Kraniofrontonasalinio sindromo fenotipai pacientams, kuriems yra patogeninė efnb1 mutacija | europos žmogaus genetikos žurnalas

Kraniofrontonasalinio sindromo fenotipai pacientams, kuriems yra patogeninė efnb1 mutacija | europos žmogaus genetikos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Ligos genetika
  • Mutacija

Anotacija

Kraniofrontonasalinis sindromas (CFNS) yra su X susijęs vystymosi apsigimimas, kurį sukelia mutacijos EFNB1 gene, aprašytos tik nuo 2004 m. Panašu, kad genotipo ir fenotipo koreliacijos nėra. Kadangi labai svarbu tinkamai konsultuoti pacientus, turinčius EFNB1 mutacijas, ir jų tėvus bei patobulinti naujų pacientų diagnozę, reikia daugiau informacijos apie fenotipinius požymius. Šiame tyrime dalyvavo 23 pacientai (2 vyrai, 21 moteris) su patvirtintomis EFNB1 mutacijomis. Visi pacientai buvo nuodugniai fiziškai apžiūrimi ir padarytos nuotraukos. Jei įmanoma, taip pat buvo pasinaudota radiologiniais vaizdais. Hipertelorizmas, išilginis nagų atsiribojimas ir (arba) skilimas, (švelnus) diržo aprišimas kaklu ir vieno ar kelių kojų pirštų klinodaktika buvo vieninteliai pastovūs požymiai, pastebėti visiems pacientams. Dažnai pastebimi fenotipiniai požymiai: dvilypis nosies galiukas (91%), tiesiosios žarnos įdubimas (91%) ir mažas krūtų implantavimas (90%). Palyginti su veido proporcijų antropometriniais duomenimis, CFNS sergančių pacientų veidas buvo labai skirtingas įvairiais aspektais. Parodyta visų fenotipinių ypatybių apžvalga. Pacientai, turintys EFNB1 mutacijas, turi aiškų fenotipą. Šis tyrimas palengvins genetinį tėvų ir pacientų konsultavimą ir prisidės prie pacientų, kuriems įtariama CFNS, diagnostikos ir patikros proceso.

Įvadas

Kraniofrontonasalinis sindromas (CFNS), dar žinomas kaip kraniofrontonasalinė displazija, buvo identifikuotas kaip specifinė frontonasalinės displazijos subpopuliacija, pirmą kartą apibrėžta Coheno 1979 m. Atliktame tyrime. 1 Vėliau daugelis kitų tyrimų buvo nukreiptos į šio sindromo pasireiškimą. Dažniausiai fenotipiniai požymiai buvo vainikinės sinostozės, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 hipertelorizmo, 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 bifidinis nosies galiukas, 1, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 13 žilę ir garbanoti plaukai 8, 9, 10, 11, 15 ir išilginis nagų nulaužimas ir padalijimas. 3, 4, 6, 8, 9, 11, 12, 13 Paaiškėjo, kad dauguma CFNS sergančių moterų buvo moterys. Be to, pacientės moterys buvo paveiktos labiau nei nešiotojos vyrai, kurios turėjo tik keletą lengvų požymių arba visai neturėjo aiškių požymių. Genetinis pagrindas buvo tikėtinas, nes buvo pranešta apie šeimas, turinčias kelis paveiktus narius. 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 12 Vis dėlto atrodė, kad yra genetinis paradoksas, nes visoms paveiktų vyrų dukterims pasireiškė sunkūs CFNS požymiai, tačiau vyrų ir vyrų perdavimo nebuvo pastebėta, o paveikti vyrai vaizduojami tik švelnūs arba visai nėra požymių. Todėl buvo pasiūlyti keli paveldėjimo būdai; lytinių ląstelių mozaicizmas, dominuojantis autosominis reiškinys su lyties išraiška, dominuoti X ryšiu ir metaboliniai trukdžiai. 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9

