Peptidinių receptorių radionuklidų terapija su 90y-dotatatu / 90y-bulvu pacientams, sergantiems progresuojančiais metastazavusiais neuroendokrininiais navikais: atsako, išgyvenimo ir toksiškumo įvertinimas | britų žurnalas apie vėžį

Peptidinių receptorių radionuklidų terapija su 90y-dotatatu / 90y-bulvu pacientams, sergantiems progresuojančiais metastazavusiais neuroendokrininiais navikais: atsako, išgyvenimo ir toksiškumo įvertinimas | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Dalykai

  • Neuroendokrininis vėžys
  • Prognozė
  • Radioterapija

Šis straipsnis buvo atnaujintas

Anotacija

Pagrindiniai faktai:

Peptidinių receptorių radionuklidų terapija (PRRT) yra nusistovėjęs gydymas pacientams, sergantiems metastazavusiais neuroendokrininiais navikais (NET), nors vis dar neaišku, kurie veiksniai yra susiję su pagerėjusiu bendru išgyvenamumu (OS). Pagrindinis šio tyrimo tikslas yra nustatyti, kokiu laipsniu radiologinis atsakas į 90 Y-DOTATOC / 90 Y-DOTATATE PRRT yra susijęs su patobulinta OS. Biocheminio ir klinikinio atsako į OS sąsajos buvo įvertintos kaip antrinės baigties priemonės.

Metodai:

Retrospektyvinė analizė buvo atlikta 57 pacientams: radiologinis atsakas buvo klasifikuojamas pagal RECIST kriterijus, biocheminis atsakas buvo klasifikuojamas pagal PSO kriterijus, o klinikinis atsakas buvo vertinamas subjektyviai. Atsakymai buvo užregistruoti kaip teigiamas atsakas (PR), stabili liga (SD) arba progresuojanti liga (PD) ir analizuotas išgyvenimas.

Rezultatai:

Radiologinis atsakas buvo pasiektas 71, 5% (24, 5% PR, 47% SD) ir buvo susijęs su didesne OS (atitinkamai 51 ir 56 mėnesiais), palyginti su PD (18 mėnesių). Biocheminis ar klinikinis atsakas po PRRT nebuvo susijęs su statistiškai reikšmingu OS pagerėjimu. Tačiau kartu su radiologiniu atsaku buvo pastebėta nauda išgyvenimui, atsižvelgiant į pasekmių (radiologinių, biocheminių, klinikinių) skaičių, kurių metu buvo pastebėtas atsakas. Lengvas hematologinis toksiškumas buvo dažnas, toksinis poveikis inkstams buvo retas.

Išvada:

Pacientams, sergantiems progresuojančiu metastazavusiu NET, gaunančiu 90 Y-DOTATOC / 90 Y-DOTATATE PRRT, radiologinis atsakas naudojant PR arba SD po terapijos suteikia didelę OS naudą.

Pagrindinis

Neuroendokrininiai navikai (NET), pasireiškiantys 2–4 atvejais iš 100 000 žmonių, dažniausiai yra lėtai augantys navikai, nors daugeliui pacientų būdingi metastazavimo išplitimai į limfmazgius ar kepenis. Šie navikai ne tik gamina įvairius hormonus, sukeldami būdingus karcinoidinio sindromo simptomus, bet ir ekspresuoja ląstelių paviršiaus peptidų receptorius, kurie gali būti naudingi diagnostikos ir terapijos tikslais (Kulke ir Mayer, 1999; Baudin 2007).

Kadangi gydomoji chirurginė rezekcija yra galimybė tik nedaugeliui pacientų, pagrindiniai gydymo tikslai yra palengvinti simptomus, sulėtinti naviko progresavimą ir pagerinti bendrą išgyvenamumą (OS). Yra daugybė terapinių būdų, įskaitant somatostatino analogus (SSA), interferoną-alfa, kepenų arterijos embolizaciją, citoredukcinę chirurgiją ar chemoterapiją (Modlin ir kt., 2008). Pacientams, sergantiems neveikiančiu metastazavusiu NET, kuriems yra progresuojanti liga (PD) ar simptomai, neatspari įprastinei medicininei terapijai, galima peptidų receptorių radionuklidų terapija (PRRT) - gydymas, kurį patvirtino Europos neuroendokrininių navikų draugija (ENETS; Otte et al., 1998; Kwekkeboom ir kt., 2009).

PRRT pirmiausia naudoja vieną iš dviejų radioizotopų: 90 itrio ( 90 Y) arba 177 liutecio ( 177 Lu), prijungtą prie SSA per kompleksoną DOTA. 90 itrio gali būti tiekiama kaip [ 90 Y-DOTA 0, Tyr 3 ] oktreotidas ( 90 Y-DOTATOC) arba kaip naujesnis [ 90 Y-DOTA 0, Tyr 3 ] oktreotatas ( 90 Y-DOTATATE).

