolidacijai (Boccia ir kt., 1998). Taigi, tiek ICV, tiek sisteminis oksitocino vartojimas palengvina nerimą ir bauginantį mokymąsi daugelyje paradigmų (Rotzinger ir kt., 2010; Viviani ir Stoop, 2008).

Neseniai mūsų laboratorija naudojo graužikų baimę sukeliančią stulbinančią paradigmą, kad patikrintų sisteminio oksitocino poveikį baimės ir nerimo elgesiui (Missig ir kt., 2010). Baisiai sustiprintos stulbinančios paradigmos yra naudojamos vidinei gyvūnų ir žmonių emocinei būklei tirti (Davis ir Whalen, 2001; Grillon ir Baas, 2003), jos turi reikšmingą žmogaus ir gyvūno vertimo pagrįstumą ir svarbą nerimo sutrikimams (Davis ir kt., 2010). ; Grillon ir Baas, 2003). Be savo analizės, analizuodami su baime potencialiai sugautą įspūdį (ty staigmenos skirtumą tarp lazeriui būdingo baimės sustiprinto staugimo ir staigmenos, jei nėra baimės lapelio), mes analizavome ir stulbinimo skirtumą prieš žiurkėms būdingą baimę ir staigmeną. po baimės susilpnėjimo, vadinamas foniniu nerimu (1 paveikslas). Šis darbas atskleidė, kad sistemingai vartojamas oksitocinas sumažino nerimo fone būseną, nepalikdamas nepaliestos specifinei lapei būdingos baimės. Šis poveikis skiriasi nuo kitų anti-nerimo junginių, kurie žymiai sumažina stulbinimą, kai atsiranda baimės sąlygotas dirgiklis (CS), tačiau palieka pritrenkiantį, jei CS nėra paveiktas (Davis ir kt., 1993). Vėlesnių eksperimentų serija atskleidė, kad toksoksitocino nerimo sumažėjimas foninėje aplinkoje greičiausiai nėra sąlygotas dėl konteksto ar susilpnėjimo galimybės (Missig ir kt., 2010). Šis nerimas fone gali būti panašus į padidėjusį stulbinantį atsaką į nepasirašytus, netikėtus stulbinamus dirgiklius, stebėtus pacientams, sergantiems panikos ir potrauminio streso sutrikimais (Grillon, 2002).

Image

Tiriant oksitocino poveikį buvo naudojami stulbinantys trijų skirtingų tipų atsakymai. Foninis nerimas yra stulbinančios amplitudės padidėjimas triukšmo tyrimuose atliekant baimės sustiprintą stulbinimo testą, palyginti su amplitudė paskutinio aklimatizacijos seanso metu (stulbinantis prieš baimę). prieš baimę pritrenkiantis įvykis pasireiškia prieš pradedant baimės mažinimą ir vartojant oksitocino. Laikui būdingas baimės sukeltas apstulbimas yra stulbinimo amplitudės padidėjimas šviesos + triukšmo tyrimuose, palyginti su stulbinimo amplitudės triukšmo tyrimais atliekant baimės sustiprintą stulbinimo testą (adaptuota iš Missig ir kt., 2010).

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Atskleisti pagrindinius oksitocino poveikio šiai nerimo būsenai mechanizmus būtų naudinga tiek suprantant pačios foninės nerimo būsenos pobūdį, tiek oksitocino, kaip nerimo sutrikimų gydymo, galimybes. Ankstesniame mūsų tyrime oksitocinui buvo duotas SC ir buvo manoma, kad jis patenka į smegenis tiesiogiai sąveikaudamas su centriniais oksitocino receptoriais. Vis dėlto kyla abejonių, ar oksitocinas lengvai peržengia kraujo ir smegenų barjerą tokiu kiekiu, kad jo poveikis būtų tiesiogiai veikiamas centrinėje nervų sistemoje (Ermisch et al, 1993; Mens et al, 1983). Taigi pagrindinis šio tyrimo tikslas yra ištirti oksitocino, vartojamo pagal ICV, poveikį 30 min. Prieš stiprinant baimę sukeliančius stulbinančius bandymus, kad būtų galima nustatyti, ar matomas poveikis atspindi sisteminio vartojimo poveikį.

MEDŽIAGOS IR METODAI

Gyvūnai

Patinų „Sprague – Dawley“ žiurkės, sveriančios nuo 225 iki 250 g, buvo įsigytos iš Charles River Breeders. Žiurkės buvo poromis laikomos batų dėžių narvuose, kontroliuojamose klimato patalpose, šviesos ir tamsos cikle nuo 7:00 iki 7:00, ir turėjo galimybę nemokamai gauti maisto ir vandens. Po 1 savaitės atvykimo prasidėjo eksperimentinės procedūros; visi koncertai vyko nuo 8:00 iki 16:00. Visos procedūros buvo vykdomos pagal JAV nacionalinį eksperimentinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo sveikatos institutą, kurį patvirtino Delavero universiteto IACUC.

Aparatai

Visoms procedūroms, susijusioms su stulbinimo stebėjimu 1, 2 ir 4 eksperimentuose, buvo naudojamos aštuonios identiškos „SR Lab“ ventiliuojamos pradžios kameros su skaidriais pleksiglaso cilindrais (San Diego Instruments, San Diego, CA). Vienoje kiekvienos kameros sienoje buvo trys masyvai. Lygiagrečiai išlyginti LED žibintai sukuria 2600 liuksų ir tarnavo kaip CS. Šis šviesos intensyvumas reikšmingai nepadidina žiurkių staigmenos, tačiau tik sustiprina jų stulbinimą, kai tampa CS baime (papildomas 1 paveikslas). Kojų smūgiams buvo naudojamas grindų įdėklas, pagamintas iš 10 4 mm skersmens nerūdijančio plieno vamzdžių, išdėstytų 4 mm atstumu tarp „Plexiglas“ cilindro. Visuose eksperimentiniuose seansuose nuolat grojo fono baltasis 65 dB triukšmas.