Paslaptis buvo išspręsta dėl kelių tyrimų rezultatų derinio. Buvo patvirtinta, kad ligos lokusas yra Xq13.1 ribose, ir įrodyta, kad EFNB1 funkcinių mutacijų praradimas sukelia CFNS. 10, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 EFNB1 koduoja efriną -B1, kuris yra Ef receptoriaus tirozinkinazių transmembraninis ligadas . Dėl atsitiktinio X inaktyvavimo heterozigotinės moterys yra vienareikšmiškai mozaikinės, todėl ląstelė gamina arba negamina funkcinio baltymo. Šie baltymai yra svarbūs sąlyčiui su ląstelėmis, migracijai ir formavimui embriono vystymosi procese. Taigi atsitiktinis raiškos ir neišraiškos pleistrų modelis lemia nenormalų rūšiavimą ląstelėse ir, be to, negimdinio audinio ribas tarp šių zonų. Šio proceso terminas vadinamas „ląsteliniu trukdžiu“. Hemizigotinių vyrų organizme visos ląstelės nesugeba gaminti funkcinio baltymo, todėl šis reiškinys negali atsirasti. Normalios ribos tikriausiai išlaikomos naudojant alternatyvų mechanizmą 25, kuris gali būti susijęs su efrinų pertekliumi 25 ir efrino ligando / receptorių sistemos pranašumu. 10, 6, 7, 8, 32 literatūroje aprašytas keletas sunkiai paveiktų vyrų, paaiškinančių šiuos pacientus, gali būti mosaicizmas, kai laukinio tipo ir mutantų santykis turėtų būti panašus į heterozigotinių CFNS moterų. 23, 26, 33 Neseniai fenotipo pasireiškimas buvo papildytas papildomais mechanizmais. Patogeninis CFNS raiškos procesas gali būti susijęs ne tik su ląstelių trukdžiais, bet ir su sutrikusiu efrin-B1 signalizacijos gebėjimu ir netinkamu tarpo jungiamojo ryšio reguliavimu. 24, 28 genotipo ir fenotipo koreliacija nebuvo įrodyta, o ankstesni tyrimai rodo, kad tai mažai tikėtina. 26

Apibendrinant, maždaug 20% ​​pacientų, kuriems buvo patikrinta CFNS, EFNB1 geno mutacija nebuvo nustatyta. 21, 23, 25 buvo pasiūlyta daug paaiškinimų, iš kurių vienas yra klaidinga kai kurių įtrauktų pacientų diagnozė. 25 Tyrimai po priežastinio geno atradimo daugiausia apibūdina naujų mutacijų vietą kartu su trumpu mažų šeimų ar grupių grupių fenotipinių bruožų aprašymu. 18, 19, 20, 22, 27, 29, 30 Išsamios galimų CFNS pacientų grupių fenotipinių bruožų apžvalgos yra 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 30, tačiau neaišku kokia šių pacientų dalis turi EFNB1 mutaciją. Todėl senesnės literatūros pranešimai gali sukelti painiavą pranešdami apie pacientus, kurie netinkamai klasifikuojami kaip CFNS pacientai.

Kadangi labai svarbu tinkamai konsultuoti pacientus, sergančius EFNB1 mutacijomis, ir (arba) jų tėvus bei pagerinti naujų pacientų diagnozę, reikia daugiau informacijos apie tikrųjų CFNS sergančių pacientų, turinčių EFNB1 mutaciją, fenotipinius požymius.

Metodai

Tyrimo populiacija

Šis tyrimas buvo atliktas Roterdamo universiteto (Nyderlandai) „Erasmus MC“ plastinės ir rekonstrukcinės chirurgijos departamento Kraniofacialiniame skyriuje. Į šį tyrimą buvo įtraukti visi pacientai, kuriems diagnozuota CFNS, remiantis patvirtinta EFNB1 mutacija, kurie šiuo metu buvo gydomi arba buvo gydomi anksčiau. Iš viso buvo atrinkti 23 pacientai (21 moteris, du vyrai). Septyni iš šių pacientų buvo aprašyti ankstesniuose klinikiniuose tyrimuose, o 13 pacientų mutacijos buvo paskelbtos anksčiau. 6, 32, 33

Projektavimas ir procedūra

Buvo suprojektuotas ir atliktas skerspjūvio stebėjimo tyrimas. Etikos patvirtinimą gavo Roterdamo universiteto medicinos centro „Erasmus MC“ Medicinos etikos komiteto valdyba (MEC-2006-121).

