2 fazės pegiliuoto liposominio doksorubicino, bortezomibo, deksametazono ir lenalidomido tyrimas pacientams, kuriems yra recidyvuojanti / refrakterinė daugybinė mieloma | leukemija

2 fazės pegiliuoto liposominio doksorubicino, bortezomibo, deksametazono ir lenalidomido tyrimas pacientams, kuriems yra recidyvuojanti / refrakterinė daugybinė mieloma | leukemija

Anonim

Dalykai

  • Chemoterapija
  • Mieloma
  • Farmakokinetika

Anotacija

Ankstesni mūsų tyrimai parodė, kad sumažinus pegiliuoto liposominio doksorubicino (PLD) ir bortezomibo dozes kartu su intraveniniu deksametazono kiekiu ilgesnį 4 savaičių ciklą, buvo išlaikytas veiksmingumas ir pagerintas anksčiau negydytų ir recidyvuojančių / refrakterinių (R / R) išsėtinės mielomos dozių toleravimas. (MM) pacientų. Lenalidomidas buvo veiksmingas kartu su bortezomibu ir deksametazonu, tačiau šis derinys buvo blogai toleruojamas. Mes atlikome šį 2 fazės tyrimą (clintrials.gov identifikatorius: NCT01160484), kad įvertintume, ar ilgesnis 4 savaičių grafikas, naudojant modifikuotas IV deksametazono (40 mg), bortezomibo (1, 0 mg / m 2 ) ir PLD (4, 0 mg) modifikuotas dozes ir tvarkaraščius. m 2 ), skiriami 1, 4, 8 ir 11 dienomis, vartojant 10 mg lenalidomido per parą 1–14 dienomis (DVD-R), būtų veiksmingi ir toleruojami pacientams, sergantiems R / R MM. Iš viso buvo įtraukti 40 stipriai iš anksto gydytų pacientų, o 84, 6% pacientų klinikinė nauda buvo naudinga (visiškas atsakas, 20, 5%; labai geras dalinis atsakas, 10, 3%; dalinis atsakas, 17, 9%; minimalus atsakas, 35, 9%). Papildomai 10, 3% pacientų diagnozavo stabilią ligą, o 5, 1% progresavo tyrimo metu. Režimas buvo gerai toleruojamas, nedaug pasireiškė nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip nuovargis (40%), trombocitopenija (35%), neutropenija (35%), anemija (30%), periferinė neuropatija (25%) ir pneumonija (15%). ). Taigi, DVD-R režimas yra gerai toleruojamas ir sukuria aukštą atsako procentą pacientams, sergantiems R / R MM.

Įvadas

Naujesnių gydomųjų vaistų, tokių kaip talidomidas, lenalidomidas ir bortezomibo, vartojimas žymiai padidino daugialypės mielomos (MM) pacientų išgyvenamumo mediana per pastarąjį dešimtmetį. 1, 2, 3 Veiksmingumas pagerėjo derinant šiuos naujesnius agentus, parodant didesnį atsako procentą, palyginti su MM, skirtu gydymui vienu agentu, greičiausiai dėl šių naujesnių vaistų sinergetinio poveikio, kai jie derinami su chemoterapiniais preparatais, tokiais kaip alkilinantys vaistai., antraciklinų ar gliukokortikosteroidų. 4, 5, 6, 7, 8 Dėl to padaugėjo kombinuotų režimų, tokių kaip proteasomų inhibitoriaus bortezomibo derinimas su doksorubicinu, 9 melfalanu, 10 deksametazono ir ciklofosfamido 11 bei pegiliuoto liposominio doksorubicino (PLD) ir deksametazono (DVD). 12, 13 Kadangi atrodo, kad veiksmingumas didėja derinant daugiau aktyviųjų agentų, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu taip pat buvo įvertintas ketvirtojo vaisto pridėjimas prie trijų vaistų schemų, siekiant dar labiau padidinti jų veiksmingumą. 3, 14, 15