Nors atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų tyrimų, naudojant PRRT, nėra, įrodyta, kad PPRT su 90 itriu pažymėtų SSA sukelia naviko regresiją ir simptominę naudą daugumai pacientų (Waldherr ir kt., 2001, 2002; Kwekkeboom ir kt., 2005b; Imhof ir kt., 2011). Reikšmingas hematologinis toksiškumas pasireiškia tik 10–20% atvejų, nors daugelis pacientų turi švelnesnių kaulų čiulpų slopinimo požymių, kurie gali atidėti tolesnius gydymo ciklus. Vartojant atnaujinamas aminorūgščių infuzijas, toksinis poveikis inkstams yra nedažnas.

Anksčiau mes parodėme pagerėjusią OS pacientams, sergantiems metastazavusiais NET, kurie iš 131 I-MIBG terapijos gavo klinikinę (ty simptominę) ar radiologinę naudą (Nwosu ir kt., 2008). Taigi, mes siekėme įvertinti 90 itrio-PRRT veiksmingumą, saugumą ir toksiškumą pacientams, sergantiems metastazavusiais NETT, ir nustatyti, kokiu mastu radiologinis atsakas į PRRT, kaip pirminį rezultato rodiklį, buvo susijęs su OS. Be to, mes pažymėjome biocheminio ir klinikinio atsako į išgyvenimą ryšį kaip antrinius rezultato rodiklius ir nustatėme kaulų čiulpų slopinimo / toksinio poveikio po PRRT laiką.

Medžiagos ir metodai

Pacientai ir tyrimo planavimas

Retrospektyvinė apžvalga buvo atlikta 67 pacientams (45 vyrams, 22 moterims), sergantiems metastazavusiais NET, gavusiems terapinį 90 Y-DOTATOC arba 90 Y-DOTATATE Karališkosios Liverpulio universitetinės ligoninės Branduolinės medicinos skyriuje nuo 2003 m. Gruodžio mėn. Iki 2012 m. Lapkričio mėn. Tyrimas buvo užregistruotas ligoninės audito skyriuje.

Buvo surinkti visų 67 pacientų atvejai. Naudojant jas kartu su pacientų valdymo sistemomis Karališkojoje Liverpulio universitetinėje ligoninėje ir Aintree universitetinėje ligoninėje Liverpulyje buvo įrašyta ši informacija: pacientų demografija; diagnozės data; laikas nuo diagnozės iki pirmojo 90 itrio-PRRT; 90 itrio-PRRT procedūrų skaičius; pirminė naviko vieta; metastazių vieta; ankstesnis gydymas; simptomai prieš ir po terapijos; serumo chromograninas A ir 24 h šlapimo 5HIAA prieš ir po terapijos; vaizdo gavimas (KT / MRT) nuskaito prieš ir po terapijos; viso kraujo (FBC) ir karbamido bei elektrolitų (U&E) rezultatai prieš ir po gydymo. Į vėlesnę analizę buvo įtraukti tik tie pacientai, kuriems buvo patvirtinta, kad turi gastroenteropankreatinį (GEP) ar plaučių NET.

Neuroendokrininiai navikai šiems pacientams buvo patvirtinti histologine diagnoze; kur šios informacijos nebuvo, diagnozė buvo pagrįsta padidėjusiais biocheminiais žymenimis (įskaitant chromograniną A ir (arba) 24 h šlapimo 5HIAA), taip pat skerspjūviu (KT / MRT) ir funkciniu vaizdavimu, palaikančiu NET (teigiamas OctreoScan / DOTATATE įsisavinimas). nuskaito) (Covidien; Petten, Nyderlandai).

Pacientų atranka tikslinei terapijai

Visi pacientai buvo atrinkti 90 itrio-PRRT, gavus konsensuso sprendimą, priimtą viršregioniniame neuroendokrininių navikų daugiadalykinės grupės posėdyje; ENETS akredituota paslauga, kurią teikia Aintree universitetinė ligoninė ir Karališkoji Liverpulio universitetinė ligoninė.

Visi, kurie buvo atrinkti 90 itrio-PRRT, turėjo PD įrodymų per 6–12 mėnesių prieš gydymą. Iš tų, kurie buvo parinkti gydymui, 45% pacientų buvo kliniškai diagnozuota, kad atsparus gydymas būtų optimalus, 33% pacientų nustatyta radiologinė progresija, o 22% simptomų ir radiologinė progresija buvo mišri. Kiekvienam pacientui buvo numatytas tris individualus 90 Y-DOTAOC arba 90 Y-DOTATATE gydymas, kaip viso terapijos ciklo dalis.

Administravimo protokolas

Prieš gydymą buvo įvertinta pradinė hematologija (FBC) ir inkstų funkcija (U & Es). Terapinis ilgo ir trumpalaikio veikimo oktreotidas buvo nutrauktas atitinkamai mažiausiai 4 savaites ir 48 valandas prieš pradedant gydymą radionuklidais ir nebuvo atnaujintas mažiausiai 7 dienas po jo. Kad sumažėtų radioaktyviai paženklinto oktreotido sunaudojimas per inkstus, kartu su 5 GBq (100–200) buvo skiriama aminorūgščių infuzija (25 g lizino ir 25 g arginino; Rolleman ir kt., 2003) ir Gelofusin (Vegt et al., 2006). μg) 90 Y-DOTATATE arba 90 Y-DOTATOC. Po gydymo pacientai buvo priimami per naktį. Įprastą terapinį ciklą sudarė trys individualios 90 Y-DOTATATE arba 90 Y-DOTATOC dozės, skiriamos kiekvienam pacientui kas 10–12 savaičių.

