I fazės temozolomido, kartu su tiotepa ir karboplatinos, tyrimas naudojant autologinį kraujodaros ląstelių gelbėjimą pacientams, sergantiems piktybiniais smegenų augliais ir turinčiais minimalią likutinę ligą | kaulų čiulpų transplantacija

I fazės temozolomido, kartu su tiotepa ir karboplatinos, tyrimas naudojant autologinį kraujodaros ląstelių gelbėjimą pacientams, sergantiems piktybiniais smegenų augliais ir turinčiais minimalią likutinę ligą | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Vėžio terapija
  • Hematopoetinės kamieninės ląstelės

Anotacija

Pasikartojantys piktybiniai smegenų augliai lemia blogą prognozę su ribotomis gydymo galimybėmis. Pacientams, sergantiems pasikartojančiais piktybiniais smegenų augliais, buvo naudojamos didelės dozės chemoterapijos ir autologinės kraujodaros ląstelių gelbėjimo priemonės (AHCR), ir jų rezultatai buvo geresni, palyginti su standartine chemoterapija. Temozolomidas yra įprastas glioblastomos gydymas. Taip pat jis parodytas kaip aktyvus pacientams, sergantiems medulloblastoma / primityviu neuro-ektoderminiu naviku (PNET), ypač turintiems pasikartojančią ligą. Temozolomidas buvo skiriamas du kartus per parą nuo –10 iki –6 dienų, po to buvo skiriama tiotepa 300 mg / m 2 per parą, o karboplatinos dozė buvo naudojama pagal Calvert formulę arba kūno paviršiaus plotas nuo –5 iki –3 dienomis, o AHCR buvo 0 dienos. Dvidešimt septynios Buvo įtraukti 3–46 metų pacientai. Diagnostika apėmė aukšto laipsnio gliomą ( n = 12); medulloblastoma / PNET ( n = 9); centrinės nervų sistemos (CNS) lytinių ląstelių navikas ( n = 4); ependimoma ( n = 1) ir nugaros smegenų PNET ( n = 1). Temozolomido dozės svyravo nuo 100 mg / m 2 per parą iki 400 mg / m 2 per parą. Nuodingų mirčių nebuvo. Ilgalaikis išgyvenimas pastebėtas keletui pacientų, įskaitant tuos, kuriems nustatyta pasikartojanti aukšto laipsnio glioma, medulloblastoma ir CNS lytinių ląstelių navikas. AHCR galima padidinti padidintas temozolomido dozes. Per vaikų kraujo ir čiulpų transplantacijos konsorciumą atliekamas II fazės tyrimas, kuriame naudojami temozolomidas, karboplatinos ir tiotepa su AHCR, skirtas vaikams, kuriems yra pasikartojantys piktybiniai smegenų augliai.

Įvadas

Nepaisant pažangos chirurgijoje, radioterapijoje ir chemoterapijoje, piktybinių smegenų navikų išgyvenamumas per pastaruosius 50 metų nepaprastai nepagerėjo (manoma, kad 5 metų išgyvenamumas buvo 34%). 1 Vis dėlto, atsižvelgiant į naviko histologiją ir paciento amžių, yra didelių skirtumų, bet neatsižvelgiant į pradinę histologiją, kai CNS navikas pasikartoja, prognozė yra niūri, o gydymo galimybės yra ribotos, ypač tiems, kurie jau buvo gydyti radioterapija. Taikant standartinę chemoterapijos dozę, galima gauti objektyvų rentgenografinį atsaką, tačiau šios reakcijos visada yra trumpalaikės. 2, 3

Didelės dozės mieloabliacinė chemoterapija su AHCR dažnai atliekama siekiant pagerinti šių pacientų niūrų išgyvenamumą ir, palyginti su įprastu chemoterapiniu gydymu, rezultatai yra geresni. 4, 5 Dunkel ir kt. 4 įvertino didelių dozių karboplatinos, tiotepos ir etopozido vartojimą kartu su AHCR suaugusiesiems ir vaikams, sergantiems pasikartojančia medulloblastoma, pranešdami, kad išgyvenamumas be įvykių po 3 metų buvo 34%. Finlay ir kt. 5 parodė, kad vaikų, sergančių pasikartojančiomis piktybinėmis astrocitomomis ir turinčiais minimalią ligą, gydytų tiotepa ir etopozidais pagrįstos chemoterapijos schemomis ir AHCR, 4 metų išgyvenamumas buvo 46%, palyginti su 0% pacientų, gydytų įprastine chemoterapija. Pažymėtina, kad Finlay ir kt. 5 išgyvenamumo pasiskirstymo skirtumai nebuvo reikšmingi stratifikuojant chirurginį pašalinimą. Tačiau pacientams, kuriems buvo atliktas chirurginis pašalinimas, išgyvenimo pasiskirstymas buvo ženkliai skirtingas. Šie įrodymai rodo, kad šie gydymo būdai yra veiksmingesni pacientams, kuriems yra mažiausia likutinė naviko našta didžiųjų chemoterapinių dozių metu.