IMiD lenalidomidas parodė daug žadančius rezultatus tiek kaip vienas agentas 16, tiek kartu su kitomis veikliosiomis medžiagomis MM gydyti. 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 ikiklinikinių tyrimų duomenys parodė, kad lenalidomidas turi sinergetinių savybių su tokiais agentais, kaip melfalanas, bortezomibo, doksorubicinas ir deksametazonas, 28, 29, ir šis poveikis buvo patvirtintas klinikinių tyrimų metu. 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 Tai lėmė, kad lenalidomidas buvo pridėtas prie jau nustatytų kombinuotų gydymo būdų, tokių kaip bortezomibas su PLD ir deksametazonas, kuris neseniai buvo įvertintas 1/2 fazės tyrimas, kuriame dalyvavo negydyti MM pacientai, kurių atsakas buvo didelis (96%) ir ilgą išgyvenamumą be ligos progresavimo. 15 Tačiau šio keturių vaistų derinio toleravimas net ir šioje anksčiau negydytoje populiacijoje paprastai buvo menkas, o šis žalingas poveikis nepagerėjo tęsiant gydymą, dažnai pasireiškiant hematologiniam toksiniam poveikiui, tokiam kaip neutropenija, trombocitopenija ir anemija, bei ne hematologinį toksinį poveikį. kaip periferinė neuropatija (PN), delnų ir žandikaulių eritrodizesija (PPE) ir nuovargis.

Tai parodo apgailėtiną šių vis intensyvesnių daugialypių vaistų nuo mielomos režimų pasekmes: jie dažnai būna susiję su reikšmingu šalutiniu poveikiu, o toksiškumas didėja pridedant kiekvieną naują vaistą. Gydomųjų schemų, kurios pagerina atsaką padidėjusio toksiškumo sąskaita, vertė yra abejotina, 30 kadangi padidėjęs toksiškumas dažnai sukelia komplikacijų, darančių neigiamą poveikį gyvenimo kokybei, ir dėl to netinkamas gydymas. 31 Tai ypač pasakytina apie pakartotinio gydymo režimus, kai toksiškumą teoriškai padidina ankstesnio gydymo metu patirtas toksiškumas, sumažindamas gydymo galimybių skaičių anksčiau gydytų MM pacientų.

Naujausi tyrimai parodė pažadą modifikuoti dozavimą ir planavimą, kad būtų padidintas terapinių vaistų veiksmingumas ir sumažintas toksiškumas, taip pat MM pacientų derinio schemos. Ikiklinikinių in vivo tyrimų metu, kuriuose buvo naudojami sunkūs kombinuoti imunodeficito ir mielomomos modeliai, mes parodėme, kad kasdien skiriant mažas PLD dozes, atsirado ryškesnis priešmielominis poveikis ir jis buvo geriau toleruojamas, lyginant su didesnės dozės PLD skyrimu vieną kartą. kas savaitę. 32 Klinikiniai duomenys parodė, kad padidinus kiekvieno ciklo trukmę ir sumažinant bortezomibo dozę bei PLD dozę ir grafiką, gali atsirasti panašus veiksmingumas ir pagerėti recidyvo (refrakcijos (R / R) 13) ir negydytų 33 MM pacientų, kurie juos vartoja, veiksmingumas ir pagerėjęs toleravimas. du agentai su į veną vartojamu deksametazonu. Abiejų šių tyrimų metu tradicinis bortezomibo dozavimas buvo 1, 3 mg / m 2 ir geriamasis 40 mg deksametazono tiek 1, 4, 8 ir 11 dienomis, o PLD - 30 mg / m 2 4 dieną 3 savaičių ciklu 12, 15 buvo modifikuotas į ilgesnį 4 savaičių ciklą, kurio metu 1 dieną buvo sušvirkšta 5 mg / m 2 PLD, mažesnė bortezomibo dozė (1 mg / m 2 ) ir į veną suleidžiamas 40 mg deksametazonas (IV), 4, 8 ir 11. Buvo nustatyta, kad reakcijos dažnis, naudojant šį modifikuotą „metronominį“ dozavimą ir grafiką, yra panašus į tą patį režimą, naudojant tradicinį dozavimą ir grafiką, tačiau pastebimai sumažėjus kelių bendrų nepageidaujamų reiškinių dažniui ir sunkumui. įskaitant PN ir PPE, kaip mes neseniai pranešėme. 33

Čia pateikiami 2 fazės tyrimo, tiriančio, ar R / R MM pacientų, sergančių PLD, bortezomibo, IV deksametazono ir lenalidomido (DVD-R), metrometrinis dozavimas, rezultatai sumažintų toksiškumą ir geresnį toleravimą, išlaikant priimtiną efektyvumą, į neseniai paskelbtą pranešimą, kuriame kartu naudojami šie patys narkotikai. 15 Šis bandymas yra pirmasis DVD-R, nustatant R / R parametrus, ir metronominio DVD-R derinio dozavimo pirmasis 2 etapas.