Iki 2008 m. Balandžio mėn. Pacientams buvo paskirta 90 Y-DOTATOC; nuo šios dienos pacientai buvo gydomi 90 Y-DOTATATE. Tai reiškė, kad tie pacientai, kurių gydymo ciklas peržengė šią datą, būtų buvę gydomi abiem analogais. Gydymo analogo pakeitimas nebuvo klinikinis sprendimas, o vaisto tiekimo problema.

Reakcijos ir toksiškumo įvertinimas

Radiologiniai, biocheminiai ir klinikiniai atsakai į gydymą buvo įvertinti praėjus 3–12 mėnesių po galutinio 90- itrio gydymo pabaigos. Kai dėl serijinių tyrimų buvo galima gauti kelis rezultatus, buvo naudojami tie, kurie buvo arčiausiai paskutinės gydymo dienos. Atsižvelgiant į progresuojančią paciento ligos pobūdį prieš 90 itrio-PRRT, buvo manoma, kad atsakas į gydymą kiekvienam rezultatui (radiologiniam, biocheminiam ir klinikiniam) pasireiškė, jei pacientui pasireiškė ligos regresija (teigiamas atsakas, PR) arba liga stabilizavosi (stabili liga, SD), tai yra, „ligos kontrolė“.

Radiologinis atsakas

Radiologinis atsakas buvo įvertintas naudojant RECIST kriterijus (Eisenhauer ir kt., 2009). Manoma, kad PR terapijai pasireiškė, jei pacientams buvo įrodytas visiškas arba dalinis atsakas į gydymą (ilgiausio skersmens sumažinimas> 30% visų taikinių pažeidimų atveju)> kaip nustatyta RECIST kriterijais.

Progresuojanti liga buvo laikoma mažiausiai 20% padidėjusia ilgiausio tikslinių pažeidimų skersmens suma ar atsiradus vienam ar daugiau naujų pažeidimų. Stabili liga buvo tada, kai nebuvo pakankamo naviko susitraukimo, kad būtų galima gauti PR, ir nebuvo pakankamai padidėjęs, kad atitiktų PD.

Biocheminis atsakas

Biocheminis atsakas buvo vertinamas pagal PSO kriterijus, analizuojant chromogranino A serume arba 24 valandas per parą 5HIAA vartojančio 5HIAA koncentraciją šlapime prieš ir po terapijos: PR, visiškas normalizavimas arba> 50% sumažėjęs anksčiau padidėjęs chromogranino kiekis serume. AH arba 24 h šlapimo 5HIAA lygis; PD, 25% padidėjęs anksčiau padidėjęs chromogranino A serumas arba 24 h šlapimo 5HIAA; SD, nei pakankamas sumažinimas norint gauti PR, nei pakankamas padidėjimas, norint gauti PD. Nevalgiusi serumo chromogranino A koncentracija įrodyta, kad yra nepriklausomas prognostinis veiksnys pacientams, sergantiems metastazavusiais NET (Arnold ir kt., 2008).

Klinikinis (simptominis) atsakas

Teigiamas klinikinis atsakas buvo apibrėžtas kaip pacientai, kurie pranešė, kad simptomai visiškai išnyksta arba sumažėja. Šie simptomai buvo: pilvo skausmas, paraudimas, pilvo pūtimas, viduriavimas, svorio kritimas, nuovargis, prakaitavimas, dusulys, vėmimas, hemoptizė ir anoreksija. Buvo pranešta apie progresuojančią ligą, jei padidėjo simptomų intensyvumas / dažnis. Buvo užregistruota stabili liga, kai simptomai nepasikeitė.

Toksiškumas

Toksiškumas buvo įvertintas naudojant Nacionalinio vėžio instituto bendrą nepageidaujamų reiškinių terminologiją v 4.0 (CTCAE). Šie kriterijai buvo taikomi FBC ir inkstų funkcijos tyrimų (U&E) tyrimams, kurie buvo imami kas 2 savaites per 10 savaičių laikotarpį, po kiekvieno atskiro gydymo 90 itriu.

Statistinė analizė

Išgyvenimo rezultatai buvo nubraižyti Kaplan – Meier metodu. Be to, mes užfiksavome išgyvenamumo tikimybes po 6, 12, 24 ir 48 mėnesių. Log-rank testai buvo taikomi norint patikrinti, ar nėra išgyvenamumo kreivių skirtumų tarp atsako grupių. OS nurodoma kaip mediana (mėnesiais), lydima 95% pasikliovimo intervalo. Rezultatų grupėms, koreguojančioms atsižvelgiant į pradinius skirtumus tarp amžiaus ir serumo chromogranino A koncentracijos, buvo naudojamas daugiamatis Cox regresijos modeliavimas. Apribojome kintamųjų, ištirtų daugiapakopiu modeliu, skaičių iki 3, kad patenkintume 10 įvykių per kintamąjį nykščio taisyklę stabiliems parametrų įverčiams įvertinti (Van Belle, 2002). Dėl to mes nepritaikėme kitų kintamųjų, kurie gali turėti reikšmės prognostikai, tokių kaip proliferacinis (Ki67) indeksas. Tikslūs Fišerio testai buvo naudojami įvertinti ryšį tarp stebėtų klinikinių, biocheminių ir radiologinių atsakų. Visi rezultatai buvo laikomi statistiškai reikšmingais 5% lygiu; daugybiniai palyginimai nebuvo pataisyti. Statistinė analizė atlikta naudojant „Stata“ versiją 12.0 („StataCorp“. 2011. „Stata“ statistinė programinė įranga: 12. leidimas. „StataCorp LP“, Koledžo stotis, TX, JAV).