3 eksperimentui, stebint genitalijų viliojimą, žiurkės buvo dedamos į vieną iš keturių identiškų Plexiglas dėžių (16, 5 × 12, 1 × 21, 6 cm) su metalinėmis grotelių grindimis (devyni nerūdijančio plieno strypai, kurių skersmuo 4 mm ir atstumas vienas nuo kito 1, 0 cm atstumu). Ši sąranka buvo pastatyta ant plexiglas stendo dūmų gaubto viduje su viršutine fluorescencine lempute, kuri apšvietė visą dūmų gaubtą. Fotoaparatas, skirtas užfiksuoti genitalijų viliojimą keturiose kamerose, buvo pritvirtintas prie „Dell“ kompiuterio, naudojant „FreezeFrame“ programinę įrangą, nustatytą į 4 kamerų / 1 režimą („Actimetrics Software“, „Evanston IL“). Šios kameros taip pat buvo naudojamos nejudrumui matuoti atliekant 4 eksperimentą, naudojant programinę įrangą „FreezeFrame“ ir „FreezeView“ („Actimetrics Software“, „Evanston IL“), siekiant nustatyti procentą, kiek laiko praleido nejudėdamas.

1 eksperimentas: SC administruojamo oksitocino poveikis nerimo fone ir sustiprėjusio baimės atžvilgiu

Stulbinamoji paradigma, naudojama šiame ir tolesniuose tyrimuose, vykdoma pagal pagrindinį projektą, susidedantį iš 3 dienų stulbinančio aklimatizmo, 1 dienos klasikinio baimės kondicionavimo, po kurio eina baimės sustiprintas stulbinimo testas. Pirmos 3 stulbinančio aklimatizavimo dienos prasidėjo 5 minučių aklimatizaciniu periodu, po kurio buvo pateikiami 30 50 ms baltojo triukšmo sprogstamojo dirgiklio, pateikto 95, 105 arba 115 dB (10 iš kiekvieno), pateikimo iš anksto nustatyta pseudoatsitiktine tvarka su intervalas tarp 15 s. Šios sesijos atliko trigubą vaidmenį: aklimatai buvo pritaikyti prie eksperimentinės aplinkos, subjektai buvo suskirstyti į eksperimentines grupes ir kiekvienam tiriamajam buvo galima sudaryti vidutinius „Pre-Fear“ baisumus. Šie priešbaiminio balai buvo visų bandymų stulbinamų amplitudžių vidurkis per 3 dienas. Žiurkėms su panašiomis „Pre-Fear“ stulbinimo amplitudėmis buvo priskirtos skirtingos dozės sąlygos, todėl įvairios grupės „Pre-Fear“ stulbinimo amplitudės buvo suderintos skirtingomis sąlygomis. Kiekvienoje dozavimo sąlygoje buvo 12 tiriamųjų, iš viso 48 žiurkės eksperimentui. Ketvirtą dieną visos žiurkės buvo klasikinės baimės paveiktos. Po 5 minučių aklimatizacinio periodo įvyko penkios šviesos poros ir smūgis koja. Kiekvieną porą sudarė 3 s šviesos pateikimas, kuris baigėsi 500 pėdų (0, 6 mA) kojos smūgiu; tarp tyrimų intervalai pseudo-atsitiktine tvarka svyravo nuo 60 iki 180 s.

Po 24 valandų baimės pašalinimo 0, 0, 01, 0, 1 arba 1, 0 μg / kg oksitocino, ištirpinto fiziologiniame tirpale (Bachem Americas, Torrance, CA, katalogo Nr. H-2510), buvo sušvirkšta į kaklą. Tyrimo dieną gyvūnai buvo pasveriami ir injekcijos buvo atliktos, o eksperimentatorius švelniai laikė gyvūną. Po 30 minučių vartojimo žiurkėms buvo patikrinta, ar kondicionierius nėra sulaikytas atliekant baimės sustiprintą stulbinamąjį testą. Šį testą sudarė 5 minučių aklimatizacijos periodas, po kurio sekė 70 stulbinamų bandymų su 15 sekundžių intervalu. Pirmuosius 10 tyrimų sudarė 95, 105 arba 115 dB triukšmo pliūpsniai, pateikiami iš anksto nustatyta pseudoatsitiktine tvarka, kad tiriamieji būtų aklimatizuojami į stulbinančius dirgiklius. Kiti 60 bandymų buvo sudaryti iš 95, 105 arba 115 dB triukšmo pliūpsnių, pateiktų tamsoje arba kartu su 3 s šviesos CS, pateiktomis pseudoatsitiktine tvarka. Kiekvienam triukšmo sklidimo intensyvumui buvo pateikta 10 bandymų, kai trūko šviesos, ir 10 bandymų buvo atlikti esant šviesai.

2 eksperimentas: ICV administruojamo oksitocino poveikis nerimo fone ir sustiprėjusio baimės atžvilgiu

Kanilės implantuojamos vieną savaitę po tiriamųjų atvykimo į gyvūnų koloniją. Kiekviena žiurkė buvo anestezuojama injekuojant intraperitoniniu būdu ketamino / ksilazino kokteilį (87 mg ketamino ir 13 mg ksilazino / kg) ir patalpinta į stereotaksinį chirurginį aparatą („Kopf Instruments“, Tujunga, Kalifornija). Kreipiančioji kaniulė (22 ga), gauta iš „Plastics One“ (Roanoke, Virdžinija), iš viso 10 mm, 5 mm ilgio nuo siūlų pagrindo, buvo implantuojama kiekvieno subjekto kairiajame šoniniame skilvelyje (Iš „Bregma“: AP: –0, 9), LM: ± 1, 4, DV: -2, 4). Po operacijos kiekviena kaniulė buvo pritvirtinta 28 ga. Manekeno injektoriaus vietos žymikliu („Plastics One“), kuris buvo pašalintas tik infuzijoms, ir kiekviena „manekenė“ išsikišo 1 mm per kreiptuvo galą į skilvelį.