Pacientai ir metodai

Pacientų populiacija

Reikalingi pacientai turėjo iš anksto patvirtinti MM diagnozę pagal Durie kriterijus. 34 Visi pacientai turėjo būti iš anksto gydomi, pasireiškiantys ligos atkryčiu bet kuriuo metu po stabilizacijos arba atsakant į bent vieną ankstesnį priešmielominės terapijos režimą arba refrakterinę ligą (progresavo gydantis prieš mielomą). Pacientai negalėjo dalyvauti tyrime, jei jiems pasireiškė bet kuri iš šių ligų: POEMS sindromas (plazmos ląstelių discrazija su polineuropatija, organomegalija, endokrinopatija, M baltymo ir odos pokyčiai), 2 laipsnio PN (remiantis bendrais nepageidaujamų reiškinių terminų kriterijais (CTCAE)). 3.0 versijos kriterijai) per 14 dienų iki priėmimo, sutrikusi širdies veikla / širdies liga ar sunki hiperkalcemija. Bet kuris pacientas, gavęs kitą tiriamąjį vaistą, gliukokortikosteroidus (> 10 mg prednizono per dieną ar jo ekvivalentą) ar kitokį gydymą prieš mielomą nuo 3 savaičių nuo tyrimo pradžios, taip pat buvo netinkamas.

Studijų planavimas ir gydymas

Į šį būsimą atvirą vienos grupės 2 fazės tyrimą buvo įtraukti pacientai iš aštuonių skirtingų vietų JAV. Tyrimą sudarė atrankos laikotarpis, po kurio sekė ne daugiau kaip aštuoni 28 dienų atviro gydymo ciklai, o galutinis įvertinimas buvo atliktas praėjus 28 dienoms po paskutinio gydymo ciklo pabaigos, o pacientai buvo stebimi kas mėnesį po tyrimo pabaigos. ligos būklės gydymas.

Atrankos metu buvo atlikta ligos istorija, išsamūs fiziniai ir neurologiniai tyrimai bei 12 švinų elektrokardiograma. Buvo atlikti MM ligos vertinimai, įskaitant β2-mikroglobulino (B2M) kiekį serume, 24 h viso šlapimo baltymo, serumo ir šlapimo baltymų elektroforezę, serumo imunoglobulinų kiekio nustatymą serume ir šlapime. Be to, buvo atlikta MUGA skenavimas arba echokardiograma, krūtinės ląstos priekinės ir šoninės rentgenografijos, skeleto tyrimas, taip pat atlikta KMT aspiracija ir biopsija.

Šie trys vaistai buvo švirkščiami į veną 28 dienų ciklo 1, 4, 8 ir 11 dienomis: 40 mg deksametazono per 30 min., Bortezomibo, vartojamo 1, 0 mg / m 2 per 3–5 s, ir PLD. vartojant 4, 0 mg / m 2 dozę kaip 90 minučių infuziją 1 ciklo 1 dieną, vėliau - 30–60 min. Lenalidomido kapsulės buvo skiriamos po 10 mg per parą per pirmąsias 14 kiekvieno gydymo ciklo dienų, po to sekė 14 dienų poilsio laikotarpis. Pacientai turėjo vartoti profilaktinį antikoaguliantų aspiriną ​​(arba kitus antikoaguliantus, tokius kaip varfarinas ar heparinas, jei netoleruoja aspirino). Pacientai buvo gydomi maksimaliu atsaku (mažiausias paraproteino lygis) plius du papildomi ciklai arba daugiausiai aštuoni ciklai. Tiems pacientams, kuriems pasireiškė stabili liga arba kurių didžiausias paraproteino sumažėjimas nebuvo po aštuonių ciklų, gydymo schema buvo nutraukta. Bet kuris pacientas, kuriam pasireiškė ligos progresavimas, nutraukė gydymą.