Buvo surinktos visos standartizuotų visų pacientų nuotraukų serijos, taip pat paciento medicininės bylos peržiūra ir fizinės apžiūros. Jei įmanoma, taip pat buvo pasinaudota radiologiniais vaizdais. Kadangi tai buvo retrospektyvus tyrimas, ne visi vaizdai vis dar buvo prieinami ir, be to, ne visada galėjo būti naudojami kaip kiekybinių duomenų šaltinis. Pacientų buvo paprašyta dalyvauti atliekant papildomą fizinį patikrinimą ir papildomas nuotraukas, kad būtų užfiksuoti visi kūno požymiai. Taip pat buvo užduoti keli trumpi klausimai apie jų kūno funkcionavimą ir ribotumą. Pacientai ar tėvai pateikė rašytinį sutikimą naudoti paciento vaizdus.

Genotipo ir fenotipo koreliacija

EFNB1 genas buvo ištirtas atliekant visų koduojančių egzonų ir egzono / introno ribų DNR sekos analizę. EFNB1 pertvarkymų (trynimų ar įterpimų) buvo siekiama atliekant multiplekso ligavimo priklausomą zondo analizę. Kiekvienam pacientui klasifikavome nukleotidų pokyčio tipą (taško mutacija, trynimas ar dubliavimasis) ir baltymo pokyčio tipą (nesąmonė, nesąmonė ar rėmelio poslinkio mutacija). Mes taip pat nurodėme, kuriuose egzonuose (1–5 egzonai) buvo mutacijos ir kuriuose baltymų regionuose buvo mutacijos (signalo peptidas, receptorius surišantis domenas, efrinas (tarpląstelinis domenas), transmembraninis domenas, citoplazminė sritis arba PDZ sritis ).

Veido proporcijų matavimas

Veido proporcijoms apskaičiuoti buvo atspausdintos standartinės (priekinės ir profilinės) visų pacientų nuotraukos. Prieš svarbias chirurgines intervencijas reikėjo padaryti pasirinktas nuotraukas, kad būtų galima įvertinti tikrąjį matmenį. Kadangi visos įvertintos veido proporcijos buvo proporcijos, nebuvo jokių mastelio keitimo ar kalibravimo problemų. Apskaičiuoti indeksai buvo palyginti su antropometrinių tyrimų rezultatais. Kaip parodyta 1 paveiksle, pasirinkti indeksai buvo šie: tarpkanalinis indeksas (tarpkanalinis plotis / biokuliarinis plotis); Viršutinės veido rodyklė (viršutinio veido aukštis / veido plotis); Nosies išsikišimas - nosies aukščio indeksas (nosies galiuko išsikišimas / nosies aukštis); Nosies – kaukolės ir veido aukščio indeksas (nosies aukštis / kaukolės ir veido aukštis); Nosies ir viršutinio veido aukščio indeksas (nosies aukštis / viršutinis veido aukštis) ir viršutinės lūpos ir viršutinės veido aukščio indeksas (viršutinės lūpos aukštis / viršutinis veido aukštis). Minėtų rodyklių nomenklatūra ir matavimai yra tiesiogiai gauti iš nurodytų antropometrinių tyrimų. 34

Image

Antropometrinės veido proporcijos. BW, biologinis plotis; CFH, kaukolės ir veido aukštis; FW, veido plotis; IW, tarpkanalinis plotis; NH, nosies aukštis; NTP, nosies galiuko išsikišimas; UFH, viršutinis veido aukštis; ULH, viršutinės lūpos aukštis.

Visas dydis

Statistinė analizė

Kaip centrinės tendencijos matas, buvo apskaičiuoti kategorinių kintamųjų procentai. Metriniams kintamiesiems buvo naudojamas vidurkis kaip centrinės tendencijos matas, o standartinis nuokrypis buvo naudojamas kaip dispersijos matas. Statistinei analizei mes panaudojome „Windows“ socialinių mokslų (SPSS) statistinį paketą, 18.0 versiją (Erasmus MC universiteto medicinos centras, Roterdamas, Nyderlandai).