Po 1 operacijos savaitės prasidėjo elgesio treniruotės ir išbandyta baimės sukelta stulbinamoji procedūra, kuri buvo identiška 1 eksperimentui, išskyrus oksitocino skyrimą testavimo dieną. Oksitocino ICV infuzijos buvo sušvirkštos 30 minučių prieš tyrimą 5 dieną. Oksitocinas buvo praskiestas druskos tirpalu, kad būtų 0, 001, 0, 01, 0, 05, 0, 1 arba 1, 0 μg / μl. Žiurkės buvo švelniai laikomos, kai manekenas buvo pašalintas, ir 28 gb injektorius („Plastics One“) buvo įterptas į kreiptuvą, 1 mm atstumu virš jo galiuko. Tada žiurkės buvo atskirai dedamos į tuščius batų dėžių narvelius, kad būtų galima laisvai judėti per 5 minučių infuzijos procedūrą. Po 1 minutės kaniulio įdėjimo prasidėjo infuzija. Visos dozės buvo infuzuojamos 1 μl / min greičiu 2 min., Kad bendras gyvūno tūris būtų 2 μl (galutinės dozės buvo 0, 002, 0, 02, 0, 1, 0, 2 ir 2, 0 μg). Kanilis liko vietoje dar 2 min. Tada žiurkės buvo išimtos iš narvų ir švelniai laikomos, kol buvo pašalinti injektoriai, o manekenės vėl įdėtos į kreipiamąsias kanales. Pomirtinis kaniulės ištyrimas buvo atliktas siekiant pašalinti asmenis, kuriems netinkamai pritvirtinti kreiptuvai, trūko skilvelis. Pašalinti šeši druskos tirpalai, trys 0, 002 μg OT, keturi 0, 02 μg OT, keturi 1, 0 g μg OT ir du 2, 0 μg OT tiriamieji. Po šios pašalinimo iš viso buvo 84 tiriamieji (fiziologinis tirpalas: n = 29; 0, 002 μg OT: n = 9; 0, 02 μg OT: n = 17; 0, 1 μg OT: n = 10; 0, 2 μg OT: n = 11; 2, 0 μg OT: n = 8).

3 eksperimentas: ICV administruojamas oksitocinas genitalijų viliojimui

Norint įsitikinti, kad 3 eksperimente ištirtos ICV dozės (0, 002–2, 0 μg) oksitocinas buvo elgesio atžvilgiu aktyvus, buvo atliktas oksitocino sukeltų lytinių organų viliojimo tyrimas pagal Drago ir kt. (1986) protokolą. Kaniulės buvo implantuojamos tokiu pačiu būdu, kaip aprašyta 2 eksperimente. Po 1 savaitės operacijos fiziologiniu tirpalu, 0, 1 arba 1, 0 μg oksitocino buvo infuzuotas ICV 0, 5 ml / min greičiu 2 minutes. Po 30 minučių žiurkės buvo dedamos į naują kamerą ir užrašomos 30 minučių. Žmogus, aklas dėl žiurkių grupės narystės, suskaičiavo lytinių organų viliojimų skaičių. Lytinių organų viliojimo priepuolis buvo apibrėžtas kaip lytinių organų elgesio pradžia mažiausiai 5 sekundes.

Patikrinus kaniulę, atlikus skerdimą, buvo pašalinti trys druskos tirpalai, vienas 0, 1 μg OT ir du 1, 0 μg OT tiriamieji dėl netinkamos kreipiamosios kaniulės, taigi tiriamųjų skaičius sudarė 20 (fiziologinis tirpalas: n = 6; 0, 1 μg OT: n = 7; 1, 0). μg OT: n = 7).

4 eksperimentas: ICV administruojamos didelės oksitocino dozės poveikis nerimui fone ir baimės sukeltam staigmenai

Kadangi 2 ir 3 eksperimentuose ištirtos oksitocino dozės neturėjo įtakos stulbinančiam, bet sustiprino lytinių organų viliojimą (žr. Rezultatus), nusprendėme išbandyti didesnę oksitocino dozę esant nerimo fone ir sustiprėjusiam baiminimui. Baimės sukelta stulbinamoji paradigma buvo tokia pati, kokia buvo naudojama 2 eksperimente, išskyrus tai, kad buvo skiriama didelė oksitocino dozė (20 μg). Buvo tiriami 3 eksperimento ir naivių asmenų žiurkės. Ištyrus kaniulės vietas po skerdimo, iš viso dalyvavo 26 tiriamieji: 11 tiriamųjų buvo fiziologinio tirpalo ir 15 tiriamųjų - 20 μg oksitocino.

Taip pat buvo atliktas tolesnis tyrimas, siekiant nustatyti, ar ICV sušvirkštas 20 μg oksitocino slopina gebėjimą įsitvirtinti be išankstinio baimės poveikio. Buvo atliktos kaniulinės implantacijos operacijos ir 7 dienas po operacijos visiems tiriamiesiems buvo atliktos trys stulbinančios aklimacijos sesijos, kaip aprašyta aukščiau. Ketvirtą dieną žiurkėms nebuvo suteikta baimės prevencija ir jos nebuvo patikrintos dėl stulbinimo. Penktą dieną visiems tiriamiesiems buvo duotos arba oksitocino ( n = 13), arba fiziologinio tirpalo ( n = 10) infuzijos, vėliau po 30 minučių buvo patikrinta, ar akustinis svaiginimas yra identiškas aklimatizacijai. Iš analizės buvo pašalinta viena oksitocinu gydyta žiurkė, nes injekcija praleido skilvelius.

Duomenų analizė

Kiekvienam pritrenkiančio bandymo komponentui buvo apskaičiuotos 95, 105 ir 115 dB triukšmo amplitudės kiekvienai žiurkei ir jos panaudotos statistinei analizei. Trys stulbinantys komponentai yra šie: (1) „Pre-Fear“: vidutinis kiekvienos grupės svaiginimas prieš kondicionuojant baimę, (2) triukšmas: vidutinis stulbinimas 24 val. Po kondicionavimo, kai nėra šviesos, ir (3) „light + noise“: vidutinis svaiginimas. 24 val. Po baimės gali susidaryti CS + šviesa (1 paveikslas). Triukšmas ir šviesa + triukšmas stulbinantys atsakymai buvo paimti iš vienos bandymo sesijos.