Rezultatai

Paciento savybės

Iš 67 pacientų 61 pacientui buvo patvirtinta, kad jis turi GEP ar plaučių NET, ir jie buvo įtraukti į vėlesnę analizę. Išbraukti asmenys turėjo diagnozes, įskaitant feochromocitomas, paragangliomas ir skydliaukės vėžį. Kiti iš tų, kuriems nustatytas GEP ar plaučių NET, kiti keturi pacientai buvo pašalinti iš sąrašo, nes trūko pakankamai išsamių įrašų, kuriuose iš viso buvo 57 pacientai.

Vidutinis amžius diagnozės nustatymo metu buvo 53, 7 metų, o gydymas - 57, 4 metų. Vidutinis laiko tarp diagnozės nustatymo ir gydymo laikotarpis buvo 27 mėnesiai (intervalas 4–237).

Dažniausi simptomai buvo paraudimas, viduriavimas ir pilvo skausmas (atitinkamai 54%, 47% ir 30%).

Pirminės ligos vietos buvo plonasis žarnas (35%), kasa (26%) priedėlis (7%) ir plaučiai (3, 5%). Pirminės vietos nepavyko nustatyti 23% (1 lentelė). Histologinė diagnozė buvo nustatyta 40 iš 57 pacientų: 35 pacientams buvo patvirtinta karcinoidinė liga, penkiems - kasos NET (trys insulomos, viena gliukagonoma ir viena somatostatinoma). Proliferacinis indeksas Ki67s buvo prieinamas 24 iš 40 pacientų (13 1 laipsnio, 11 2 laipsnio, 0 laipsnio 3).

Pilno dydžio lentelė

Visi pacientai sirgo metastazavusiomis ligomis, dažniausiai būdami kepenyse (93%), po to - regioniniuose limfmazgiuose (28%) ir kauluose (19%). Didžioji dauguma pacientų jau buvo gydyti kitais būdais, įskaitant jų chirurginę intervenciją (44%), chemoterapiją (17, 5%) ir α-interferoną (10, 5%; 1 lentelė).

Iš šių 57 pacientų 15 buvo gydomi tik 90 Y-DOTATOC, o 33 buvo gydomi tik 90 Y-DOTATATE. Devynių pacientų gydymo ciklas perėjo nuo dienos, kai buvo pakeistas gydymo analogas, ir todėl buvo atliktas 1 arba 2 gydymo būdai 90 Y-DOTATOC; 90 Y-DOTATATE buvo naudojamas terapijos ciklui užbaigti.

Visi pacientai buvo gydomi trimis atskirais 90 Y-DOTATOC arba 90 Y-DOTATATE terapijos ciklo elementais: 36 pacientai gavo visus tris gydymo būdus, 12 - du, o 9 - 9. Gydymo ciklo neužbaigimo priežastys: paciento pasirinkimas; gydymo šalutinis poveikis; paciento tinkamumas ir mirtis.

Atsakas į terapiją

Iš viso 57 pacientai iš viso buvo gydyti 141 90 Y-DOTATOC / DOTATATE (3 mediana, 1–3 intervalas). Informacija apie radiologinį atsaką buvo 49 iš 57 pacientų, apie biocheminį atsaką 35 iš 57 pacientų ir apie klinikinį atsaką visiems pacientams. Radiologinis atsakas buvo pastebėtas 71, 5% pacientų po gydymo (PR 24, 5%, SD 47%), o likusiems 28, 5% buvo nustatyta PD. Biocheminis atsakas pastebėtas 69% pacientų (PR 23%, SD 46%), 31% sergančių PD, o klinikinis atsakas pastebėtas 86% (PR 49%, SD 37%), o PD 14%. Tikslūs Fišerio testai negalėjo įrodyti ryšio tarp bet kurio tipo atsakų ( P > 0, 1), pavyzdžiui, teigiamas radiologinis atsakas nebūtinai buvo susijęs su teigiamu klinikiniu atsaku.

Bendras išgyvenimas

Vidutinis 32 mėnesių stebėjimo laikotarpis (diapazonas 4–104) 31 (54, 3%) pacientas mirė, vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 46 mėnesiai (95% PI: 34, 56) nuo pirmojo 90 itrio PRRT datos ir 95 mėnesių. (95% PI: 70 120) nuo diagnozės nustatymo dienos.