Rezultatai

Į šį tyrimą buvo įtraukti dvidešimt trys pacientai, kuriems būdingi klasikiniai CFNS požymiai ir įrodyta EFNB1 mutacija (1 lentelė. Šio tyrimo variantai pateikiami LOVD duomenų bazėje //databases.lovd.nl/shared/genes/EFNB1). Vienintelis pacientas buvo moteris, iš pradžių įtariama, kad ji turi CFNS, tačiau nenustatyta EFNB1 mutacija; retrospektyviai (atsižvelgiant į šio tyrimo išvadas) ji kliniškai nebebus klasifikuojama kaip turinti CFNS. Iš viso nustatyta 21 moteris ir 2 CFNS sergančius vyrus. Penki pacientai atsisakė dalyvauti papildomoje fizinėje apžiūroje ir nuotraukoms. Pagrindinė nedalyvavimo priežastis buvo emocinės ar psichologinės kūno savybių problemos ir nematymas dalyvavimas. Nepavyko susisiekti su vienu pacientu. Tačiau pacientai, nenorintys dalyvauti, gydymo metu turėjo standartines nuotraukas, padarytas bent jau iš veido, o kartais ir rankų, kojų bei krūtinės. Medicininės bylos buvo prieinamos visiems atrinktiems pacientams. Dėl to kai kurių pastebėtų požymių vardiklis buvo mažesnis nei visų 23 pacientų. Kitų požymių (pvz., Krūties anomalijų) nepavyko įvertinti visiems pacientams, nes šie asmenys buvo vyrai arba per jauni, kad galėtų išsivystyti krūtys. Be to, vienas iš mūsų pacientų buvo 6 mėnesių kūdikis, todėl daugelio savybių nebuvo įmanoma įvertinti. Tokiu atveju neišsamūs duomenys vietoj procentų pateikiami trupmenomis.

Pilno dydžio lentelė

Penki pacientai buvo heterozigotiniai dėl tos šeimos mutacijos, kuri buvo nustatyta šeimos paciente. Kalbant apie kintamumą šeimoje, buvo nustatyti šie akivaizdžiausi požymiai: paciento, kuris buvo nešančio vyro dukterio su labai lengvu fenotipu, palyginimo nebuvo galima palyginti, nes dukra akivaizdžiai parodė labai skirtingą fenotipą. Kalbant apie paveiktą motinos ir dukters porą, abu pacientai buvo vienodai paveikti veido ir kūno bruožų. Vis dėlto dukra gimė turėdama keletą širdies anomalijų, širdies dekstroposuziją, dvi aukštesnes venų kaulas, dvikryptį šuntą ir prieširdžių pertvaros defektą. Dvi paveiktos seserys šiek tiek skyrėsi veido bruožais, nes viena iš seserų turėjo ryškesnius epicantinius raukšles, o kita turėjo akivaizdesnę orbitinę distopiją. Be to, viename iš jų buvo rainelės koloboma, strabismus sursoadductorius ir skirtingas kojų ilgis (asimetriškas apatinių galūnių trumpumas).

Iš viso 23 pacientų grupėje buvo nustatyta 107 fenotipiniai kintamieji. Mes taip pat patikrinome savo pacientų genotipą ir panaudojome keturis kintamuosius genotipui apibūdinti (nukleotido pokyčio tipas, baltymo pokyčio tipas, dalyvaujantis egzonas ir paveikto baltymo regionas). Daugelį kintamųjų sudarė kelios galimos vertės, dėl kurių labai skiriasi genotipas ir fenotipas, o genotipo ir fenotipo koreliacijos nebuvo galima nustatyti.

Bendrosios savybės

Vidutinis pacientų amžius vertinant buvo 18, 0 metų (diapazonas 0, 5–44 metai) ir 12 suaugusiųjų (16 metų ir vyresnių). Išanalizavus kūno masės indeksą, paaiškėjo, kad 28% ( n = 5) neturėjo antsvorio, o 11% ( n = 2) turėjo antsvorio. Span ir ilgio santykis buvo vidutiniškai 0, 93 (diapazonas 0, 77–0, 99), o tai rodo, kad daugumai pacientų rankos buvo nepanašios į bendrą ūgį, o tai priešingai nei įprastoje populiacijoje.

Kaukolė ir veidas

Kaip matyti 2 lentelėje ir 2 paveiksle, CFNS sergančių pacientų veido bruožai labai skiriasi nuo įprastos populiacijos (daugiau nei 2 SD virš vidurkio). 34 Kaip ir tikėtasi, tarpkanalinis atstumas yra daug didesnis. Viršutinis veidas (nosies pagrindas iki burnos užuomazgos aukščio) yra palyginti mažas, palyginti su veido pločiu (šoniniai zigomos taškai). Palyginti su nosies aukščiu, paciento galiukas yra gana didelis. Tačiau pačios nosies aukštis yra žymiai trumpesnis, palyginti su visu veido, taip pat ir su viršutiniu. Priešingai, viršutinė lūpa yra didesnė nei įprasta.