Temozolomidas yra geriamasis alkilinantis chemoterapinis agentas, kuris kartu su švitinimu dabar yra naujai diagnozuotos suaugusiųjų glioblastomos priežiūros standartas ir įrodo priešnavikinį, kaip vienintelį agentą, gydant pasikartojančią gliomą. Atliekant daugybę I ir II fazės tyrimų, Temozolomide taip pat parodė tam tikrą poveikį vaikų smegenų navikams. 7, 8, 9, 10, 11, kai jis vartojamas pacientams, sergantiems medulloblastoma / PNET, ypač pacientams, sergantiems pasikartojančia liga, kurie buvo stipriai iš anksto gydyti, taip pat pasirodė esąs veiksmingi. 12 Vaistas yra stabilus esant žemam pH, visiškai absorbuojamas išgėrus ir greitai prasiskverbia į CNS, todėl yra idealus kandidatas tyrinėti pacientus, sergančius CNS navikais. 9 Temozolomidas, skiriamas kasdien po 200 mg / m 2 5 dienas kas 28 dienas, parodė toleruojamą toksiškumo profilį vaikams, dažniausiai pasireiškiantis mielosupresija. 9, 13

Šis tyrimas grindžiamas ankstesniais tyrimais su didelėmis dozėmis chemoterapijos ir AHCR 4, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o vietoj etopozido pridedama temozolomido. 4, 15 Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo nustatyti maksimalią toleruojamą temozolomido dozę (MTD), vartojamą du kartus per parą kartu su mieloabliatyviomis tiotepos ir karboplatinos dozėmis kartu su AHCR pacientams, kuriems yra pasikartojantys didelio laipsnio smegenų augliai, turintys minimalią likutinę ligą, arba pacientams, kuriems diagnozuotas naujai diagnozuotas smegenų auglys ir kuriems taikoma įprastinė terapija ir kurių ligos likutinė liga yra mažiausia

medžiagos ir metodai

Pacientų

Šio tyrimo metu buvo laikomi tinkami pacientai nuo vienerių iki 50 metų, sergantys piktybiniais smegenų augliais, kurie pasikartoja arba įrodė atsparumą įprastam gydymui ir kurie anksčiau nebuvo gydyti mieloabliacinėmis tiotepos dozėmis. Pacientų charakteristikos apibendrintos 1 lentelėje. Taip pat buvo tinkami maži vaikai, kuriems diagnozuotas naujai diagnozuotas piktybinis smegenų auglys, kuriems liga pasireiškė minimaliai po standartinės chemoterapijos dozės. Įtraukti papildomi tinkamumo veiksniai; „Karnofsky Performance Status“ arba „Lansky Performance“ rezultatas70%; gyvenimo trukmė mažiausiai 12 savaičių; tinkamos laboratorinės vertės, įskaitant absoliutų neutrofilų skaičių1, 5 × 10 9 / L, trombocitų skaičių100 × 10 9 / L hemoglobino10 g / dL, BUN ir serumo kreatinino kiekį <1, 5 karto viršijant viršutinę normos ribą, bendro bilirubino kiekį serume <1, 5 karto. viršutinė normalaus kepenų fermento riba 50% arba sutrumpėjusi frakcija> 27%. Pacientai taip pat turėjo turėti pakankamą kiekį autologinių kraujodaros ląstelių, apibrėžtų kaip mažiausiai 2 × 106 CD34 + ląstelių / kg, geriausia - ne mažiau kaip 5 × 106 CD34 + ląstelių / kg. Be to, prieš pradedant tyrimą reikėjo bent 6 savaičių pertraukos nuo radioterapijos ir bent 4 savaičių pertraukos nuo chemoterapijos. Iki tyrimo pradžios buvo leidžiama vartoti kortikosteroidus. Tėvai arba teisėti globėjai davė rašytinį informuotą sutikimą kaip institucinės peržiūros tarybos patvirtinto protokolo dalį.