Kaplano-Meiero kreivės rodo, kad tiems, kuriems buvo atliktas radiologinis atsakas į gydymą (PR ar SD) ir taip pasiekta „ligos kontrolė“, išgyvenamumas žymiai pagerėjo, palyginti su tais, kuriems liga progresuoja (51 (34, -) ir 56 (34)., -) mėnesiai palyginti su 18 (10, -) mėnesiais; P = 0, 0020; 2 lentelė ir 1 paveikslas). Mes taip pat ištyrėme išgyvenamumo tikimybę pagal radiologinį atsaką nustatytais laiko momentais (6, 12, 24 ir 48 mėnesius) po terapijos (3 lentelė). Įdomu tai, kad pacientams, kuriems po terapijos buvo atlikta PR ir SD radiologiškai, nebuvo įrodyta jokia papildoma nauda išgyvenimui (1 paveikslas).

Pilno dydžio lentelė

Image

Kaplan – Meier išgyvenimo analizė, parodanti radiologinį atsaką pagal PR, SD ar PD. Log-rank testas, P = 0, 0020.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Panašiai nebuvo statistiškai reikšmingo pacientų, išgyvenusių išgyvenimą, išgyvenamumo, kai pranešta apie PR ar SD po klinikinio gydymo (2 pav.). Nors atrodytų, kad asmenys, kuriems klinikinis atsakas buvo nustatytas po terapijos (PR ar SD), turi aiškų išgyvenimo pranašumą, palyginti su asmenimis, kuriems PD kliniškai įrodyta, tačiau tikrasis OS laiko skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (2 lentelė ir 2 paveikslas), P = 0, 2208, galbūt dėl ​​kelių pacientų ( n = 8), priklausančių PD kategorijai.

Image

Kaplan – Meier išgyvenamumo analizė, rodanti klinikinį atsaką pagal PR, SD ar PD. Log-rank testas, P = 0, 2208.

Visas dydis

Biocheminis atsakas į gydymą taip pat neturėjo didelės įtakos OS. Tačiau kai biocheminiai ir klinikiniai atsakai buvo derinami su radiologiniu atsaku, pagerėjo OS pagal rezultatus (radiologinius, biocheminius, klinikinius), kurių metu buvo pasiekta „ligos kontrolė“ (PR ar SD) (2 lentelė ir 3 paveikslas). ).

Image

Kaplano ir Meierio išgyvenimo analizė, parodanti išgyvenamumo skirtumus tarp tų, kurie pasiekė ligos kontrolę, nė vieno, 1, 2 ar 3 rezultatų (klinikinio, biocheminio, radiologinio), naudotų įvertinant atsaką į gydymą. Log-rank testas, P vertė <0, 00005.

Visas dydis

Pavojingi išgyvenimo santykiai

Regresinės analizės tikslais pacientai, klasifikuojami kaip PR ar SD, buvo sujungti, siekiant apriboti įvertintų parametrų skaičių. Vienatūrės Cox regresijos analizėje nustatyta, kad aukštesnė pradinė serumo chromogranino A koncentracija yra susijusi su padidėjusia mirties rizika (100 pmol l −1 pokyčiui: HR 1, 18, 95% PI 1, 06, 1, 30; P = 0, 0020; 4 lentelė). ). Įrodyta, kad buvimas radiologine reakcija žymiai sumažina mirties pavojų (HR 0, 24, 95% PI 0, 10, 0, 57; P = 0, 0010). Nebuvo nustatyta, kad amžius, biocheminis ar klinikinis atsakų grupės išgyvenamumas atliktų vienkartinių analizių metu ( P > 0, 05).

Pilno dydžio lentelė

Kai į daugiamatės kintamos Cox regresijos modelį įtraukėme ir pradinę serumo chromogranino A koncentraciją, ir amžių, kartu su radiologinio atsako grupe, pavojaus santykis praktiškai nepakito, palyginti su vienerių dydžių analizės rodikliais (4 lentelė). Nei klinikinio, nei biocheminio atsako grupė nepateikė pakankamai informacijos, kad būtų galima įtraukti į šį daugialypį kintamąjį modelį, kaip nustatyta Akaike informaciniais kriterijais. Kituose bandytuose daugialypiuose modeliuose, pakoregavus pradinę serumo chromogranino A koncentraciją ir amžių, nei klinikinio, nei biocheminio atsako grupė nenustatė įtakos išgyvenimui (neparodyta).

Pirminės naviko vietos poveikis išgyvenimui

Taip pat buvo įvertintas pirminės ligos vietos poveikis OS. Navikai buvo suskirstyti į tuos, kurie atsirado iš plonosios ir storosios žarnos, kasos ir nežinomos pirminės vietos. Nebuvo koreliacijos tarp naviko vietos ir paciento išgyvenamumo po 90 Yttium PRRT. Tačiau tendencijos pastebimos tiems asmenims, kurių pirminės ligos vietos nepavyko nustatyti, kurių išgyvenamumas paprastai būna trumpesnis.