Oksitocino poveikis atliekant baimės sukeltą stulbinamąjį testą buvo analizuotas mišriu modeliu ANOVA, naudojant dozės matavimą tarp subjektų ir tiriamojo viduje esantį baimės sukeltų stulbinimo matą (šviesa + triukšmas ir triukšmas). Post-hoc pagrindinio dozės poveikio stulbinančiai analizei buvo atliktas Dunnett testas, kad būtų galima palyginti įvairias oksitocino dozes su nešikliu (fiziologiniu tirpalu). Baimės sukeltas apstulbimas buvo analizuojamas dviem skirtingais būdais: absoliutus baimės sukeltas apstulbimas ir procentinis baimės sukeltas apstulbimas. Absoliutus baimės sukeltas pritrenkimo balas buvo apskaičiuotas atimant vidutinę triukšmo stulbėjimo amplitudę iš vidutinės kiekvienos žiurkės šviesos + triukšmo stulbinimo amplitudės. Procentinis baimės sukelto pribloškimo balas buvo apskaičiuotas kiekvienam tiriamajam padalijant absoliučią baimės sustiprintą pribloškimo balą iš jų triukšmo pritrenkiančių amplitudžių. Gautas koeficientas buvo padaugintas iš 100. Kadangi atliekant triukšmo tyrimus oksitocinas sumažino stulbinimą, procentinis baimės sustiprintas balas buvo naudojamas normalizuojant baimės sukeltą staigmeną procentinėse grupėse (Walker ir Davis, 2002a). Šie balai buvo naudojami analizuojant baimės sukelto stulbinimo skirtumus tarp oksitocino dozių ir druskos tirpalo, naudojant Dunnett testą.

Foninis nerimas taip pat buvo analizuojamas atimant kiekvieno tiriamojo prieš baimę vertinamą rezultatą tik iš jo triukšmo. Kadangi kiekviena grupė buvo vertinama taip, kad būtų vienodi „prieš baimę“ surinkti balai, analizei pakako absoliutaus skirtumo (Walker ir Davis, 2002a). Tuomet pagal šiuos balus buvo atliktas mišrus ANOVA modelis su dozės matavimu tarp tiriamųjų ir foninio nerimo (prieš baimę prieš triukšmą). Post-hoc foninio nerimo analizė buvo atlikta naudojant Dunnett testą, kad būtų galima palyginti įvairias oksitocino dozes su nešikliu (fiziologiniu tirpalu).

Lytinių organų viliojimo pjūviai buvo apibrėžti kaip stereotipinio viliojimo repertuaro, būdingo lytinių organų sričiai, inicijavimas; kiekvienas judesys buvo apibrėžtas kaip trunkantis mažiausiai 5 sekundes. Bendras elgesys su viliojimu nebuvo įtrauktas. Viliojimo vietų skaičius buvo išanalizuotas naudojant standartinį dvipusį ANOVA.

4 eksperimente pritrenkimas taip pat buvo išbandytas su žiurkėmis, kurioms nebuvo daroma baimės sąlyga. Aklimatizacijos seanso (preoksitocino) ir oksitocino stulbinantys balai buvo statistiškai analizuojami panašiai kaip 1 ir 2 eksperimentų foninio nerimo matas.

Visų reikšmių α reikšmė p <0, 05 buvo laikoma statistiškai reikšmingu skirtumu.

REZULTATAI

1 eksperimentas: Sistemiškai administruojamas oksitocinas sumažina nerimą dėl baimės

1 eksperimento duomenų grafikai parodyti 2a paveiksle. Reikšmingas pagrindinis poveikis buvo nustatytas triukšmo ir šviesos + triukšmo tyrimuose (F 1, 44 = 127, 5, p <0, 0001) ir oksitocino dozėje (F 3, 44 = 3, 78, p <0, 017). Tačiau reikšmingos sąveikos tarp tyrimo tipo ir dozės tipo (F 3, 44 = 1, 44, ns) nenustatyta, o tai rodo specifinį oksitocino poveikį baimę sukeliančiam svaiginančiam poveikiui. Dunnett atlikta post-hoc analizė atskleidė reikšmingus skirtumus stulbinant tarp fiziologinio tirpalo ir 0, 1 μg oksitocino ( p <0, 02), tarp fiziologinio tirpalo ir 0, 01 μg oksitocino ( p <0, 017), rodantį, kad oksitocinas skiriamas sistemingai dviem dozėmis (0, 1 ir 0, 01 μg / kg). ) 30 min. Iki baimės sukelto stulbinančio bandymo žymiai sumažėjo bendras triukšmas tiek triukšmo, tiek šviesos + triukšmo bandymų metu. Skirtumai tarp dozių, sukeliančių baimę sukeliančių stulbinamų balų procentinius skirtumus (2b pav.), Buvo analizuojami naudojant vienareikšmį ANOVA ir atskleidė, kad dozė neturi įtakos baimės sukeltam staigmenai (F 3, 44 = 0, 43, ns).

Image

Oksitocino, vartojamo SC, poveikis 30 min. Prieš pradedant baimę sukeliančius stulbinančius testus. a) Dviejų dozių oksitocinas (0, 01 ir 0, 1 μg / kg) bandymo metu žymiai sumažino pritrenkimą. (b) Priblokštos baimės procentas. Nebuvo jokio oksitocino poveikio. c) fono nerimas. 0, 001 ir 0, 01 μg / kg oksitocino dozės reikšmingai sumažino nerimą fone, palyginti su fiziologiniu tirpalu. * Nurodo statistiškai reikšmingą druskos tirpalu.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Norint įvertinti oksitocino poveikį nerimui fone, buvo atlikta pakartotinė ANOVA priemonė, palyginus triukšmo ir priešbaiminius tyrimus (2c paveikslas). Tai atskleidė reikšmingą pagrindinį dozės poveikį (F 3, 44 = 3, 06, p <0, 038) ir reikšmingą dozę sąveikaujant tyrimui (F 3, 44 = 2, 89, p <0, 05). Dunnet bandymo fono nerimo balai parodė reikšmingus fiziologinio tirpalo, palyginti su 0, 01 μg / kg oksitocino ( p <0, 036) ir fiziologinio tirpalo, skirtumus, palyginti su 0, 1 μg / kg oksitocino ( p <0, 042). Visi šie rezultatai rodo, kad sistemiškai vartojamas oksitocinas mažina nerimą fone, vien tik triukšmo sustiprėjimą, atsirandantį dėl baimės sukėlimo (Missig ir kt., 2010).