Pilno dydžio lentelė

Image

Pacientas demonstruoja tipiškas abejotinas veido proporcijas.

Visas dydis

Kraniosinostozė buvo pastebėta 78% visų pacientų; 22% ( n = 5) sirgo kairiosios vainikinės sinostozės, 4% ( n = 1) - dešinės vainikinės sinostozės, 48% ( n = 11) turėjo dvišalę vainikinės siūlės sintezę, o 4% ( n) = 1) turėjo dvišalę vainikinės sinostozę su sagitalinio siūlės sinostoze. Vieno paciento kraniosinostozė buvo pataisyta užsienyje prieš pirmąjį pristatymą, o tikslus sinostozės tipas nebuvo aiškus. Visiems pacientams, sergantiems kraniosinostoze, reikėjo chirurginės korekcijos. Labai didelis priekinis šriftas su uždelstu uždarymu buvo 6/18. Dviems pacientams buvo nustatyta geltonkūnio amžius, kitiems trims pacientams - dalinė. Veido asimetrija buvo pastebėta 19/22 visų pacientų, laipsnis buvo nuo lengvo iki sunkaus; trims iš šių pacientų nebuvo kraniosinostozės. Kartais buvo stebimas susilpnėjęs žandikaulio išsivystymas (4/22), įvairaus amžiaus ir įvairaus laipsnio. Be to, viena pacientė savo alveolinio keteros viduryje turėjo griovelį.

Plaukai

Mūsų populiacijoje 65% ( n = 15) visų pacientų buvo didžiausias našlės pikas, o 26% ( n = 6) - žemos priekinės plaukų linijos. Pati plaukai buvo sausi ir su pašėlusiais garbanomis 12/22, sausi ir su laisvomis garbanomis 8/22, o 2/22 - normalūs plaukai. Tėvai pranešė, kad plaukai dažniausiai pasikeitė maždaug per 6–12 mėnesių, nuo minkštų kūdikių plaukų iki sausų garbanotų plaukų.

Orbitų ir akių zona

Visiems pacientams, 100% ( n = 23), pasireiškė hipertelorizmas, įvairaus laipsnio - nuo lengvo iki sunkaus. Vertinimo metu šeši pacientai dar buvo per jauni, kad būtų galima ištaisyti hipertelorizmą, tačiau tikriausiai bus operuojami ateityje. Dviems suaugusiesiems, sergantiems gana lengva forma, nereikėjo chirurginės intervencijos, kitiems 15 pacientų buvo atlikta chirurginė korekcija. Orbitalinė distopija buvo pastebėta 10/22 iš jų, penkiems pacientams nebuvo kraniosinostozės anamnezės, septyniems iš jų orbitalinė distopija buvo akivaizdi prieš bet kokią chirurginę intervenciją. Palpebralinių įtrūkimų sumažėjimas buvo 35% ( n = 8), įvairaus sunkumo, tuo tarpu 48% ( n = 11), palyginti su poodiniais plyšiais, buvo didesnis, nors paprastai tik lengvas. Epikantinės raukšlės buvo dažnos ir vienašališkos 39% ( n = 9) atvejų, o dvišalės - 39% ( n = 9) atvejų. Nutraukta antakių plaukų linija buvo pastebėta 70% ( n = 16) pacientų. Retas stebėjimas buvo rainelės koloboma ( n = 1) ir rainelės heterochromija ( n = 1).

Akies funkcija

Prieš pataisant hipertelorizmą ar orbitinę distopiją, buvo pastebėta daugybė oftalmologinių anomalijų. Dažniausiai pasitaikanti anomalija buvo strabismas (9/22), suskirstytas į diferencinius ( n = 3), sursoadductorius ( n = 4) ir konvergentinius ( n = 2) tipus, kartais kartu su disocijuotu vertikaliu nuokrypiu ( n = 5). Nistagmas taip pat buvo dažnas atradimas (9/22 pacientų): keturiems buvo įgimtas nistagmas, o keturiems - latentinis nistagmas. Hipermetropija pasireiškė trijuose, du iš jų turėjo labai aukštą astigmatizmą, o vienas - vienišą stigmatizmą. Amblyopija buvo nustatyta dviem, o vienam pacientui rastas ne įstrižasis raumuo.

Ausys

52% ( n = 12) buvo dažnai nustatomos žemos ausys ( n = 12), tuo tarpu tik dviem pacientams išorinės ausies forma buvo nenormali.

