I fazės, tb-403, monokloninio antikūno, nukreipto prieš plgf, dozės padidinimo tyrimas pacientams, sergantiems pažengusiu solidiniu naviku | britų žurnalas apie vėžį

I fazės, tb-403, monokloninio antikūno, nukreipto prieš plgf, dozės padidinimo tyrimas pacientams, sergantiems pažengusiu solidiniu naviku | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Dalykai

  • Vėžys
  • Klinikinė farmakologija

Šis straipsnis buvo atnaujintas

Anotacija

Pagrindiniai faktai:

Humanizuotas monokloninis antikūnas TB-403 (RO 5323441) yra naujas antiangiogenezės agentas, nukreiptas prieš placentos augimo faktorių. TB-403 saugumas, farmakokinetika (PK) ir priešnavikinis aktyvumas buvo įvertinti I fazės dozės didinimo tyrime pacientams, sergantiems pažengusiu solidiniu naviku.

Metodai:

Pacientai nuoseklių dozių grupėse kas trečią savaitę vartodavo kas savaitę po 1, 25, 5, 0 ar 10 mg kg −1 arba po 20 arba 30 mg kg − 1 .

Rezultatai:

Dvidešimt trys pacientai buvo įtraukti į sąrašą ir gavo TB-403. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai (nuovargis) buvo nuovargis, vidurių užkietėjimas, karščiavimas, dusulys ir pykinimas. Buvo manoma, kad vienas rimtas AE, nesmulkialąstelinis plaučių vėžys, gydomas 10 mg kg – 1 per savaitę, plaučių embolija, yra susijęs su TB-403. Nebuvo pastebėtas dozę ribojantis toksiškumas, o didžiausia toleruojama dozė nebuvo pasiekta. PK parametrai buvo dozės tiesiniai, o galutinis pusinės eliminacijos laikas svyravo nuo 9 iki 14 dienų. Šešiems pacientams liga buvo stabili mažiausiai 8 savaites. Du pacientai (stemplės plokščiųjų ląstelių karcinoma ir kasos adenokarcinoma), kurie abu buvo gydomi 5 mg kg – 1 per savaitę, išliko stabilūs 12 mėnesių.

Išvada:

Šios pacientų grupės gydymas TB-403 yra gerai toleruojamas, jo saugumo profilis skiriasi nuo kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ašies inhibitorių.

Pagrindinis

Angiogenezė (naujų kraujagyslių formavimasis) turi lemiamą reikšmę vėžiui vystytis ir palaikyti, ir yra plačiai pripažįstama, kad navikai turi paskatinti angiogenezę, kad ji išaugtų daugiau nei 1–2 mm skersmens, taip pat metastazuoti tolimose organų vietose. (Carmeliet, 2003; Ferrara ir Kerbel, 2005). Angiogenezės kaip terapinės strategijos slopinimas onkologijoje buvo patvirtintas gydymu, blokuojančiu kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF) ar jo receptorius, ir patvirtinti keli antiangiogenezės inhibitoriai (Hurwitz ir kt., 2004; Demetri ir kt., 2006; Escudier ir kt.). 2007). Nustatyta, kad angiogenezės inhibitoriai pailgina įvairių vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumą be ligos progresavimo ir (arba) išgyvenamumą, kai jie derinami su chemoterapija. Tačiau gydymo VEGF (R) inhibitoriais metu navikai gali atsirasti atsparumas tokiam gydymui, o kiti yra nejautrūs VEGF blokadai, kas rodo, kad norint pasiekti geresnį klinikinį poveikį gali reikėti slopinti papildomus taikinius (Kerbel, 2008).

Placentinio augimo faktorius (PlGF) yra pleiotropinis citokinas, kuris stimuliuoja endotelio ląstelių augimą, migraciją ir išgyvenimą; chemiškai ištraukia angiokompetentingus makrofagus ir kaulų čiulpų progenitus; ir nustato metastazinę nišą (Fischer et al, 2007). Jis ypač sureguliuojamas patologinės angiogenezės metu, pavyzdžiui, sergant vėžiu, taip pat sergant akių ligomis, kurias sukelia neovaskuliarizacija, ir lėtinėmis uždegiminėmis ligomis (Luttun ir kt., 2002; Autiero ir kt., 2003). Placentos augimo faktoriaus lygis plazmoje ir navikuose koreliuoja su naviko stadija, kraujagyslėmis, pasikartojimu, metastazėmis ir išgyvenimu sergant įvairiomis naviko ligomis (Ho ir kt., 2007; Fischer ir kt., 2008; Pompeo ir kt., 2009; Escudero-Esparza ir kt.). 2009, 2010; Nagaoka ir kt., 2010). Jis taip pat padidinamas žmogaus navikuose po radioaktyviosios imunoterapijos (Taylor ir kt., 2003), taip pat gydymo VEGF (R) inhibitoriais metu, nurodant atsparumo mechanizmą (Willett ir kt., 2005, 2009; Deprimo ir kt., 2007). ; Rini ir kt., 2008; Dror Michaelson ir kt., 2009; Kopetz ir kt., 2010; Gerstner ir kt., 2011).