PRRT gydymo skaičiaus poveikis išgyvenamumui

Papildoma atlikto 90 itrio PRRT gydymo poveikio analizė parodė, kad OS didėja kiekvienu papildomu 90 itrijų gydymu (atitinkamai 16 ir 20, palyginti su 51 mėnesiu, gydant 1, 2 ir 3), tačiau tai nebuvo. statistiškai reikšmingas ( P = 0, 081). Panašiai atliktų 90 itrijaus gydymo atvejų skaičius statistiškai reikšmingai neturėjo įtakos pacientų užfiksuotiems PD, SD ar PR po gydymo.

Toksiškumas

Hematologinis / inkstų toksiškumas

Iš viso 51 asmeniui buvo nustatytas bent vienas anemijos epizodas per 10 savaičių laikotarpį po vieno iš jų gydymo. Iš viso 43 asmenims pasireiškė bent vienas leukoponezijos epizodas ir 38 žmonėms išsivystė trombocitopenija. Tik šešiems pacientams po gydymo pasireiškė inkstų funkcijos sutrikimas (5, 1 ir 2 laipsniai). 5 lentelėje pateiktas pacientų, patyrusių hematologinį toksiškumą, skaičius po kiekvieno individualaus gydymo ir toksiškumo laipsnis, atspindintis jo sunkumą (surūšiuota pagal NCI CTCAE kriterijus). Ši lentelė rodo, kad žmonių, patiriančių anemiją, leukopeniją ar trombocitopeniją, dalis padidėjo kiekvienu paskesniu gydymu. Pacientų, kuriems pasireiškė sunkus G3 / 4 toksiškumas, dalis padidėjo tarp 1 ir 2, bet sumažėjo po 3 gydymo. Be to, pacientų, kuriems pasireiškė daugialypis (2) hematologinis toksiškumas, dalis gydymo ciklo metu (55, 3%, 58, 2%). ir 86%, atlikus atitinkamai 1, 2 ir 3 gydymą). Po galutinio gydymo> 50% visų pacientų išsivystė anemija, leukopenija ir trombocitopenija (pancitopenija). 4 paveiksle parodytas hematologinio toksiškumo santykis su laiku, kai buvo paskirtas gydymas. Nė vienas pacientas nemirė dėl hematologinio ar inkstų toksiškumo.

Pilno dydžio lentelė

Image

Hematologinių parametrų kitimo laikas: hemoglobino kiekis ( A ) vyrams ir ( B ) moterims, ( C ) baltųjų ląstelių skaičius (WCC) ir ( D ) trombocitų skaičius po gydymo.

Visas dydis

Generolas

Pacientai patyrė daugybę kitų šalutinių reiškinių, įskaitant: mieguistumą (18, 6%), pykinimą ir vėmimą (14%), svorio kritimą (7%) ir skausmą (7%). Po gydymo radionuklidais infuzijos metu nė vienas pacientas neturėjo karcinoidinės krizės ar jokių ūminių reakcijų.

Diskusija

Teigiamą radiologinį, biocheminį ir klinikinį atsaką stebėjome atitinkamai 24, 5%, 23% ir 49% pacientų, nors, jei būtų įtraukta SD, bendras atsakas į gydymą, kurio rezultatas - ligos kontrolė, buvo pasiektas 71, 5%, 69% ir 86%. atitinkamai pacientų%. Šio tyrimo rezultatai aiškiai rodo, kad pacientams, kuriems radiologinis atsakas į PRRT yra 90 Y-DOTATOC arba 90 Y-DOTATATE, OS pagerėjimas yra reikšmingas. Ši OS nauda vis tiek išlieka, pakoregavus pradinius skirtumus tarp asmenų amžiaus ir serumo chromogranino A koncentracijos. Taip pat parodome prognozuojamą mielosupresijos laiką po gydymo ir, naudojant atnaujinamąją aminorūgštį, toksinis poveikis inkstams buvo stebimas tik retai.

Įvairių veiksnių, įskaitant tyrimo planą, terapijos dozę, atsakymui nustatyti nustatytus kriterijus ir stebėjimo intervalus, skirtumai daro tiesioginį palyginimą tarp tyrimų. Ankstyvajame II fazės tyrime, kuriame dalyvavo 41 pacientas, gydytas 90 Y-DOTATOC, Waldherr ir kt. (2001) nustatė, kad 85% pacientų buvo kontroliuojama liga, tik 15% pacientų, sergančių PD, ir 83% pacientų turėjo reikšmingą klinikinę naudą. Panašiai Forrer ir kt. (2006) anksčiau pranešė apie atsaką 116 pacientų, gydytų 90 Y-DOTATOC, ir pažymėjo ligos kontrolę 89% pacientų (27% PR; 62% SD), tuo tarpu 83% pacientų klinikiniai simptomai sumažėjo. Ankstyvajame I etapo tyrime, kuriame dalyvavo 58 pacientai, turintys pažangių GEP-NET, Valkema ir kt. (2006) pranešė, kad 57% pacientų ligos būklė pagerėjo. Imhof ir kt. (2011) pranešė apie 1109 pacientų rezultatus po II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo Y90-DOTATOC, ir klinikinį, biocheminį ir radiologinį atsaką rodė atitinkamai 30%, 15% ir 35%. Visai neseniai buvo pasiūlyta, kad DOTATATE terapija gali būti veiksmingesnė, nes DOTATATE afinitetas 2-ojo potipio somatostatino receptoriams yra devynis kartus didesnis nei DOTATOC. Cwikla ir kt. (2010) ištyrė Y 90- DOTATATE terapijos atsaką 60 pacientų ir parodė aiškų veiksmingumą, esant aukštam klinikinio ar radiologinio atsako dažniui. Dėl nedidelio imties dydžio nebuvo galima palyginti pacientų, gydytų 90 Y-DOTATATE arba 90 Y-DOTATOC.