Sauga ir dozės keitimas

Tiriamiesiems buvo įvertintas AE sunkumas ir dažnis kiekvieno vizito metu naudojant NCI CTCAE (Bendri nepageidaujamų reiškinių terminijos kriterijai) v3.0, kuris buvo naudojamas kaip sunkumo klasifikavimo vadovas. Tyrime nebuvo leidžiama didinti dozės. Buvo laikomasi rimtų AE (SAE), kol išnyko arba kol buvo aiškiai nustatyta, kad jie nesusiję su tiriamuoju gydymu. Jei buvo nustatyta, kad pacientui pasireiškė toksinis poveikis, rodantis klinikinį pablogėjimą ir (arba) ligos progresavimą, pacientas buvo nutrauktas iš tyrimo.

Jei tiriamasis (-ieji) vaistas (-ai) buvo sulaikytas (-i) ir toksiškumas nepasireiškė per 2 savaites, sukėlėjo (-ų) vartojimas buvo nutrauktas. Tačiau jei toksiškumas išnyko, tiriamieji vaistai buvo pradėti vartoti iš naujo ir dozė buvo mažinama taip: bortezomibo (0, 7 mg / m 2 ); PLD (3 mg / m 2 ); deksametazono (20 mg); lenalidomidas (5 mg pirmą kartą sumažinus dozę, antrą dozę keičiant kas antrą dieną). Jei pacientas reagavo, sutikus medicininiam stebėtojui, buvo galima dar labiau sumažinti kainą. Apskritai dozės buvo mažinamos tam tikra tvarka iš eilės AE (PLD, lenalidomidas, bortezomibas ir lenalidomidas), išskyrus specifinius AE, kurie, kaip manoma, atsirado dėl tam tikro vaisto, dėl kurio sumažėjo to agento dozė.

Įvertinimai

Pagal Tarptautinės sustojimo sistemos (ISS) gaires kiekvienam pacientui užrašėme amžių, lytį, ankstesnį MM gydymą ir stadiją diagnozės nustatymo metu. Užregistruoti 35 atsakai į ligą ir įvertinti pagal modifikuotus Bladé kriterijus. 36 Pacientų reakcija į gydymą buvo įvertinta 4-tą kiekvieno ciklo savaitę. AE buvo nuolat vertinami viso tyrimo metu. Visų pacientų reakcijos būklė buvo nustatyta pasibaigus tiriamajam gydymui, o pacientai, kuriems nepasireiškė progresuojančios ligos požymiai pasibaigus tiriamajam gydymui, buvo vertinami kas mėnesį, papildomai stebint dėl ​​išgyvenimo.

Statistika

Pirminės statistinės šio tyrimo baigtys buvo šio modifikuoto deksametazono, bortezomibo, PLD ir lenalidomido režimo veiksmingumas ir saugumas R / R MM pacientams. Efektyvumas visų pirma buvo vertinamas naudojant modifikuotą Bladé atsako kriterijų versiją (tai yra pacientų, pasiekusių visišką atsaką, labai gerą dalinį atsaką, dalinį atsaką ir pacientų, pasiekusių minimalų atsaką (MR), procentas), taip pat laiką iki progresijos. Antriniai veiksmingumo rodikliai buvo laikas iki atsako, atsako trukmė, išgyvenimas be ligos progresavimo ir bendras išgyvenimas. Sauga buvo įvertinta pagal AE dažnį ir intensyvumą.

Rezultatai

Paciento dispozicija

Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 40 pacientų, sergančių R / R MM. Duomenys buvo renkami iki 2011 m. Liepos 25 d. Pacientų demografiniai rodikliai apibendrinti 1 lentelėje. Vidutinis stebėjimo laikas buvo 11 mėnesių (intervalas, 2–22 mėnesiai). Iš viso 9 pacientai išlieka aktyvūs, o 31 pacientas nutraukė gydymą dėl šių priežasčių: 13 - dėl aštuonių ciklų pabaigos ar pasiekus maksimalų atsaką, 9 - dėl progresuojančios ligos, 6 - dėl AE, 2 - dėl sutikimo atšaukimo ir 1 dėl nesėkmingo gydymo. atitikti įtraukimo / pašalinimo kriterijus. Atminkite, kad duomenų apie pastarojo paciento reakciją nėra, nes prieš pašalindamas iš šio paciento, jis gavo tik 1 savaitę tiriamųjų vaistų.