Jis jungiasi su VEGF 1 receptoriumi (VEGFR-1), ir buvo pranešta, kad PlGF arba VEGFR-1 slopinimas mažina naviko augimą ir angiogenezę (Carmeliet ir kt., 2001; Hiratsuka ir kt., 2002; Fischer ir kt., 2007). Genetiniai tyrimai su pelėmis rodo, kad PlGF nereikalingas kraujagyslių vystymuisi ir palaikymui, tačiau prisideda prie angiogeninės ligos perėjimo prie ligos (Carmeliet ir kt., 2001). Tyrimai su priešgrybeliniais PLGF antikūnais neparodė jokio poveikio vaisiaus vystymuisi, hipertenzijai, sveikų kraujagyslių regresijai ar padidėjusiai pelių trombozės rizikai; todėl manoma, kad nukreipimas į PlGF neturės šalutinio poveikio, susijusio su VEGF (R) inhibitoriais (Eskens ir Verweij, 2006; Fischer ir kt., 2007). Antiangiogeninių vaistų sauga yra ypač svarbi, ypač todėl, kad jie naudojami kartu su kitais priešvėžiniais preparatais.

TB-403 yra humanizuotas rekombinantinis IgG1 monokloninis antikūnas, ekspresuojamas Kinijos žiurkėno kiaušidžių ląstelėse ir nukreiptas į PlGF receptorių surišimo vietą. Antikūnas buvo parinktas atsižvelgiant į jo didelį afinitetą prisijungti prie PlGF ir reikšmingą PlGF prisijungimo prie VEGFR-1 slopinimą in vitro . Įrodyta, kad TB-403 smarkiai slopina naviko augimą ksenografinių navikų modeliuose, ir manoma, kad jis veikia pleiotropiniu būdu ir papildomai veikdamas VEGF (R) inhibitorius (Fischer ir kt., 2007; Rizzo ir kt., 2010). TB-403 farmakokinetinės (PK) ir toksikologinės savybės buvo tiriamos atitinkamose neklinikinėse sistemose, sukuriant pagrindą saugiam junginio įtraukimui į klinikinius tyrimus.

Ankstesniame tyrime, kuriame pirmą kartą dalyvavo žmonės, sveikiems vyrams buvo skiriamos vienkartinės TB-403 arba placebo dozės, kurių dozės buvo lygios: 0, 3, 1, 25 ir 5 mg / kg kūno svorio (BW). Nebuvo pranešta apie su gydymu susijusius rimtus nepageidaujamus reiškinius (SAE) ar nepageidaujamus reiškinius (Martinsson-Niskanen ir kt., 2011). Čia pateikiami I fazės tyrimo, kuriame pirmą kartą buvo tiriamas kartotinių TB-403 dozių poveikis vėžiu sergantiems pacientams, rezultatai. Tyrime buvo vertinamas į veną leidžiamo TB-403 saugumas, toleravimas ir farmakokinetika pacientams, sergantiems pažengusiu solidiniu naviku.

medžiagos ir metodai

Studiju dizainas

Tai buvo I fazės, atviras, dozės didinimo, daugiacentris tyrimas pacientams, sergantiems solidiniais navikais. Pacientai buvo suskirstyti į penkias skirtingas dozių grupes, kiekviena susidedanti iš trijų pacientų. Norint gauti pakankamus didžiausios dozės PK / PD duomenis ir nukreipti tolesnį piktybinių ligų vystymąsi, didžiausios dozės grupė buvo išplėsta iki devynių pacientų. Pacientams per valandą buvo suleista 100 ml TB-403 infuzija, naudojant infuzijos pompą. Prieš gydymą, infuzijos metu ir 4 valandas po kiekvienos infuzijos pacientui buvo įvertinta EKG, gyvybiniai požymiai ir temperatūra. Po pirmosios infuzijos pacientai buvo paguldyti į ligoninę 24 val., Per kuriuos buvo paimti serijiniai PK mėginiai.