Nosies zona

Beveik visiems pacientams (91%, n = 21) nosies galiukas buvo dvipusis. Tą patį galima pasakyti apie 91% storosios žarnos įdubimą ( n = 21), nors ne visi pacientai, turintys bifidinį galiuką, taip pat buvo. Dažnai buvo stebima plati nosies bazė - 70% ( n = 16) ir plokščias nosies tiltelis - 43% ( n = 10). Vienam pacientui nosies gale buvo fistulė su intrakranijine jungtimi.

Burnos, žandikaulio ir apatinio žandikaulio zona

Dažnas pastebėjimas buvo 39% palapinės formos burnos ( n = 9), o 35% - švelnaus kekso formos žandikaulio ( n = 8). Dantų sutraukimas buvo pastebėtas 23% ( n = 5). Žandikaulio hipoplazija pasireiškė 4/22 pacientams, tuo tarpu 2/22 pacientams buvo diagnozuota apatinio žandikaulio prognozė. Vienašalis dešinės pusės lūpos lūžis ir gomurys buvo pastebėti tik vienam pacientui, tuo tarpu kitam pacientui viršutinės lūpos vidurio linija buvo labai švelni.

Kaklo, pečių, krūtinės ir nugaros zona

12/18 pacientų buvo tikras trumpas ir juostinis kaklas, be to, kitiems 6/18 pacientams buvo švelnus ar pseudo diržas. Suapvalinti ir nuožulni, dažnai gana siauri pečiai buvo pastebėti 16/18 dienomis. Sprengelio pečių deformacija (apibrėžiama kaip vienas pečių ašmenis, esantis aukščiau nugaros nei kita) taip pat buvo gana įprasta (8/12). Trims pacientams pasireiškė ašinis pterigijus; vienašališkai dviem pacientams, dvišaliams vienam. Daugumai pacientų (19/21) buvo atliktas žemas krūtų implantavimas, be to, daugumos jų spenelių aukštis buvo asimetriškas (11/19). Pacientams, kurie buvo paauglystėje ar suaugę, taip pat pasireiškė krūtų apimties asimetrija (6/8). Pažvelgus į pačią krūtinės sienelę, 11/17 pacientų aptiktas pectus excavatum, nors dažniausiai jis lengvas. Keturiems pacientams pasireiškė abiejų krūtų asimetrija ir pectus excavatum. Visa tai aukščiau pavaizduota 3 paveiksle. Skoliozė diagnozuota 6/13 pacientų, tačiau nė vienam iš pacientų nereikėjo operacijos.

Image

Pacientas, kuriam būdingos krūtinės ir krūties deformacijos.

Visas dydis

Viršutinė galūnė

Visiems pacientams (100%, n = 23) nagai buvo išilgai išgręžti ir (arba) padalinti nagai galo link, nors paveiktų skaitmenų skaičius ir sunkumas skyrėsi. Tik du pacientai gimė su papildomu skaičiumi (9%), ir tik trys turėjo pilną arba neišsamią sindatiją (13%). Vieno ar kelių skaitmenų klinodaktinis dažnis buvo dažnas (74%, n = 17). Daugumai pacientų (15/17) buvo ribotas rankų judesių diapazonas, turintis įtakos pagrobimui ar pakilimui virš galvos. Tikriausiai taip yra dėl netaisyklingos raktikaulių padėties kartu su anksčiau minėta Sprengelio deformacija. Turimi krūtinės ląstos radiologiniai vaizdai parodė, kad pacientams buvo abejotinas raktikaulio kreivumas ir (arba) raktikaulių kampas su krūtinkauliu buvo didesnis nei normalus. Bet kokiu atveju tai sąlygojo tipišką aukštesnį pečių išdėstymą.

Apatinė galūnė

Kaip buvo pastebėta ranka, visi pacientai (20/20) turėjo išilginius pirštų nagų atsiribojimus ir (arba) padalijimą į abi puses, tuo tarpu abiejų pirštų sunkumas ir skaičius buvo skirtingi. Pirštų dubliavimasis buvo pastebėtas 4/20 pacientų, o sindaktiškai - 7/20 pacientų. Bent vieno kojos piršto klinodaktinis tyrimas vėl buvo pastovus (20/20), kaip parodyta 4 paveiksle. Vienam pacientui buvo asimetriškas apatinių galūnių trumpumas.

Image

Pacientui pasireiškia tipiškos pėdos ir kojų deformacijos.