Pilno dydžio lentelė

Gydymo atsakas ir veiksmingumas

Visiems 40 pacientų buvo įvertintas DVD-R veiksmingumas. Atsako dažnis ir kiti veiksmingumo pakitimo duomenys apibendrinti atitinkamai 2 ir 3 lentelėse. Iš 39 pacientų, kurių atsaką galima įvertinti, 84, 6% parodė klinikinę naudą, apibrėžtą kaip objektyvus atsakas (48, 7%) arba MR (35, 9%) po tyrimo gydymo. Keturiems pacientams (10, 3%) liga buvo stabili ir tik dviem (5, 1%) pacientai sirgo MM. Pirmojo atsako mediana buvo 1 mėnuo (diapazonas, 1–5), o geriausias atsakas buvo 2 mėnesiai (intervalas, 1–6).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Pacientai buvo gydomi stipriai, vidutiniškai iš trijų ankstesnių gydymo schemų. 4 lentelėje parodytas klinikinės naudos koeficientas (MR), pasiektas šio tyrimo pacientams pagal agentus ir schemas, kurias jie anksčiau vartojo. Atsako dažnis buvo didelis, nepriklausomai nuo ankstesnio gydymo tipo, įskaitant tuos, kurie buvo paveikti bortezomibo, PLD, gliukokortikosteroidų ar lenalidomido. Pažymėtina, kad atsakai dažnai pasireiškė net pacientams, kuriems buvo progresuotas po ankstesnio gydymo DVD (76, 5%), ir netgi daugumai pacientų (60%), kuriems gydymas DVD ir ankstesniais lenalidomido metodais buvo nesėkmingas.

Pilno dydžio lentelė

Nuo 2011 m. Liepos 25 d. Vidutinė stebėjimo trukmė buvo 11 mėnesių (diapazonas - 2–22 mėnesiai). Medikamentinė atsako trukmė ir laikas iki ligos progresavimo buvo atitinkamai 12 (diapazonas, 1–21 mėnesiai) ir 9 mėnesiai (intervalas, 1–22 mėnesiai) šioje intensyviai gydomoje populiacijoje (1 ir 2 paveikslai). Vidutinis išgyvenamumas nebuvo pasiektas. Iš viso 16 pacientų patyrė ligos progresavimą; 9 atvejai pasireiškė gydymo metu, o 7 - baigus gydymą. Iš 16 progresavusių 4 iš pradžių atsakė ( dalinis atsakymas), prieš tai progresuodami. Devyni pacientai mirė gydymo metu arba po jo, įskaitant šešis pacientus, sergančius progresuojančia liga, nutraukus gydymą, du, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, o vienas pasibaigė po to, kai buvo atšauktas sutikimas.

Image

Atsakymo trukmė (DOR).

Visas dydis

Image

Laikas iki progresijos (TTP).

Visas dydis

Sauga ir tolerancija

Vidutinis visų pacientų ciklų skaičius buvo penki (diapazonas, 0–8). AE išvardyti 5 lentelėje, įskaitant bendrą pacientų, patyrusių bet kurį 3 ar 4 laipsnį, skaičių, o SAE parodyti kiekvienam pasirinktam AE.

Pilno dydžio lentelė

Dažniausias hematologinis toksinis poveikis buvo neutropenija ir trombocitopenija, abu pasireiškė 14 (35%) pacientų. Neutropeninius AE sudarė trys (7, 5 proc.) 1 laipsnio, penki (12, 5 proc.) 2 laipsnio ir šeši (15 proc.) 3 laipsnis, be to, buvo šeši (15 proc.) 1 laipsnio, keturi (10 proc.) 2, du (5) %) 3 laipsnio ir du (5%) 4 laipsnio trombocitopeniniai AE. Anemija pasireiškė 12 (30%) pacientų, 5 (12, 5%) atvejais buvo 3 laipsnis, o likusiais 1 ar 2 laipsnis.