Pirmųjų trijų dozių grupių pacientams kas savaitę buvo skiriamos aštuonios 1, 25, 5, 0 ir 10 mg kg – 1 kūno svorio dozės (1 paveikslas). Remiantis PK duomenų iš pirmųjų dozių grupių vertinimu, protokolas buvo pakeistas ir dozės režimas pakeistas taip, kad 4 (20 mg kg –1 BW) ir 5 (30 mg kg – 1 BW) grupių pacientams būtų skiriamos trys infuzijos su 3 savaičių pertrauka (1 pav.). Ilgesnis dozavimo intervalas suteikia didesnį lankstumą tiek dozuojant kas savaitę, tiek kas antrą kartą per savaitę, todėl būsimuose tyrimuose TB-403 galima derinti su kitais priešvėžiniais preparatais. Objektyvus naviko atsakas buvo vertinamas atliekant fizinį patikrinimą ir atliekant kompiuterinę tomografiją atrankos metu bei 8 ir 12 savaitę pagal RECIST 1.0. Pacientams, kuriems pasireiškė objektyvus atsakas / stabili liga, buvo siūlomas pratęstas gydymas, kol liga progresavo atliekant kompiuterinę tomografiją kas šeštą savaitę.

Image

TB-403 buvo skiriamos kaip aštuonios savaitės infuzijos pirmosiose trijose dozių grupėse: 5 ir 5 dozių grupėse trys TB-403 dozės buvo skiriamos kas 3 savaites. Objektyvus naviko atsakas buvo įvertintas atliekant fizinę apžiūrą ir atlikus KT 8 ir 12 savaitę pagal RECIST 1.0. Pacientams, kuriems pasireiškė objektyvus atsakas / stabili liga, buvo siūlomas pratęstas gydymas, kol liga progresavo atliekant kompiuterinę tomografiją kas šeštą savaitę.

Visas dydis

Etika

Tyrimą patvirtino Regioninis etikos komitetas, ir visi pacientai davė savo rašytinį, informuotą sutikimą; ClinicalTrials.gov identifikatorius: NCT00702494.

Tinkamumo kriterijai

Įtraukimo kriterijai buvo histologiškai patvirtintas piktybinis navikas (išmatuojama liga, kietas navikas), kuris buvo metastazuotas ar neišgydomas ir kuriam nebuvo standartinio gydomojo ar paliatyviojo gydymo arba jis nebeveikė; ECOG veikimo būsena 1; gyvenimo trukmė 3 mėnesiai; tinkama hematologinė funkcija (WBC 3000 / mm 3, absoliutus neutrofilų skaičius  1500 / mm 3, hemoglobino kiekis  6, 0 mmol l −1 ir trombocitų skaičius  100 000 / mm 3 ), kepenų funkcija (bilirubinas  1, 5 karto viršija viršutinę normos ribą) (ULN), AST ir ALAT  2, 5 karto viršija ULN) ir inkstų funkciją (normalus kreatinino klirensas, atsižvelgiant į amžių ir kūno paviršių; nustatomas pagal CrEDTA arba Cockcroft formulę).

Išimties kriterijai buvo tuo pat metu vykstantys antriniai piktybiniai navikai; sunki ar nekontroliuojama inkstų būklė, širdies ir kraujagyslių ligos (HAIII klasės NYHA klasė); nestabili krūtinės angina, stazinis širdies nepakankamumas, širdies aritmija; nekontroliuojama hipertenzija; priešnavikinis gydymas per 4 savaites prieš įtraukimą.

Saugos vertinimas

Visi pacientai buvo stebimi kas savaitę 12 savaičių (gydymo laikotarpis ir stebėjimas), jiems buvo atliekami fiziniai tyrimai, įskaitant EKGG būklę, gyvybinius požymius ir laboratorinius tyrimus (įskaitant kraujo skaičių, klinikinę chemiją, pro-trombino laiką / dalinį tromboplastino laiką ir šlapimo analizę). . Toksiškumas ir nepageidaujami reiškiniai buvo stebimi naudojant CTCAE 3.0 versiją (www.ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html). Serumas buvo analizuojamas 130 dieną, siekiant patikrinti, ar nėra vėlyvų anti-TB-403 antikūnų. Prieš kiekvieną dozę buvo įvertintas pacientų, kuriems buvo pratęstas gydymas (po 8 savaitės, 1, 2 ir 3 dozių grupės arba po 9 savaitės, 4–5 dozių grupės), saugumas.