Pilno dydžio lentelė

Po mobilizacijos filgrastimu su chemoterapija arba be jos, paciento gydytojo pasirinkimu, pirmiausia buvo renkamos autologinių periferinio kraujo hematopoetinių pirmtakų ląstelės. Citoredukcinis gydymas buvo pradėtas surinkus pakankamą kiekį kraujodaros ląstelių.

Temozolomidas buvo vartojamas per burną, kas 12 h 5 dienas dienomis nuo –10 iki –6. Dozavimas buvo pagrįstas kūno paviršiaus plotu, išskyrus <3 metų pacientus, kai dozė buvo nustatoma pagal kūno svorį. Visos dozės buvo suapvalintos iki artimiausio 5 mg, kad atitiktų kapsulės stiprumą. Nebuvo padidinta paciento dozė. Dozė padidėjo trijose grupėse: jei nė vienam iš pirmųjų trijų pacientų, kuriems buvo skiriama dozė, nebuvo nustatytas dozę ribojantis toksiškumas (DLT), kiti pacientai turėjo būti įtraukti į kitą didesnę dozę. Jei dviem ar trim iš trijų pirmųjų pacientų pasireiškė DLT, tada buvo laikoma, kad ši dozė yra per didelė, ir dozę reikia sumažinti iki ankstesnio lygio. Jei DLT pasireiškė vienam iš trijų pacientų, į tą lygį turėjo būti įtraukti dar trys pacientai. Jei vienam iš šešių pacientų pasireiškė DLT, dozę būtų galima padidinti. Jei du ar daugiau patyrusių DLT, MTD buvo viršytas. MTD buvo apibrėžtas kaip vienas lygis žemiau lygio, kuriame DLT atsirado dviem ar daugiau iš šešių pacientų. Buvo tiriami šie dozių lygiai: 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 mg / m 2 du kartus per parą 5 dienas iš eilės.

300 mg / m 2 per parą tiotepa buvo infuzuojamas į veną 3 valandas per parą 3 dienas, pradedant nuo –5 dienos. <3 metų pacientams tiotepos dozė buvo 10 mg / kg per parą. Nutukę pacientai vartojo dozes pagal pakoreguotą svorį. Karboplatina buvo infuzuojama į veną per 4 valandas po tiotepą kasdien 3 dienas, pradedant nuo –5 dienos. Karboplatinos dozė buvo apskaičiuota naudojant Calvert 21 formulę iki tikslinio 7 mg / ml / min ir kūno paviršiaus ploto (500 mg / m 2 arba 16, 7 mg / kg vaikams <3 metų), o mažesnė iš dviejų buvo naudotas. Dozės buvo koreguojamos kasdien, atsižvelgiant į poreikį, remiantis kreatinino klirenso rezultatais, išmatuotais prieš kiekvieną karboplatinos dozę. 0 dieną, praėjus maždaug 72 valandoms po chemoterapijos, kriofiziškai konservuotos autologinės hematopoeito progenitorinės ląstelės buvo greitai atšildomos ir vėl supilamos. Vėliau filgrastimas buvo skiriamas kasdien, pradedant nuo +1 dienos, kol buvo neutrofilų įsitvirtinimo požymių. Antibakteriniai, antivirusiniai ir priešgrybeliniai vaistai buvo skiriami pagal įstaigos rekomendacijas.

DLT apibrėžimas

Pagrindiniai temozolomido dozės didinimo galutiniai taškai buvo šie toksiškumai: toksiška mirtis, kuri buvo apibrėžta kaip mirtis, kuri daugiausia nepriskiriama progresuojančiai ligai; venų okliuzinė liga (bent dvi iš šių atvejų: bendras bilirubino kiekis> 8 mg / dL, kūno svorio padidėjimas> 10%, kepenų padidėjimas ar skausmas, jei nėra kitos šių išvadų priežasties); IV laipsnio toksiškumas inkstams; gleivinės uždegimas, kuriam reikalinga intubacija; ir IV laipsnio neurotoksiškumas.