Mes nebūtinai pastebėjome, kad atsakai buvo nuoseklūs kiekviename išvada, pavyzdžiui, radiologinis atsakas nebuvo koreliuojamas su klinikiniu atsaku. Tai gali atsirasti dėl dabartinių kriterijų, naudojamų klasifikuojant NET reakciją į tikslinę terapiją, neatitikimų. Neuroendokrininiai navikai, ypač cistiniai, gali padidėti po gydymo dėl naviko nekrozės ir uždegiminių pokyčių. Taigi pagal dabartinius kriterijus PR gali būti klasifikuojamas kaip PD. Alternatyvūs kriterijai gali būti tinkamesni specifiniame NET tinklo kontekste (Benjamin et al, 2007). Taip pat pasiūlyta, kad skerspjūvio vaizdavimas naudojant CT / MRT nuskaitymus gali būti ne pats geriausias vaizdavimo būdas įvertinti gydymo atsaką, o funkciniai PET / OctreoScans gali būti informatyvesni (Haug ir kt., 2010).

Kaip ir Imhof et al (2011) išvadomis, mes parodėme, kad radiologinis atsakas į gydymą buvo susijęs su ilgesniu išgyvenimu. Svarbu tai, kad lyginant išgyvenamumą naudojant tris individualius PR, SD ir PD atsakus, nebuvo reikšmingų išgyvenamumo skirtumų tarp tų, kuriems nustatyta PR arba SD radiologiškai (1 paveikslas ir 2 lentelė). Apie šį reiškinį pranešė ir Cwikla ir kt. (2010).

Tačiau reikšmingai pastebėjome, kad OS nauda buvo akivaizdžiai susijusi su reakcijų į gydymą pasekmių skaičiumi, taigi didžiausia nauda buvo pacientams, kuriems buvo keli atsakai ir „ligos kontrolė“ pasireiškė dviem arba trys klinikiniai, biocheminiai ir radiologiniai rezultatai (3 paveikslas).

Paaiškėjo, kad paskirtų gydymo būdų skaičius teigiamai paveikė OS su tais, kurie gydėsi tris kartus, o OS buvo ilgesnis, palyginti su tais, kurie gydėsi dviem ar vienu, nors tai nebuvo statistiškai reikšminga. Taip pat reikia atsargiai aiškinti šiuos rezultatus, nes neatsižvelgiama į tokius klaidinančius veiksnius, kaip pradinė sveikata, ligos progresavimas ir mirtis, dėl kurių pacientas pasitraukia iš gydymo ciklo. Norint visiškai išsiaiškinti, koks yra gydytų radionuklidų skaičiaus poveikis išgyvenamumui, reikia atlikti kitus atsitiktinių imčių tyrimus.

Svarbi variacija, daranti įtaką atsako dažniui ir išgyvenamumui, yra taškas ligos metu, kai skiriama terapija. Objektyvus naviko atsakas po PRRT labiau tikėtinas pacientams, sergantiems PD, todėl į šį tyrimą įtraukėme pacientus, sergančius PD ar refrakterinę ligą gydymo metu. Tačiau Kwekkeboom ir kt. (2008) parodė trumpesnę vidutinę OS tiems pacientams, kurių veiklos rezultatai yra prasti, ir tiems, kurių kepenų veikla yra didelė, ir tai rodo, kad tikslinė terapija turėtų būti skiriama ankstesniame ligos vystymosi etape. Santykinai vėlyvas PRRT įvedimas klinikinės ligos metu mūsų pacientams taip pat gali paaiškinti, kodėl pirminė ligos vieta neturėjo įtakos atsakui į gydymą ir OS po PRRT. Tačiau taip pat reikėtų pažymėti, kad palyginti nedidelis tiriamųjų skaičius šiame tyrime galėjo užkirsti kelią reikšmingam palyginimui.

Apskritai toksinis poveikis inkstams buvo retas - tai atspindi atnaujintos apsauginės aminorūgščių infuzijos naudą, tuo tarpu lengvo G1 ir G2 hematologinio toksiškumo išsivystymas buvo beveik universalus. Vidutinis pacientų, patyrusių sunkų G3 / 4 hematologinį toksiškumą, skaičius per gydymo ciklą (16%) buvo panašus į rezultatus, gautus kituose tyrimuose (Cwikla ir kt., 2010).