Dozę ribojančio toksiškumo ir maksimaliai toleruojamos dozės apibrėžimas

Dozę ribojantis toksiškumas (DLT) per pirmąsias 4 savaites buvo apibrėžtas kaip vienas iš šių reiškinių, su sąlyga, kad toksinis poveikis bent jau buvo susijęs su TB-403: 4 laipsnio neutropenija; 4 laipsnio trombocitopenija; 3 ir 4 laipsnio nehematologinis toksiškumas, išskyrus 3 laipsnio nuovargį, laikiną artralgiją / mialgiją, pykinimą / vėmimą, viduriavimą, alopeciją; gydymo atidėjimas> 2 savaitės dėl toksiškumo. Tyrimo didžiausia dozė (SMD) buvo nustatyta 30 mg kg − 1, o maksimali toleruojama dozė (MTD) buvo apibrėžta kaip dozės lygis, mažesnis už bet kurią dozę, kai> 1 DLT. SMD pagrindimas buvo pasiekti ir viršyti viršutinę ribą, susijusią su veiksmingumu ikiklinikinių navikų ksenografų modeliuose.

PK tyrimai

Pirmosiose trijose grupėse serumo PK mėginiai buvo imami praėjus 1, 4, 10, 24 ir 72 valandoms po pirmosios infuzijos, o po to prieš pradedant dozę ir praėjus 60 min. Po infuzijos pradžios 1–3 ir 6–11 savaitėmis. Du papildomi PK mėginiai buvo paimti po paskutinės 7-osios dozės savaitės 4 ir 48 val. 4 ir 5 dozių grupių pacientams mėginiai buvo imami po pirmosios ir paskutinės dozės, kaip aprašyta aukščiau, 2 valandas po antrosios dozės ir kas savaitę tarp dozių. TB-403 koncentracija buvo nustatyta naudojant ELISA. PK parametrai buvo įvertinti naudojant 2 skyrių modelį (IV infuzija, pirmosios eilės eliminacija, neatsilikimas, svoris 1 / yhat * yhat), naudojant farmakokinetinę programinę įrangą WinNonLinPro v. 5.2 („Pharsight Corp.“, Mountain View, CA, JAV). . PK vertinimui buvo naudojami faktiniai mėginių ėmimo laikai. Anti-TB-403 antikūnų titrai buvo nustatyti naudojant luminescencijos ELISA.

Tiriamieji biomarkeriai

Cirkuliacinių leukocitų lygis buvo ištirtas naudojant srauto citometriją. Gyvosios ląstelės buvo atitvertos pagal priekinės (atspindinčio dydžio) ir šoninės (atspindinčios granuliuotumą) sklaidos pasiskirstymą. Be to, iš gyvų ląstelių buvo nustatyti monocitai ir granulocitai, atitinkamai remiantis šoniniu išsibarstymu ir CD14 raiška bei HLA-DR trūkumu.

Statistinė analizė

Aprašomoji statistika buvo naudojama demografijai, saugai ir priešnavikinei veiklai. Santrauka apie PK parametrus buvo pateikta naudojant vidurkį (aritmetinį), mediana, CV%, max ir min.

Rezultatai

Paciento savybės

Dvidešimt trys pacientai buvo suskirstyti į penkias dozių grupes. Demografiniai rodikliai ir pradinės charakteristikos išvardyti 1 lentelėje. Dešimt pacientų vizitą baigė 12 savaitę, tuo tarpu 13 pacientų buvo atšaukti prieš 12 savaitę - visi dėl progresuojančios ligos ar mirties. Šešiems pacientams, vartojusiems 2, 3 ir 5 dozių grupes, 8 savaitę pasireiškė stabili liga ir jie tęsė pratęstą gydymą TB-403 (2 lentelė). Vienam 2 dozės grupės pacientui dėl ankstyvos ligos progresavimo praėjus 2 savaitėms jis buvo pakeistas ir buvo pakeistas. Vienam 5 dozės grupės pacientui 2 dieną pasireiškė su naviku susijęs tulžies latakų obstrukcija ir jis taip pat buvo pakeistas.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Sauga

DLT ir SMD DLT nebuvo pastebėta, o MTD nebuvo pasiektas. Iš viso buvo pranešta apie aštuonis SAE, pasireiškusius šešiems pacientams. Viena iš jų atsirado prieš pirmąją dozę ir nebuvo gydymo metu atsirandantis nepageidaujamas reiškinys (TEAE). Septyni iš praneštų SAE buvo laikomi nesusijusiais su tyrimu. Buvo laikoma, kad vienas iš jų yra susijęs, ir apie jį pranešta kaip SUSAR (sunkus netikėtas įtariamas nepageidaujamas poveikis). Tai buvo nesmulkialąstelinio plaučių vėžiu sergančio paciento, gydyto 10 mg kg – 1 doze, plaučių embolija. SAE atsirado praėjus kelioms dienoms po to, kai pacientas buvo gavęs pirmąją pratęsto ​​gydymo dozę, ir gydymas buvo nutrauktas dėl šio įvykio. Taigi tai nebuvo laikoma DLT. Trys pacientai mirė tyrimo metu, du dėl progresuojančios ligos (2 dozės grupėje - 2, 5 mėnesio po pirmosios dozės ir 5 dozės grupėje - 1 mėnuo po pirmosios dozės), vienas - dėl pneumonijos ir disfagijos (1 dozės grupėje, 2, 5 mėnesio po pirmosios dozės). Nė vienas pacientas nebuvo pašalintas dėl AE.