2 eksperimentas: ICV administruojamas oksitocinas nedaro jokio poveikio svaiginančiam

Norėdami patikrinti, ar ICV skiriamas oksitocinas taip pat mažina nerimą fone, mes ištyrėme penkių oksitocino dozių (0, 002, 0, 02, 0, 1, 0, 2 ir 2 μg) poveikį, palyginti su fiziologiniu tirpalu, toje pačioje baimės sukeltoje stulbinančioje paradigmoje kaip 1 eksperimentas. Pakartotiniai ANOVA išmatuoti triukšmo ir šviesos + triukšmo tyrimai parodė reikšmingą pagrindinį bandymo tipo poveikį (F 1, 78 = 93, 12, p <0, 0001), tačiau reikšmingo pagrindinio dozės poveikio (F 5, 78 ) = 0, 63 nebuvo. ns) ir jokios sąveikos (F 5, 78 = 0, 57, ns). Taigi atrodo, kad nors baimės pašalinimas buvo sėkmingas ir visose grupėse pasireiškė baimės sukeltas pritrenkimas, nė vienoje iš penkių dozių skiriamas oksitocinas neturėjo jokio poveikio vien tik triukšmui ar šviesai + triukšmui (3a paveikslas). Vienatūris ANOVA procentinis baimės sukeltų svaiginamųjų balų skaičius patvirtino, kad vartojant šias dozes (F 5, 78 = 0, 78, ns) oksitocinas nedaro įtakos baimės sukeltam svaiginimui (3b paveikslas). Galiausiai foninio nerimo rodiklis buvo ištirtas naudojant pakartotinius matavimus ANOVA, lyginant triukšmą su baimėmis prieš baimę (3c paveikslas), atskleidžiant svarbų pagrindinį tyrimo tipo poveikį (F 1, 78 = 61, 09, p <0, 0001), rodantį padidėjusį foninį nerimą., tačiau dar nebuvo nei dozės (F 5, 78 = 0, 54, ns), nei sąveikos (F 5, 78 = 0, 77, ns). Taigi paaiškėja, kad tiriant ICV oksitocino infuzijos, palyginti su kontroliniais gyvūnais, neturėjo įtakos sumažėjusiam baimės sukeltam stulbinamumui ar fono nerimui.

Image

Oksitocinas suleido ICV penkiomis dozėmis (0, 002–2, 0 μg / žiurkė) 30 min. a) Nė viena iš dozių bandymui nepadarė jokio poveikio stulbinamai. (b) Oksitocinas nepadarė baimės sukelto įspūdžio procento. c) Nė viena oksitocino dozė neturi įtakos nerimui fone.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

3 eksperimentas: ICV administruojamas oksitocinas galimai sustiprina lytinių organų viliojimą

ICV oksitocino, sukeliančio tas pačias dozes, kurios buvo veiksmingos, kai švirkščiama SC, trūkumas nėra įdomus, nes nustatyta, kad vartojant šias ICV dozes, elgesys kitoks. Norėdami įsitikinti, ar ICV oksitocinas daro mūsų rankoms elgesį, ištyrėme oksitocino sukeltą lytinių organų viliojimą. Mes nustatėme, kad oksitocino vartojant ICV dviem dozėmis (0, 1 ir 1, 0 μg), reikšmingai padidėjo lytinių organų viliojimas (F 2, 13 = 32, 95, p <0, 0001). Be to, atlikus smarkiai reikšmingą Tukey post hoc analizę paaiškėjo, kad druskos tirpalas, 0, 1 ir 1, 0 μg oksitocino, skyrėsi vienas nuo kito (fiziologinis tirpalas vs 0, 1, p <0, 001; druskos tirpalas vs 1, 0, p <0, 0001, 0, 1 vs 1, 0, p <0, 015). Šie rezultatai (4 pav.) Aiškiai parodo, kad oksitocinas daro didelę įtaką nuo dozės, sustiprindamas lytinių organų viliojimą naujoje aplinkoje. Rezultatai rodo, kad nors ICV oksitocinas tam tikromis dozėmis skatina lytinių organų viliojimą, toms pačioms dozėms foninis nerimas įtakos neturi.

Image

Oksitocinas (0, 1 ir 1, 0 μg), suleistas ICV 30 minučių prieš stebint viliojimo elgesį, žymiai padidino lytinių organų viliojimo vietų skaičių. * Nurodo statistiškai reikšmingą druskos tirpalu.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

4 eksperimentas: ICV administruojamas oksitocinas mažina fono nerimą didelėmis dozėmis

Po 3 eksperimento dar dvi gyvūnų grupės buvo tiriamos su didesnės ICV dozės oksitocino (20 μg) infuzijomis 30 min. Prieš pradedant baimę sukeliantį stulbinantį testą. Iš viso 12 tiriamųjų iš 3 eksperimento pirmiausia buvo pakartotinai išbandyti naudojant šią didesnę dozę (oksitocino ( n = 8) ir fiziologinio tirpalo ( n = 6)), o nustačius perspektyvią tendenciją, buvo paleista 14 naujų tiriamųjų (oksitocino ( n = 7) ir fiziologinio tirpalo. ( n = 5). Statistinis dviejų grupių palyginimas nerado jokių skirtumų nė vienoje iš stulbinamų matų. Taigi, norint padidinti statistinę galią, abi grupės buvo sujungtos analizuojant baimę sukeliantį staigmeną ir foninį nerimą. matuojant ANOVA, lyginant triukšmą ir „šviesos + triukšmo“ tyrimus (5a paveikslas), paaiškėjo pagrindinis bandymo poveikis (F 1, 24 = 46, 57, p <0, 0001) ir pagrindinis dozės poveikis (F 1, 24 = 9, 79, p <0, 005). Tačiau vis dėlto sąveikos tarp tyrimo tipo ir dozės nenustatyta (F 1, 24 = 0, 89, ns). Vienatūris ANOVA procentinis baimės sukeltų stulbinamų balų procentas taip pat neparodė oksitocino efekto (F 1, 24 = 0, 72, ns). Galiausiai, norint pakartoti foninį nerimą, pakartotinai išmatuoti ANOVA, palyginus triukšmo ir priešbaiminius bandymus, gautas pagrindinis dozės poveikis (F 1, 24 = 5, 96, p <0, 022), jokio tyrimo tipo poveikio (F 1, 24 = 3, 35, p <0, 08), taip pat reikšminga sąveika tarp tyrimo tipo ir dozės (F 1, 24 = 5, 41, p <0, 029) (5c paveikslas). Taigi, vartojant didelę oksitocino dozę (20 μg), atrodo, kad ICV vartojimas sumažina nerimą fone.