Dažniausiai pasireiškęs ne hematologinis AE buvo nuovargis, kuris pasireiškė 16 (40%) pacientų ir buvo tik 1 ar 2 laipsnio. Antras dažniausiai pasitaikantis ne hematologinis AE buvo edema, pasireiškęs 13 (32, 5%) pacientų, sergančių 12 (30%) 1 ar 2 laipsnio ir tik 1 (2, 5%) 3 laipsnio įvykiai. Kitas dažniausiai pasitaikantis ne hematologinis AE buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija, pasireiškusi 12 (30%) pacientų ir buvo 1 arba 2 laipsnio su vienu SAE. Dėl gydymo atsiradęs PN pasireiškė tik 10 (25%) pacientų, įskaitant 8 (20%) 1 laipsnio, 1 (2, 5%) 2 laipsnio ir 1 (2, 5%) 3 laipsnio atvejus. Pažymėtina, kad nebuvo pranešta apie AAP ar stomatito atvejus.

Diskusija

Šio 2 fazės, atviro, perspektyvaus tyrimo, skirto anksčiau gydytiems MM pacientams, kuriems buvo pakeistas metronominis mažesnių PLD dozių dozavimas, sumažintas bortezomibo, deksametazono, vartojamo IV, ir lenalidomido dozavimas, naudojant ilgesnį 4 savaičių ciklą, rezultatai rodo labai aukštą atsaką. norma ir palankus toksiškumas. Šis tyrimas yra pirmasis įrodantis, kad modifikuotas keturių vaistų vartojimo būdas yra saugus ir efektyvus pacientams, sergantiems R / R MM. Atsakas ir toleravimas yra palyginti su naujausia ataskaita, kurioje buvo naudojamas trumpesnis 3 savaičių tvarkaraštis su tais pačiais vaistais, didesnėmis dozėmis, skirtingai suplanuotas atsižvelgiant į pagrindinę liniją, 15, kaip ir į kitus panašius trijų vaistų režimus. 12, 13 Tyrime, kuriame dalyvavo šios labai gydomos pacientų populiacijos, 84, 6% pacientų pasiekė klinikinę naudą (MR), daugelis (48, 7%) pasiekė  dalinį atsaką. Tolesni veiksmai po šio tyrimo buvo gana trumpi (mediana - 11 mėnesių). Visų pirma, devyni pacientai tęsia gydymą ir gali parodyti, kad toliau sumažėja jų M-baltymų kiekis arba gali pasireikšti galimas papildomas šalutinis poveikis.

DVD-R režimo veiksmingumas palyginamas su kitų schemų, naudojančių panašius ar identiškus vaistus, veiksmingumu, parodant panašų atsako padidėjimą, palyginti su vieno veiksnio lenalidomidu panašių pacientų populiacijoje. Įrodyta, kad lenalidomido, bortezomibo ir deksametazono derinys yra labai efektyvus nustatant priekinę liniją. 2 fazės tyrimo metu found dalinis atsakas buvo nustatytas 100% 19, tačiau taip pat padidėjęs AE, įskaitant PN, dažnis (80%). ), nuovargis (64%), viduriavimas (35%) ir pykinimas (32%) net ir anksčiau negydytais MM pacientais. Mūsų DVD-R režimas taip pat yra palyginamas su ankstesniais lenalidomido, bortezomibo ir deksametazono derinio duomenimis R / R pacientų populiacijos 2 metų stebėjimo metu. „Kraujas“ (ASH metinio susirinkimo tezės) 2010; 116, abstrakcija 3049. "href = / articles / leu201251 # ref37 aria-label =" Reference 37 "data-track = click data-track-label = link> 37 rodo didesnį pacientų, sergančių  MR, skaičių ir, svarbiausia, mažesnį daugelio įprastų AE, ypač PN (25 palyginti su 64%) ir viduriavimo (25, palyginti su 39%) dažnis gydant mūsų keturių vaistų derinį.