Nepageidaujami reiškiniai Iš viso 22 iš 23 pacientų pranešė apie 232 TEAE. Dažniausiai pasireiškiančios TEA (visos 3–4 laipsnio ir> 10% 1–2 laipsnio pacientų populiacijos) pateiktos 3 lentelėje. Dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo nuovargis, vidurių užkietėjimas, karščiavimas, dusulys ir pykinimas, o vėliau ir kosulys. .

Pilno dydžio lentelė

Iš viso 101 nepageidaujamas poveikis buvo laikomas nepageidaujama vaisto reakcija. Didžiausias NRV dažnis nustatytas 3 dozės grupėje (10 mg kg −1 ) (41 nepageidaujamas reiškinys, apie kurį pranešė trys pacientai). Šeši asmenys 30 mg kg – 1 dozės grupėje užregistravo dvidešimt aštuonis nepageidaujamus reiškinius.

Nuovargis buvo dažniausiai pasireiškusi nepageidaujama reakcija, pasireiškianti 17 pacientų, pasireiškusių 9 pacientams (9 1 laipsnio, 7 2 laipsnio ir 1 3 laipsnio). Buvo pranešta apie septynis pykinimą, iš kurių šešios nepageidaujamos reakcijos pasireiškė šešiems pacientams (5 1 ir 2 laipsnio). Du iš dešimties pireksijos atvejų buvo laikomi nepageidaujamais reiškiniais (1 laipsnis), kai vienas pacientas (10 mg kg –1 ) patyrė septynis kūno temperatūros padidėjimo epizodus (1 laipsnis). Šeši iš jų buvo laikomi ADR. Apie vieną įvykį pranešta praėjus 2 savaitėms po paskutinės dozės ir jis buvo laikomas nesusijusiu su TB-403. Trys iš dešimties dusulio įvykių buvo pranešti kaip nepageidaujami reiškiniai (1, 2 ir 3 laipsniai). 3 laipsnio įvykis buvo antrinis pneumonijos pobūdis ir todėl galėjo būti susijęs su nuotoliniu būdu. Buvo pranešta apie vieną iš dešimties vidurių užkietėjimo atvejų kaip ADR (2 laipsnis). Padidėjęs jautrumas, dilgėlinė ir išbėrimas buvo įvertinti ypatingai. Padidėjęs jautrumas, pasireiškiantis nepageidaujama reakcija, buvo du reiškiniai vienam pacientui (10 mg kg −1 ), abu pastebėti vartojant tiriamąjį vaistą (pirmoji ir antroji dozės). Sušvirkštus vaistą, šio paciento kūno temperatūra pakilo daug. Vienam pacientui (10 mg kg −1 ) pasireiškė dilgėlinė ir niežėjimas, prasidėjęs praėjus 1 dienai po pirmojo vaisto vartojimo. Buvo laikoma, kad abu įvykiai yra susiję su TB-403. Dviems pacientams (po 20 mg kg −1 kas trečią savaitę) pasireiškė pavieniai bėrimo atvejai (abu 1 laipsnio) po dozavimo TB-403 (atitinkamai po pirmosios ir antrosios dozės), kurie abu buvo laikomi susijusiais su gydymu.

Apskritai, AE sunkumas ir priežastinis ryšys buvo nesusiję su tiriamojo vaisto doze - taigi, gydymo grupėse tendencija nepastebėta, pripažįstant ribotą kiekvienos grupės pacientų skaičių. Buvo pranešta apie šešis (6) įvykius, turinčius tikėtiną ar tam tikrą ryšį su tiriamuoju gydymu. Keturiems pacientams - vienam 1 dozės grupėje, keturiems 3 dozės grupei ir vienam 4 dozės grupei. Tarp jų buvo 1 laipsnio periferinė neuropatija, 2 laipsnio pilvo skausmas., 1 laipsnio viduriavimas, 1 laipsnio nuovargis, 1 laipsnio dilgėlinė ir 1 laipsnio karščiavimas. Nepageidaujami reiškiniai, su kuriais buvo susieti ir kurie gali būti susiję su angiogenezės inhibitoriais, buvo 1 laipsnio hipertenzija, trys reiškiniai vienam pacientui, 1 laipsnio viršutinės kraujavimo iš virškinimo trakto viršutinė dalis, vienas įvykis, 2 laipsnio proteinurija, vienas įvykis ir 4 laipsnio plaučių embolija.