Image

Didelis (20 μg) dozės oksitocinas buvo sušvirkštas prieš 30 minučių prieš pradedant baimę sukeliantį stulbinantį tyrimą. a) Oksitocinas (20 μg) žymiai sumažino pritrenkimą. (b) Ši didelė oksitocino dozė nepadarė baimės sukelto svaiginimo procento. c) 20 μg oksitocino sumažino foninį nerimą. * Nurodo statistiškai reikšmingą druskos tirpalu.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Taip pat galimas alternatyvus duomenų paaiškinimas. Didelės oksitocino dozės, gautos naudojant ICV, poveikis galėjo slopinti gebėjimą staigiai reaguoti į garsinį stimulą, užuot sumažinęs nerimą fone. Norėdami patikrinti, ar oksitocinas tik sumažina stulbinantį atsaką, žiurkėms nebuvo daroma baimės sąlyga, bet buvo patikrinta stulbinamoji amplitudė su oksitocinu ar be jo. Tarp tiriamųjų buvo lyginami vidutiniai stulbinantys atsakai aklimatizacijos metu ir 30 min. Po fiziologinio tirpalo arba 20 μg oksitocino vartojimo ICV. Didelės ICV oksitocino dozės reikšmingo poveikio stulbinančiai amplitudei nebuvo (duomenys nepateikti).

Taip pat gali būti, kad oksitocino poveikis stulbinantis amplitudė buvo nepakankamas, nes šiame eksperimente stulbinimo lygis buvo labai žemas, o oksitocinas gali būti veiksmingesnis sumažinant aukštą stulbinimo lygį, pavyzdžiui, tuos, kurie susidaro sąlygojant baimę. Todėl mes iš naujo analizavome 4 eksperimento duomenis, naudodami stulbinančią amplitudę, kurią sukelia trys stulpelio stimuliavimo intensyvumai - 95, 105 ir 115 dB triukšmo pliūpsniai atskirai. 95 ir 105 dB triukšmo pliūpsniai neturėjo jokio poveikio, tačiau esant 115 dB intensyvumui 20 μg ICV oksitocino dozė žymiai sumažino akustinį pritrenkimą (6 paveikslas). 20 μg oksitocino ICV palyginus su fiziologinio tirpalo ICV (A 1, 1 = 6, 68, p <0, 02), tarp aklimatizacinio stulbinimo (preoksitocino) ir staigmenos buvo ryški sąveika. Tolesnė post-hoc analizė atskleidė, kad stulbinantis esant 115 dB, reikšmingai sumažino oksitocinas ( p <0, 009). Analizė rodo, kad 20 μg ICV dozė oksitocino sumažino stulbinantį reagavimą į garsų stulbinantį stimulą, bet ne į foninį nerimą. Tolesnis kitos žiurkių grupės, kuriai buvo duotas fiziologinis tirpalas arba 20 μg oksitocino ICV, stebėjimas kameroje, kurioje buvo matuojamas viliojimas, nerado pastebimo sedacijos ar nejudrumo. Procentinis laikas, praleistas nejudrus per 30 minučių, gavus 20 μg oksitocino ICV, nesiskyrė nuo fiziologinio tirpalo infuzijos ( t 22 = 1, 58, ns), tai rodo, kad pritrenkimas sumažėjo ne dėl oksitocino sukelto sedacijos ar nejudrumo.

Image

Oksitocino nekondicionavimo akustinis pradžiamokslis. (a) Oksitocino (20 μg) suvartotas ICV reikšmingai sumažino pritrenkimą, kurį sukėlė 115 dB triukšmo sprogimas ( * p <0, 009). Stulbinantis, kurį sukėlė 95 ir 105 dB stulbinantis dirgiklis, oksitocinas neturėjo įtakos. (b) Palyginimui, oksitocinas, skiriamas SC dozėmis, veiksmingomis mažinant fono nerimą, neturėjo įtakos žiurkėms be kondicionieriaus akustinio stulbinimo. Parodytas pritrenkiantis, kurį sukėlė 115 dB triukšmo pliūpsnis, tačiau nepakito ir pritrenkiantis, kurį sukėlė 95 ir 105 dB triukšmo pliūpsniai. Duomenys gauti iš Missig ir kt. (2010) 5 paveikslo.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

DISKUSIJA

Šių tyrimų tikslai buvo pakartoti ankstesnius atradimus, rodančius, kad sistemingai vartojamas oksitocinas mažina nerimą fone, nepaveikdamas specifinio sąlygoto sąlygoto baimės sukelto svaiginimo (Missig ir kt., 2010), ir ištirti, ar centralizuotai vartojamas oksitocinas turi panašų poveikį. Nors mūsų ankstesnis tyrimas buvo pakartotas, keista, kad ICV oksitocino infuzija, net ir labai didelėmis dozėmis, neturėjo specifinio poveikio foniniam nerimui. Šie rezultatai turi intriguojančią reikšmę nesutarimams, ar būtina, kad periferiškai vartojamas oksitocinas patektų į smegenis (Born ir kt., 2002; Pardridge, 2005), kad būtų terapinis poveikis daugeliui psichinės sveikatos sutrikimų, įskaitant šizofreniją, nerimo sutrikimus., depresija, autizmas ir priklausomybė nuo narkotikų (Bernier et al, 2005; Grillon et al, 2008, 2009; Hogle et al, 2010; Pole et al, 2003, 2009).