Mūsų rezultatai naudojant DVD-R taip pat atrodo pranašesni už kitus režimus, įskaitant šiuos tris vaistus be lenalidomido. Palyginti su neseniai paskelbtu retrospektyviu mūsų 13 grupės tyrimu, vertinančiu R / R MM pacientus, gydomus PLD, bortezomibu ir IV deksametazonu, naudojant tą patį modifikuotą metronominį grafiką, koks buvo skiriamas šiame tyrime, paaiškėjo, kad lenalidomido pridėjimas prie schemos šiame tyrime pagerėjo. sergančiųjų MR ​​dažnis (nuo 61 iki 85%), tačiau reikšmingai nepadidėja žemas toksiškumo lygis, nurodytas vartojant trijų vaistų derinį panašioje pacientų grupėje. Reikės atlikti atsitiktinių imčių tyrimą su R / R pacientais, lyginant neseniai paskelbtą režimą, kuriame šie keturi vaistai buvo naudojami didesnėmis dozėmis ir trumpesniu grafiku, pasirinkus 15 mūsų gydymo su ilgesniu ciklu, mažesnėmis dozėmis ir modifikuotu gydymo grafiku. tie patys vaistai R / R MM pacientų populiacijoje, kad būtų galima tiksliau nustatyti šių skirtingų režimų veiksmingumą ir toleravimą.

Perspektyviniai tyrimai, tiriantys šių agentų derinius R / R MM populiacijoje, yra riboti, tačiau palyginus DVD-R tokioje aplinkoje su gydymu priešakyje, naudojant tuos pačius agentus ir tvarkaraštį (DVD) be mūsų grupės 33, nustatyta viršutinė riba numatomas atsako dažnis ir tam tikras palyginimo pagrindas, atsižvelgiant į jo toleravimą pacientams, sergantiems R / R liga. Palyginti su šiuo trijų vaistų vartojimo režimu, nenaudojant lenalidomido priekinėje linijoje, mūsų DVD-R režimas parodė numatomą didesnį tam tikrų hematologinių AE, tokių kaip trombocitopenija (8, 6% (DVD) vs 35% (DVD-R)), neutropenija (8, 6), dažnį. % palyginti su 35%) ir anemija (11, 5% prieš 30%), tačiau labai nedaug jų buvo 3 laipsnio (10–15%) ir nerasta skirtumų tarp įprastų nehematologinių AE, tokių kaip nuovargis (45, 75 (DVD) ir 40% ( DVD-R), PN (34, 3% vs 25%) ir PPE (5, 7% vs 0%)). Šie rezultatai džiugina tuo, kad, išskyrus kai kuriuos žemo laipsnio hematologinius AE, ketvirtojo vaisto pridėjimas nepadidino toksiškumo ir vis tiek padidino efektyvumą, palyginti su trijų vaistų deriniu.

Svarbu tai, kad palyginę modifikuotą DVD-R režimą, naudodami ilgesnį 4 savaičių ciklą R / R parametruose, stebėjome panašų toksiškumo sumažėjimą, palyginus su tradiciniu tų pačių agentų dozavimu ir grafiku, naudojant fronto liniją, kaip neseniai pranešė Jakubowiak et al. 15 Jie ištyrė tų pačių agentų naudojimą priešakinėje linijoje 1/2 fazės tyrime, 2-osios fazės tyrimo dalyje buvo naudojami aštuoni standartiniai 3 savaičių bortezomibo ciklai, skirti 1, 3 mg / m 2 1, 4, 8 dienomis. ir 11, ir 30 mg / m 2 PLD 4-ą dieną kartu su geriamuoju deksametazonu (20 mg per parą 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ir 12 dienomis 1–4 ciklų metu, po to sumažinamas iki 10 mg per d tomis pačiomis dienomis 5–8 ciklų metu) ir lenalidomido vartojant po 25 mg per parą per parą 1–14 dienų. AE, kurie dažniausiai pasireiškė jų tyrime, įskaitant nuovargį, PN, trombocitopeniją, PPE ir pneumoniją, mūsų dabartiniame tyrime pasireiškė daug rečiau ir buvo žemesnio laipsnio sunkiai iš anksto gydytų MM pacientų, gydytų DVD-R. Tai pabrėžia mūsų metronominio PLD ir schemos bei modifikuoto bortezomibo dozavimo ir grafiko, taip pat mažesnės lenalidomido dozės pranašumus mažinant šių vaistų toksiškumą, kai jie derinami su į veną vartojamais gliukokortikoidais pacientams, sergantiems MM. Tokie dozavimo ir tvarkaraščio pakeitimai tampa vis svarbesni tiriant MM, nes įvairių agentų deriniai tampa vis dažnesni, kad būtų maksimaliai efektyvus, tuo pačiu sumažinant šalutinį poveikį, kurį sukelia didėjantis aktyvių vaistų, gydančių pacientus šia B ląstele, skaičius. piktybinis navikas.