Farmakokinetika Gauti duomenys apie koncentraciją leido patikimai įvertinti TB-403 PK visose gydymo grupėse. Tai buvo ištirta pritaikant 2 skyrių modelį 18 iš 23 pacientų. Dozavimo metu visiems pacientams buvo išmatuojama TB-403 koncentracija serume. Vidutiniai PK parametrai yra išvardyti 4 lentelėje, o vidutinės koncentracijos ir laiko profiliai pavaizduoti 2 paveiksle.

Pilno dydžio lentelė

Image

( A ) TB-403 vidutinė koncentracija A (1, 25 mg kg – 1 ), B (5 mg kg – 1 ) ir C (10 mg kg – 1 ) dozių grupėms, atsižvelgiant į laiko profilius, naudojant nominalųjį laiką, praėjusį nuo dozavimo. ( B ) TB-403 vidutinės koncentracijos D dozių grupėms (20 mg kg −1 ) ir E (30 mg kg − 1 ), palyginti su laiko profiliais, naudojant nominalųjį laiką, praėjusį nuo dozavimo.

Visas dydis

Tiek maksimali koncentracija ( C max ), tiek plotas po koncentracijos laiko kreive (AUC) padidėjo proporcingai dozei. Po C max koncentracijos paprastai mažėjo bieksponentiniu būdu: greito pasiskirstymo fazė, po kurios lėtai šalinama. Cmax ir Tmax buvo gauti tiesiogiai iš koncentracijos serume laiko ir maksimalios koncentracijos laikas buvo pasiektas tarp pirmo ir trečio kraujo mėginių paėmimo laiko (1, 4 arba 10 val. Po dozės).

Nustatytas vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 9–14 dienų, nepriklausomai nuo dozės ar kūno svorio. Visų asmenų (18) aritmetinis ir harmoninis t 1/2 vidurkis buvo atitinkamai 10 ir 9, 6 dienos. Taigi galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 1–2 savaitės, panašus į kelių kitų terapinių monokloninių antikūnų pusinės eliminacijos periodą.

Klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo atitinkamai 4, 0–5, 7 ml kg − 1 dienos −1 ir 38–85 ml kg − 1 . Tai beveik nesiskiria nuo to, kas paprastai stebima terapinių monokloninių antikūnų atžvilgiu. Vartojant TB-403 10 mg kg −1 savaitę per savaitę, žemiausias lygis buvo didesnis ( C min = 189 μ g ml −1 ) nei vartojant 30 mg kg − 1 kas trečią savaitę ( C min = 102 μ g ml −1). ) (4 lentelė). Po gydymo anti-TB-403 surišantys antikūnai keturiems pacientams neturėjo įtakos TB-403 ekspozicijai (duomenys nepateikti).

Tiriamieji biomarkeriai Cirkuliaciniai leukocitai buvo tiriami pradiniame tyrime ir viso tyrimo metu 14 pacientų. Penkiuose iš jų po pirmojo ar antrojo TB-403 vartojimo monocitų skaičius sumažėjo (30–92%; nepriklauso nuo dozės). Sumažėjimas buvo akivaizdesnis po antrojo vartojimo, o lėtesnis atsigavimas, palyginti su pirmuoju vartojimu. Tai rodo, kad pakartotinio vartojimo metu poveikis padidės, tačiau to nebuvo galima patvirtinti, nes po vėlesnio TB-403 vartojimo mėginiai nebuvo imami.