Manoma, kad foninis nerimas yra nerimo būsena, tiesiogiai nesusijusi su laidams būdingu baimės stimulu, tačiau ją suaktyvina sąlygotas baimės stimulas (Missig ir kt., 2010).

1 eksperimente pakartotos ir išplėstos Missig ir kt. (2010) išvados, įrodant, kad be foninio nerimo sumažėjimo, kai SC buvo skiriamas oksitocinas 96 val. Po baimės kondicionavimo, tos pačios oksitocino dozės (0, 01 ir 0, 1 μg / kg) sumažino foninį nerimą. kai duodama ir išbandoma 24 val. po baimės kondicionavimo. Abiejuose tyrimuose stulbinimo sumažėjimas buvo būdingas tik fone esančiam nerimui ir neturėjo įtakos konkretiems reiškiniams, sukeliantiems baimę sukeliantį staigmeną. Be to, Missig ir kt . Tyrimas parodė, kad oksitocinas taip pat gali būti skiriamas prieš pradedant baimę arba iškart po jos, rodantis, kad oksitocinas sumažina nerimą fone ne tik atliekant bandymus ar išreiškiant baimę, bet ir tada, kai baimė išmokstama ar sustiprėja, o vėliau perkeliama į vėlesnė testavimo sesija. Atrodo, kad oksitocinas vienareikšmiškai ir konkrečiai mažina nerimą fone, todėl šis pagerėjimas gali turėti ilgalaikį poveikį.

ICV oksitocino injekcijos toje pačioje dozėje (0, 002–2, 0 μg), kurios buvo veiksmingos SC, neturėjo įtakos nei nerimui fone, nei jokiam pritrenkiamam matui. Kadangi to nebuvo tikimasi, mes išbandėme, ar mūsų ICV injekcijos metodas nebuvo sėkmingas švirkščiant oksitocino į skilvelius. Kadangi viliojimą skatina oksitocinas ir daugelis kitų neuropeptidų (Colbern ir Gispen, 1988), todėl mes išbandėme oksitocino sukėlimą lytinių organų viliojimui naudojant 0, 1 ir 1, 0 μg ICV dozes. Genitalijų viliojimo elgesys buvo stipriai sustiprintas ir atkartoja ankstesnius tyrimus, susijusius su ICV ir periferinio oksitocino skyrimu (Amico ir kt., 2004; Drago ir kt., 1986; Van Erp ir kt., 1993a). Tai parodė, kad oksitocino poveikio trūkumas dozių diapazone, kuris buvo išbandytas pagal potencialią stulbinančią paradigmą, atsirado ne dėl mūsų ICV infuzijos procedūrų ar oksitocino vartojamo ICV vientisumo.

Atrodė, kad didelė 20 μg ICV oksitocino dozė sumažina foninį nerimą panašiai, kaip sistemingai skiriant vaistą, tačiau žiurkėms, kurių būklė nėra baimė, ši dozė sumažino akustinį pritrenkimą, sukeltą esant 115 dB intensyvumo dirgikliui. Tai rodo, kad 20 μg ICV oksitocino dozė sumažino staigmeną, konkrečiai nepaveikdama foninio nerimo, ir skiriasi nuo oksitocino, sistemingai skiriamo kondicionieriams be kondicionieriaus, kuris nesumažino akustinio stulbinimo, kurį sukėlė 115 dB dirgiklio dirgiklis (Missig ir kt., 2010).

Rezultatai kelia klausimą dėl oksitocino lokalizacijos vietos nerimo fone. Lyginant ICV ir periferinį vartojimą, paprastai daroma siekiant atskirti centrinio ir periferinio hormonų ir vaistų poveikį ((Francis ir kt., 2006; Gibbs ir kt., 1981; Johnson ir Epstein, 1975; Simpson, 1975). Įprasta išmintis rodo, kad veiksmingos vartojant tiesiai į skilvelius, psichoaktyvaus junginio turėtų būti mažiau nei periferiniu būdu, nes junginys pasiskirstys po visą smegenų stuburo skystį ir difuziškai pasiskirsto gretimose ir distalinėse smegenų srityse, kur yra aktyvios vietos (Francis ir kt., 2006). Poveikis foniniam nerimui, kai ICV skiria oksitociną, nepatvirtina šios minties. Iš tikrųjų neaišku, ar periferiškai vartojamas oksitocinas patenka į smegenis pakankamais kiekiais, kad turėtų tiesioginį centrinį poveikį. Nors oksitocino pernešėjas nešioja ir išskiria oksitociną iš smegenys į kraują (Durham ir kt., 1991), oksitocino pernešimo per kraujo ir smegenų barjerą sistema fr o periferija į smegenis nebuvo nustatyta (Brasnjevic et al, 2009). Apskaičiuota, kad maždaug 0, 002% periferiniu būdu vartojamo oksitocino prasiskverbia į smegenis (Mens ir kt., 1983), tačiau to greičiausiai nepakanka, kad fiziologiškai reikšmingi kiekiai praeitų pro kraujo ir smegenų barjerą (Ermisch et al, 1985).

Mūsų periferinio, bet ne centralizuoto, vartojamo oksitocino poveikis nerimo fone mažinimui gali turėti reikšmės oksitocino veikimo vietoje žmonėms. Paprastai oksitocinas yra skiriamas į nosį, ir manoma, kad jis patenka į smegenis norėdamas sukelti nerimą ir socialinį elgesį normaliems ir klinikiniams pacientams (Bartz et al, 2010; Domes et al, 2007; Kirsch et al, 2005; Kosfeld et al, 2005; Simeon) et al., 2011). Tačiau tyrimai parodė, kad į veną ir į nosį įvedamas oksitocinas daro panašų poveikį autizmo spektro sutrikimų turinčių asmenų socialiniam elgesiui (Bartz ir Hollander, 2008; Hollander ir kt., 2003, 2007), kurie rodo, kad poveikis pasireiškia periferijoje.