Svarbus šio tyrimo dalykas, į kurį reikia atkreipti dėmesį, yra tai, kad palyginti didelė dalis asmenų prieš pradedant gydymą įrodė normocitinę anemiją (42% prieš gydymą 1, 50% prieš gydymą 2, 55% prieš gydymą 3); greičiausiai antrinė lėtinė liga. Visiems šiems pacientams po gydymo pasireiškė anemijos pablogėjimas, nors anemijos laipsnis pagal NCI CTCAE kriterijus nepakito. Ūminio toksinio gydymo pikas dažniausiai pasireiškė praėjus 6–10 savaičių po gydymo. Be to, atsirado kumuliacinis toksinis poveikis, todėl pacientų, kuriems pasireiškė daugialypis (2) toksinis poveikis, skaičius per gydymo ciklą padidėjo (atitinkamai 55, 8%, 58, 2% ir 86%, gydant atitinkamai 1, 2 ir 3 kartus). . Daugelis mielosupresijos atvejų išnyko savaime ir nė vienas pacientas nemirė dėl toksiškumo inkstams ar hematologijai.

Lieka daug klausimų dėl tikslinės terapijos taikymo pacientams, sergantiems metastazavusiais NET. Pirma, mes negalime padaryti tvirtų išvadų apie mūsų terapijos poveikį OS iš šio ar iš bet kurio kito paskelbto tyrimo, nes nebuvo atlikti atsitiktinių imčių, kontroliuojami tyrimai su radioaktyviuoju ženklu pažymėtomis SSA (Kwekkeboom ir kt., 2005a, 2005b). Optimalus intervencijos į tikslinę terapiją laikas yra nežinomas, kai kurie pasisako prieš jos naudojimą ligos eigoje (Kwekkeboom ir kt., 2005b; Kwekkeboom ir kt., 2008). Kombinuotas PRRT, naudojant 90 itrio ir 177 liuteiumu pažymėtų SSA, taip pat yra galimas terapinis aspektas, atsižvelgiant į keletą iki šiol atliktų tyrimų, rodančių padidėjusį atsaką ir išgyvenamumo laiką (Villard ir kt., 2012).

Retrospektyvus mūsų analizės pobūdis lėmė nepilną duomenų prieinamumą ir duomenų rinkinio nevienalytiškumą. Pagrindine rezultato matavimu pasirinkome radiologinį atsaką, nes jį objektyviausiai galima išmatuoti naudojant gerai patvirtintus kriterijus. Norint įvertinti biocheminį atsaką, reikia įvertinti vieną iš dviejų antrinių rezultatų matavimų, neišsamius biocheminius duomenis (turima 35 iš 57 pacientų) ir įvairių vaistų (pvz., Protonų siurblio inhibitorių; Mosli ir kt., 2012) bei inkstų funkcijos (Bech ir kt.) Sąveiką. al., 2012) dėl chromogranino A koncentracijos serume, todėl serijos pokyčiai yra mažiau patikimi kaip objektyvus atsako matas.

Struktūrizuotos klinikinės anketos, tokios kaip Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos klausimynas (EORTC QLQ-C30), nėra naudojamos kaip klinikinių duomenų rinkimo komponentas mūsų stebėjimo klinikose, nes joms trūksta NET tinklo specifiškumo. Dėl to klinikinis atsakas buvo įvertintas subjektyviai, atsižvelgiant į jam būdingus apribojimus. Taip pat reikėtų pažymėti, kad tuo metu, kai buvo užregistruoti daugumos pacientų klinikiniai duomenys, nebuvo prieinamas vienintelis patvirtintas pacientams, sergantiems NET, nustatytas gyvenimo kokybės rodiklio klausimynas - EORTC QLQ-NET21. . Neturint tokių klinikinių klausimynų, ši informacija apie simptomų intensyvumą / dažnį, apie kuriuos pranešta stebėjimo klinikoje, yra patikimiausia iš turimų duomenų, kad turėtume įvertinti klinikinį atsaką į gydymą. Nepaisant šių apribojimų, duomenys apie klinikinį ir biocheminį atsaką, analizuojami kartu su radiologiniu atsaku, siekiant nustatyti bendrą teigiamą PRRT rezultatą (vieną, du ar tris), galėjo pateikti naudingos prognostinės informacijos apie išgyvenamumo skirtumus (3 paveikslas). ).

Pripažintas poreikis patobulinti NETS klinikinių tyrimų standartizavimą ir įteisintus galutinius taškus (Kulke ir kt., 2011), o į tolesnių tyrimų rezultatus turėtų būti įtrauktas numatomas išsamus gyvenimo kokybės vertinimas, kuris gali padėti informuoti pacientus apie gydymo pasirinkimą, nustatyti išteklių paskirstymą ir paveikti sveikatos priežiūros politiką (Ramage et al, 2011).

Nepaisant to, remdamiesi šia analize parodome, kad 90 Y-DOTATOC ir 90 Y-DOTATATE yra veiksmingi gydymo būdai, kurie gali pagerinti išgyvenamumą pacientams, sergantiems progresuojančiu ar simptominiu metastazavusiu NETS, ir ši nauda atrodo panaši tiems, kurių liga stabilizuota iki tų, kurių liga regresuoja.

Pokyčių istorija

Šis darbas publikuojamas pagal standartinę licenciją skelbti sutartį. Po 12 mėnesių darbas taps laisvai prieinamas, o licencijos sąlygos bus perkeltos į „Creative Commons“ priskyrimo - nekomercinio - bendro naudojimo - nepanaudotą 3.0 licenciją.