Atsakymo įvertinimas

Naviko dydis buvo įvertintas padidintu MRT naudojant gadolinį, naudojant MacDonald kriterijus. Buvo naudojamos šios kategorijos: (1) besitęsiantis visiškas atsakas buvo apibrėžiamas kaip nuolatinis rentgenologiškai identifikuojamo naviko nebuvimas palyginimo nuskaitymuose, (2) visiškas atsakas buvo apibrėžtas kaip visiškas žinomos ligos išnykimas MRT, (3) dalinis atsakas buvo apibrėžtas kaip> 50% naviko dydžio sumažėjimas, parodytas MRT, (4) stabili liga (SD) buvo apibrėžta kaip 25% naviko srityje su maksimaliais statmenais skersmenimis bet kurioje likutinės ligos vietoje, palyginti su tiesioginiu prieš tyrimą atliktu plotu. Galvos MRT buvo atliktas 42 dieną, praėjus 3 mėnesiams po AHCR, o vėliau kas 3 mėnesius iki AHCR praėjus 2 metams; tada 4 mėnesius 1 metus, tada kas 6 mėnesius 1 metus ir kasmet vėliau.

Rezultatai

Paciento savybės

Nuo 2000 m. Lapkričio mėn. Iki 2004 m. Spalio mėn. Buvo įtraukti 27 pacientai (18 vyrų; 9 moterys), kurių amžius buvo 3–46 metai. Vidutinis jų amžius buvo 28 metai (diapazonas 3–49 metai). Diagnozės apėmė aukšto laipsnio gliomą ( n = 12), medulloblastomą / PNET ( n = 9), CNS lytinių ląstelių naviką ( n = 4), ependimomą ( n = 1) ir nugaros smegenų PNET ( n = 1).

Toksiškumas

Toksiškumas buvo klasifikuojamas pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijų 3.0 versiją. Temozolomido dozės buvo nuo 50 mg / m 2 du kartus per parą (100 mg / m 2 per dieną) iki 200 mg / m 2 du kartus per parą (400 mg / m 2 per parą) 5 dienas. Visiems pacientams atsirado pancitopenija, kurios buvo laukiama ir kuri nebuvo įtraukta į DLT. Reikšmingas ne mielosupresinis toksinis poveikis pasireiškė mažiau nei pusei visų gydytų pacientų. Dažniausiai pasireiškęs nemielos slopinantis toksiškumas buvo pykinimas ar vėmimas ( n = 8), padidėjęs transaminazių kiekis ( n = 7) ir darbingumo lygio pablogėjimas ( n = 7; žr. 2 lentelę). Vienuolikai pacientų išsivystė bakteriemija ( n = 11), o keturiems - C. difficile enteritas ( n = 4). Dviems pacientams išsivystė venų okliuzinė kepenų liga ( n = 2). DTL, esant 200 mg / m 2 du kartus per parą, apėmė IV laipsnio neurotoksiškumą ( n = 1) ir sunkų mukozitą ( n = 1), vėliau dozę sumažinant iki 175 mg / m 2 du kartus per parą (350 mg / m 2 per parą). ). Nuodingų mirčių nebuvo. Granulocitų (neutrofilų> 500 / mm 3 ) atsigavimo mediana buvo 10 dienų. Trombocitų (> 50 000 / mm 3 ) atsigavimo mediana buvo 21 diena. Vidutinė pacientų buvimo ligoninėje trukmė buvo 29 dienos.

Pilno dydžio lentelė

Atsakymas

Keturiolika iš 27 pacientų išgyveno ilgiau nei 24 mėnesius nuo tyrimo pradžios (6 iš 12 pacientų, sergančių aukšto laipsnio glioma ( n = 6), 4 iš 9 pacientų, sergančių medulloblastoma / PNET ( n = 4), 3 iš 4 pacientų, sergančių CNS lytinių ląstelių navikas ( n = 3) ir 1 pacientas su nugaros smegenų PNET ( n = 1)). Nuo 2014 m. Liepos mėn. 3 pacientai liko gyvi po AHCR; 1 pacientas, sergantis medulloblastoma, gyvas 13, 5 metų nuo tyrimo pradžios, 2 pacientai, sergantys CNS lytinių ląstelių naviku, gyvi atitinkamai 13, 4 ir 11, 5 metų nuo tyrimo pradžios.

Diskusija

Piktybinių CNS navikų gydymas, ypač pacientams, turintiems didelės rizikos histologinius tipus, pasikartojančius ir refrakterinius navikus, tebėra didelis iššūkis. Didelės dozės chemoterapijos su AHCR taikymas gydant pasikartojančius piktybinius smegenų auglius buvo ištirtas su daug žadančiomis reakcijomis, stebėtomis pacientams, kuriems yra pasikartojanti medulloblastoma, PNET, didelio laipsnio glioma ir pirminiai CNS lytinių ląstelių navikai. 4, 5, 18 Jis taip pat buvo naudojamas labai mažiems vaikams 19, 20, 22, 23, bandant išvengti žalingų ilgalaikių spindulinės terapijos pasekmių. 24