Kadangi baimė ir nerimas yra pagrindinės būsenos, smegenų procesų pokyčiai yra būtini, kad oksitocinas turėtų antikorupcinį poveikį. Periferiniai oksitocino mechanizmai, skirti sumažinti nerimą fone, nėra žinomi, tačiau jie gali apimti autonominės ir hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašies funkcijos reguliavimą (Grippo ir kt., 2009; Kiss ir Mikkelsen, 2005). Periferinis oksitocinas mažina širdies ritmą ir kraujospūdį (Gimpl ir Fahrenholz, 2001; Petersson ir kt., 1996), keičia kortikosteroono kiekį (Petersson ir kt., 1999) ir gali turėti įtakos kraujo ir smegenų barjero pralaidumui, pakeisdamas pagrindinių medžiagų gabenimą (Ermisch et al., 1993), kurie tada gali paveikti emocijų ir nerimo smegenų procesus.

Periferiškai vartojamas oksitocinas gali konkrečiai paveikti oksitocino smegenų sistemas. Įrodyta, kad periferiniu būdu vartojamas oksitocinas padidina nervų veiklą, matuojant neuronų Fos ekspresija supraoptinių ir paraventrikulinių pagumburio branduolių oksitociną gaminančiuose neuronuose ir vietose, kurios, kaip žinoma, yra svarbios nerimui, pavyzdžiui, centrinis amygdalos branduolys, locus coeruleus. ir parabrachialinis branduolys (Carson ir kt., 2010), kuriuose yra oksitocino receptorių (Tribollet et al, 1992). Oksitociną sintezuojantys neuronai paraventrikuliniuose pagumburio ir supraoptiniuose branduoliuose turi plačius dendritų ir aksonų tinklus, kurie prasiskverbia į skilvelius ir subarachnoidinę erdvę, kad išskiria oksitociną (Veening et al, 2010). Oksitocino receptorius daugelyje smegenų sričių gali suaktyvinti oksitocinas, išleistas arba suleistas į CSF, įskaitant paraventrikulinį pagumburio branduolį (Gimpl ir Fahrenholz, 2001; Veening ir kt., 2010). Kadangi šios oksitocino receptorių zonos išilgai skilvelių ir subarachnoidinės erdvės gali tarpininkauti daugeliui elgesio būdų, įskaitant viliojimą, po ICV sušvirkšto oksitocino (Stivers ir kt., 1988; Van Erp ir kt., 1993b; Veening ir kt., 2010), nerimas fone neatsiranda. būti vienu iš šių. Nepaisant to, nustatyta, kad specifinės oksitocino injekcijos į paraventrikulinį pagumburio branduolį ar centrinį amigdalos branduolį mažina nerimą keliantį elgesį (Bale ir kt., 2001; Blume ir kt., 2008). Nerimastingą elgesį taip pat sumažino lėtinės, bet ne vienkartinės ICV infuzijos su žvyneline išsiskyrusioms ir didelį nerimą sukeliančioms patelėms (Slattery ir Neumann, 2010; Windle ir kt., 1997). Be to, pelėms sumažėjo į nerimą panašus elgesys, atlikus vienkartinę ICV oksitocino infuziją, tačiau šis nerimas sumažėjo iškart po anestezijos ir ūminės neurochirurgijos (Ring ir kt., 2006). Nežinoma, ar chirurginis operacijos metu chroniškai ar ūmiai perduotas oksitocinas buvo perkeltas į periferiją, ar jis turi centrinį poveikį.

Apibendrinant galima pasakyti, kad oksitocinas sumažina foninį nerimą per mechanizmus, kurie yra inicijuojami periferijoje arba smegenyse per transportą įprastais kraujagyslių takais. Foninis nerimas greičiausiai yra svarbi nerimo dimensija, pasireiškianti daugeliu psichinės sveikatos sutrikimų. PTSS, panikos sutrikimo ir autizmo spektro subjektai elgesį slopino paaugliams, o žmonėms, išgyvenantiems nikotino vartojimo nutraukimą, neprognozuojamos grėsmės metu pasireiškė stipresnis pritrenkimas, tačiau jie vis tiek turi normalų paslėptą baimės sukeltą apstulbimą (Bernier et al, 2005; Brunetti et al, 2010; Dichter ir kt., 2010; Grillon ir Morgan, 1999; Grillon ir kt., 1996, 1998, 2009; Hogle ir kt., 2010; Morgan ir kt., 1995; Pole ir kt., 2003, 2009; Reeb-Sutherland ir kt., 2009; Wilbargeris ir kt., 2009). Atrodo, kad sutrikimams būdingas klinikinis fenotipas, kuriam būdingas nerimas, baimė, budrumas ir perdėtas atsakymas per nenuspėjamus, bet nenuspėjamus bauginančius įvykius (Grillon, 2009; Rosen ir Schulkin, 1998). Nors šio nerimo keliančio fenotipo pavadinimai skiriasi nuo konteksto baimės iki kontekstualizacijos (Grillon, 2002; Liberzon ir Sripada, 2008) ir gali turėti panašumų į nuolatinę baimę (Davis et al, 2010; Miles et al, 2011) ar nuolatinį bazinės padėties padidėjimą. „Stulbinantis tiek triukšmo, tiek šviesos + triukšmo tyrimuose, sutampančiuose su pirmuoju šviesos baimės CS pristatymu (Walker ir Davis, 2002b), mes manome, kad nerimas yra foninis - būsena, tiesiogiai nesusijusi su konkrečiam lakui būdinga baime, tačiau suaktyvinta lazda ir palaikoma už jos ribų. tiesioginė grėsmė - atspindi šio elgesio fenotipo esmę. Toliau buvo konceptualizuota, kad baimė dėl konkrečių, nuspėjamų grėsmių kyla dėl padidėjusio PTSS nerimo ir panikos sutrikimo (Grillon, 2002). Kuriant naujus vaistus, gali būti svarbu išaiškinti mechanizmus, kuriuos naudojant oksitocinas sumažina nerimą fone.

Papildoma informacija

Vaizdo failai

  1. 1.

    1 papildomas paveikslas

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma paveikslo legenda

    Neuropsichofarmakologijos tinklalapyje (//www.nature.com/npp) pridedama papildoma informacija