Priešvėžinis aktyvumas Objektyvus naviko atsakas buvo vertinamas 8 ir 12 savaitę. Iš 23 pacientų objektyvaus atsako pagal RECIST 1.0 kriterijus nepastebėta. Tačiau iš 20 pacientų, įvertintų 8 savaitę, 6 turėjo stabilią ligą ir toliau tęsė gydymą. Du iš pacientų, vienas su stemplės plokščialąsteline karcinoma ir vienas su kasos adenokarcinoma, abu buvo gydomi 5 mg kg −1 per savaitę, išliko stabilūs 12 mėnesių. Iš pradžių pacientas, kuriam buvo metastazavusi stemplės plokščialąstelinė karcinoma, buvo gydomas radioterapija (60 Gy) ir kartu vartojama cisplatina dėl lokaliai išsivysčiusios ligos, o po 5 mėnesių progresavo. Tada jis vartojo paklitakselį ir kapecitabiną, tačiau prieš pradedant šį tyrimą progresavo po trijų ciklų. Tiksliniai pažeidimai buvo padidėję tarpuplaučio ir retroperitoneumo limfmazgiai, o po 8 savaičių TB-403 buvo stebimas nedidelis 25% atsakas (geriausias atsakas sd). Po 12 mėnesių tyrimo pacientas progresavo ir nutraukė tyrimą. Kasos vėžiu sergantis pacientas anksčiau buvo kartu gavęs radioterapiją ir kapecitabiną dėl lokaliai išplitusios ligos, o vėliau nukreiptas į operaciją. Tačiau buvo pastebėtas metastazavęs poodinis pažeidimas, kuris buvo rezektuotas su likusiomis naviko ląstelėmis, todėl nebuvo bandoma radikalaus pirminio naviko rezekcijos. Tyrimo metu metastazinis pažeidimas progresavo ir buvo tikslinis pažeidimas. Pažeidimas išliko stabilus 12 mėnesių, o vėliau progresavo. Du pacientai, sergantys prostatos ir seilių liaukų vėžiu, atitinkamai gydyti po 10 mg kg −1 kas 3 savaites, išliko stabilūs atitinkamai 5 ir 4 mėnesius. Vienas iš stabilią ligą turinčių pacientų 8 savaitę mirė prieš 12 savaitę dėl ligos progresavimo. Nebuvo pastebima priešnavikinio aktyvumo tendencija tarp dozavimo grupių.

Diskusija

TB-403 buvo gerai toleruojamas šiai mažai pacientų daliai, kuri intensyviai gydėsi su pažengusiais solidiniais navikais. Jokie AE nepadėjo pasitraukti iš tyrimo. Didelis TEAE skaičius rodo sunkiai sergančių pacientų populiaciją. Dauguma šių reiškinių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo, daugiau nei pusė buvo laikomi nesusijusiais su gydymu. Tyrimo metu mirė trys pacientai iš trijų skirtingų grupių (1, 25, 5, 0 ir 30, 0 mg kg −1 ). Visos mirtys buvo laikomos susijusiomis su ligos progresavimu ir nesusijusiomis su TB-403. Vienas pacientas, kuriam buvo tęsiama terapija, buvo pašalintas po dviejų dozių pratęsimo dalyje dėl SAE. Tai buvo nesmulkialąstelinis plaučių vėžys pacientas, kuriam pasireiškė plaučių embolija, susijusi su TB-403.

Dažniausiai pasireiškę TEAE buvo nuovargis, vidurių užkietėjimas, karščiavimas ir dusulys, po kurio atsirado pykinimas, o dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo nuovargis, pykinimas ir kūno temperatūros padidėjimas. MTD nebuvo pasiektas. Tačiau paprastai 3-ios dozės grupėje (10 mg kg – 1 ; q1w) buvo pranešta daugiau TEAE ir nepageidaujamų reakcijų į vaistą nepageidaujamų reiškinių (NRV) nei 5 dozės grupėje (30 mg kg – 1 ; q3w). Tačiau 5-oje dozių grupėje bendras poveikis (AUC) yra didesnis, palyginti su 3-iąja doze. Gydant TB-403, gyvybinių požymių, EKG, fizinio patikrinimo ar laboratorinių rodiklių tendencija nebuvo akivaizdi. Tyrimas patvirtina mūsų hipotezę, kad nukreipimas į PlGF yra saugus ir skiriasi nuo anti-VEGF (R) terapijos, kuri, kaip žinoma, sukelia daugybę šalutinių reiškinių, įskaitant kardiotoksiškumą, širdies nepakankamumą ir hipertenziją (Eskens ir Verweij, 2006; Force et al., 2007; Verheul ir Pinedo, 2007; Eremina ir kt., 2008).

TB-403 klirensas, pasiskirstymo tūris ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo panašūs į kitų monokloninių antikūnų. Buvo pasiekta TB-403 koncentracija serume, kuri parodė ikiklinikinių modelių aktyvumą. Kas savaitę skiriant 10 mg kg − 1 dozę arba dozę q3w vartojant 30 mg kg − 1, mažiausia kraujo serume koncentracija viršijo 100 μ g ml − 1, o tai yra lygis, nustatytas ikiklinikinių naviko ksenografijos modelių eksperimentuose, turinčiuose optimalų priešvėžinį veiksmingumą (duomenys). nerodyta). Keturių iš dvidešimt trijų pacientų organizme buvo nustatyti antikūnai prieš TB-403; tačiau nebuvo nustatyta jokios tendencijos, susijusios su tyrimu ar visomis gydymo grupėmis.