Taip pat svarbu, kad nepaisant ankstesnio vaisto vartojimo, dauguma pacientų reagavo į DVD-R, įskaitant daugumą pacientų, kuriems net nepavyko nei DVD, nei lenalidomido pagrįsto gydymo. Šio tyrimo įrodymas, kad šiuos keturis veiksnius ne tik galima veiksmingai sujungti, bet ir kad derinys gali sukelti gerą toleravimą stipriai iš anksto gydytų MM pacientų populiacijai, kai vartojamos mažesnės dozės, modifikuotas grafikas ir ilgesni ciklai, turi didelę reikšmę. anti-MM agentai apskritai. Veiksmingi deksametazono, bortezomibo, PLD ir lenalidomido vartojimo režimai, kurie anksčiau galėjo būti laikomi netoleruotinais ar neveiksmingais R / R pacientams dėl jų ankstesnės gydymo istorijos, iš tikrųjų gali būti ganėtinai veiksmingi ir gerai toleruojami. Pvz., Pacientams, kuriems anksčiau progresavo ir (arba) netoleravo deksametazono, bortezomibo ir PLD, prie šių agentų gali būti pridėtas lenalidomidas, naudojant mūsų modifikuotas dozes ir tvarkaraštį, labai tikėtina, kad sulauks atsakymo ir gerai toleruoja šį keturių vaistų derinį, nepriklausomai nuo to, ar jie anksčiau buvo veikę lenalidomidu. Pažymėtina, kad net didžioji dalis pacientų, kuriems nepavyko gydyti PLD, bortezomibo ir deksametazono derinio, taip pat lenalidomido terapijos, reagavo į DVD-R.

Veiksmingų, ypač gerai toleruojamų, pakartotinių reabilitacijos galimybių skaičiaus didinimas yra svarbus tolesnio MM gydymo pagrindas, nes, nepaisant pažangos ir išgyvenimo pagerėjimo, MM vis dar išlieka nepagydomas. DVD-R turėtų įtraukti veiksmingą ir gerai toleruojamą variantą į didėjantį šios klinikinės būklės pacientų veiksmingų gydymo būdų sąrašą. Būsimi bandymai turės papildomai ištirti ankstesnio gydymo režimų, kurie DVD-R efektyviausiai tinka kaip pakartotinio gydymo variantai, skaičių ir konkrečius tipus.

Išvada

Šis 2 fazės tyrimas parodo DVD-R, pakeisto PLD, bortezomibo, deksametazono ir lenalidomido derinio dozavimo ir vartojimo schemos veiksmingumą ir saugumą, esant gerai toleruojamai R / R liga sergantiems MM pacientams. Atsako dažnis pagal šį režimą yra vienas didžiausių iki šiol praneštų pacientų populiacijoje ir, svarbiausia, buvo pasiektas esant labai mažai reikšmingų AE, palyginti su šių vaistų vartojimu įprastomis dozėmis ir tvarkaraščiais, kaip pranešama kituose tyrimuose. Mūsų rezultatai pateikia papildomų įrodymų, kad daugelio vaistų derinių toleravimas šiems anksčiau gydytiems pacientams gali būti pagerintas nepakenkiant aukštajam šių naujesnių gydymo būdų veiksmingumui, naudojant mažesnį dozavimą ir keičiant šių vaistų tvarkaraštį. Būsimuose tyrimuose reikia ištirti kitų lenalidomidų ir bortezomibo turinčių, daugelį vaistų turinčių gydymo būdų, kaip R / R MM pacientų, veiksmingumą, taip pat tai, ar šių vaistų standartinio dozavimo ir schemos pakeitimai gali padėti sumažinti šių pacientų dažnai patiriamą toksinį poveikį. kurie yra veikiami vis didėjančio kompleksinio gydymo būdų.