Anksčiau sėkmingi mieloabliaciniai režimai dažnai buvo susiję su tiotepos, etopozido, karboplatinos, karmustino ir topotekano deriniais. 4, 5, 15, 20, 23, 25 Tiotepa yra svarbus didelės dozės chemoterapijos komponentas dėl staigiai reaguojančios į dozę ir įrodymų, kad tiotepa nėra kryžminio atsparus kitiems alkilinantiems agentams, tokiems kaip ciklofosfamidas ir melfelanas. 26, 27 Anksčiau daugelio šių vaistų deriniai sukėlė didelį toksiškumo lygį, įskaitant mukozitą, mikrovaskulinius pažeidimus ir ūmią neurologinę disfunkciją. Ankstyvųjų tyrimų metu toksinių mirčių procentas iš pradžių siekė 35%, o naujausi tyrimai parodė, kad mirštamumas sumažėjo iki <10% 28, o tai daugiausia galima paaiškinti pagerėjusia palaikomąja priežiūra. Gyvybei pavojingas toksiškumas yra dažnesnis pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti.

Šiame I fazės tyrime vietoj etoposido buvo skiriamas temozolomidas, atsižvelgiant į pagerėjusį rezultatą suaugusiems pacientams, sergantiems pasikartojančiais smegenų augliais, 6 jo sinergetinį priešnavikinį poveikį ir lengvą vartojimą, kurie gali pagerinti gyvenimo kokybę ir galbūt sumažės buvimo ligoninėje trukmė ir išlaidos, susijusios su vaistų vartojimu. Ankstesniuose tyrimuose buvo įrodytas gerai toleruojamas toksiškumo profilis, dažniausiai pasireiškiantis mielosupresija, o rečiau - pykinimas / vėmimas, 12 padidėjusių transaminazių ir hiperbilirubinemija. 11

Šis tyrimas buvo skirtas nustatyti temozolomido, vartojamo du kartus per parą kartu su mieloabliatyviomis tiotepa ir karboplatinos dozėmis kartu su AHCR, MTD pacientams, kuriems yra pasikartojantys piktybiniai smegenų augliai, sergantys MRD, arba mažiems vaikams, kuriems naujai diagnozuotas piktybinis smegenų auglys ir MRD, po standartinės dozės chemoterapijos. Buvo nustatyta, kad rekomenduojama II fazės temozolomido dozė yra 175 mg / m 2 du kartus per parą (350 mg / m 2 per parą) 5 dienas. Tai yra pirmasis tyrimas, nustatantis temozolomido, vartojamo du kartus per dieną kartu su tiotepa, karboplatina ir AHCR, MTD pacientams, kuriems yra pasikartojantys ar naujai diagnozuoti piktybiniai smegenų augliai. Paprastai terapija buvo toleruojama be jokių toksinių mirčių. Nepageidaujamas šalutinis poveikis pasireiškė mažiau kaip 50% kohortos; dažniausiai pasitaikantys šalutiniai reiškiniai buvo bakteriemija, pykinimas / vėmimas, padidėjęs transaminazių kiekis ir sumažėjęs veikimas, patvirtinantys ankstesnius tyrimus, kuriuose nurodomas teigiamas temozolomido toksiškumo profilis. 9, 13

Remdamiesi šio tyrimo rezultatais darome išvadą, kad skiriant kartu su AHCR, yra įmanoma padidinti temozolomido dozes. Kaip ir daugelio didelių chemoterapijos dozių tyrimų metu, gydymo veiksmingumas turės būti analizuojamas multimodalinio gydymo kontekste, tačiau temozolomido, tiotepos ir karboplatinos derinys su AHCR gali pagerinti išgyvenamumą pacientams, kuriems yra pasikartojantys piktybiniai smegenų augliai, ypač tiems, kuriems yra aukšto laipsnio gliomos, pasireiškiančios antruoju ar trečiuoju visišku atsaku, ir toms, kurių likutinė liga yra minimali. Remiantis šiais rezultatais, per vaikų kraujo ir čiulpų transplantacijos konsorciumą atliekamas II fazės tyrimas, kuriame naudojami temozolomidas, tiotepa ir karboplatinos su AHCR, skirti vaikams, kuriems yra pasikartojantys piktybiniai smegenų augliai.

Atsisakymas

Šiame darbe pareikštos nuomonės yra autorių ir nebūtinai atspindi „Merck Sharp & Dohme Corp.“