Yra įtikinamų įrodymų, kad su naviku susiję makrofagai skatina vėžio pradžią, piktybinį progresą ir metastazes, o šių ląstelių tankis žmogaus solidiniuose navikuose daugeliu atvejų koreliuoja su prasta prognoze (Mantovani ir kt., 1993, 2006; Bingle ir kt.). 2002; Condeelis ir Pollard, 2006). Įrodyta, kad placentos augimo faktorius yra svarbus progeniogeniniam tokių mieloidinių ląstelių programavimui (Laurent ir kt., 2011). Be to, žinoma, kad PlGF yra svarbus VEGFR-1 teigiamų kaulų čiulpų mieloidinių ląstelių chemoatraktantas (Kerber ir kt., 2008; Loges ir kt., 2009). Taigi vienas iš siūlomų anti-PlGF antikūnų veikimo mechanizmo yra poveikis intratumuriniam makrofagų įdarbinimui. Pavyzdžiui, naviko modelio eksperimentuose (kasos ir storosios žarnos vėžys) buvo parodytas sumažėjęs intratumurinis makrofagų pritraukimas, lydimas normalizuojančio poveikio padidėjusiam cirkuliuojančio monocito lygiui, po gydymo anti-PlGF, bet ne po gydymo anti-VEGFR-2 (Fischer et al, 2007). Įdomu tai, kad šiame tyrime periferinio kraujo monocitų lygis buvo išanalizuotas ir nustatyta, kad pacientų grupėje jis sumažėjo po pirmojo ar antrojo TB-403 vartojimo, ir tai rodo panašų TB-403 poveikį čia, kaip matyti iš ikiklinikinių navikų modelių. Todėl, kadangi naujausi tyrimai rodo, kad vientisa naviko angiogenezė ir augimas labai priklauso nuo navikinių ląstelių naviko mikroaplinkoje, ypač mieloidinės kilmės uždegiminių ląstelių, kurios, kaip žinoma, yra svarbūs VEGF šaltiniai (Murdoch ir kt., 2008)., TB-403 poveikis makrofagų įsisavinimui ir aktyvavimui gali suteikti terapinės naudos tam tikruose naviko progresavimo etapuose ir turėtų būti toliau nagrinėjamas būsimuose tyrimuose.

Nors veiksmingumas nebuvo pagrindinis šio tyrimo tikslas, gydymas TB-403 nustatė stabilią ligą 6 iš 23 įvertintų pacientų 8 savaitę. Du pacientai, vienas su stemplės latakinių ląstelių karcinoma, o kitas su kasos adenokarcinoma, abu buvo gydyti 5 mg kg – 1 per savaitę, stabili liga išliko ištisus 12 mėnesių. Du pacientai, sergantys prostatos vėžiu, o kiti - seilių liaukų vėžiu ir abu gydyti po 10 mg kg – 1 kas 3 savaites, išlieka stabilūs atitinkamai 5 ir 4 mėnesius. Nebuvo pastebėtas santykis su doze; tačiau paprastai mažos grupės neleido interpretuoti veiksmingumo rezultatų.

Nauji duomenys rodo, kad naviko atsparumo gydymui vystymąsi sudaro keli patofiziologiniai mechanizmai. Iš tikrųjų klinikoje buvo pripažinti VEGF pro angiogeninio signalo perdavimo inhibitoriai, kurie padidina pro angiogeninių veiksnių, tokių kaip PlGF, kiekį plazmoje, kuris buvo pripažintas kaip vienas pagrindinių veiksnių, sukeliančių vaistų sukeltą atsparumą terapijai (Bertollini et al. 2007). Taigi šiame tyrime aprašytas TB-403 saugumo profilis ir anti-PlGF veikimo būdas skiriasi nuo anti-VEGF (R) inhibitorių (Fischer ir kt., 2007), suteikia gerą pagrindą tirti TB. -403 kartu su tokiais vaistais ir šiuo metu yra tiriamas atliekant klinikinius tyrimus (ClinicalTrials.gov).

Apibendrinant galima pasakyti, kad pakartotinis intraveninis TB-403 vartojimas buvo toleruojamas šioje trapioje pacientų, turinčių pažengusį solidinį naviką, populiacijoje, ir atrodo, kad patirtis, susijusi su TB-403 saugumu, atitinka tą, kurios tikimasi iš sveikų savanorių, ir ikiklinikinių tyrimų duomenis . Apibendrinant galima pasakyti, kad TB-403 pacientams, sergantiems pažengusiu solidiniu naviku, po pakartotinių į veną suleistų dozių iki 30 mg kg −1 buvo priimtinas saugumas, toleravimas ir tinkamas PK profilis.

Pokyčių istorija