Visas dydis

Širdies anomalijos

Trims pacientams (13 proc.) Buvo sutrikusi širdis. Vienas iš jų turėjo patentuotą arterinį arterinį lataką, vienas turėjo nežinomos kilmės prieširdžių plazdėjimą iškart po gimimo, o vienas turėjo daugybę širdies problemų: širdies dekstropoziją, dvi aukštesnes venų kaulas, dvikryptį šuntą ir prieširdžių pertvaros defektą.

Įvairios išvados

Du pacientai sirgo psoriaze, o vienas pacientas - bambos išvarža, vienam vyrui buvo nustatyta kriptorchidizmas, kitam patentui buvo skirta kavinė-au-lait vieta, vienas pacientas prisistatė su hemangioma, o vienas pacientas patyrė mažylio hipoglikemiją.

Diskusija

Tikri CFNS pacientai, kuriems yra patikrintos EFNB1 mutacijos, turi aiškų ir labai skirtingą fenotipą. Tačiau anksčiau literatūroje nebuvo pateikta išsami įrodytos CFNS sergančių pacientų grupės fenotipinių ypatybių apžvalga. Kaip ir tikėtasi, kai kurie ankstesni pranešimai gali sukelti painiavą pranešdami pacientams, kuriems galbūt buvo neteisingai diagnozuota CFNS. Tai tikriausiai paaiškina daugumą ∼ 20% tariamų CFNS turinčių pacientų, neturinčių EFNB1 mutacijos. 21, 23, 25 Šio tyrimo rezultatai verčia abejoti kai kurių pacientų diagnozėmis, pateiktomis literatūroje, atsižvelgiant į skirtingas jų veido proporcijas ir skirtingą fenotipą. 7, 14, 30 Kito tyrimo metu kai kurie pacientai buvo klasifikuojami kaip turintys frontonasalinę displaziją, tuo tarpu jie iš tikrųjų atitinka tipišką CFNS fenotipą. 13, 32, 35

Į šį tyrimą įtraukėme tik tris šeimas, turinčias daugiau nei vieną paveiktą narį. Vieną iš jų sudarė tėvas (vyriškas vyriškis) ir dukra, todėl mes negalėjome padaryti jokių išvadų dėl skirtingumo šeimoje. Kitose dviejose šeimose klinikiniai požymiai labai skyrėsi, o tai rodo, kad pokyčiai šeimoje gali būti reikšmingi. Remiantis tokiu kintamumu šeimoje ir ankstesniu tyrimu 26, genotipo ir fenotipo koreliacija yra mažai tikėtina, o šiame tyrime nerasta.

Šis tyrimas leidžia daryti išvadą, kad CFNS sergantiems pacientams, turintiems EFNB1 mutaciją, būdingi nuoseklūs bruožai: hipertelorizmas, tam tikras bent vieno skaitmens ar kojų nagų išilginio atsiribojimo ir (arba) skilimo laipsnis, tam tikro laipsnio apjuostas kaklas ir a. vieno ar kelių pirštų klinodaktiškai. Be to, visiems pacientams buvo stebimos nenormalios veido proporcijos. 34 Šios proporcijos atsispindi santykinai mažame viršutiniame veide, palyginti su veido pločiu, labai trumpoje nosyje, palyginti su jo ilgiu, palyginti su viršutine dalimi, santykinai aukštu išsikišimu ir palyginti ilga viršutine lūpa. Reikia pabrėžti, kad pačios nosies projekcija, palyginti su visu veidu, yra labai maža, tačiau, kadangi ilgis yra maždaug toks pat kaip ir projekcijos, šis santykis yra gana didelis.

Funkcijos, būdingos daugumai, bet ne visiems pacientams, gali būti laikomos „labai įtaigiomis“ diagnozei nustatyti. Tai yra: dvipusis nosies galiukas (91%), storosios žarnos įdubimas (91%), žemas krūtų implantas (90%), suapvalinti, nuožulnūs ir dažnai gana siauri pečiai (89%) su mažesniu judesio diapazonu. pečiai (88 proc.), veido asimetrija (86 proc.), kraniosinostozė (78 proc.), bent vieno skaitmens klinodaktilinė reikšmė (74 proc.), pakitusi antakio forma (70 proc.) ir platus nosies tiltas (70 proc.). Nors panašių bruožų buvo pastebėta anksčiau paskelbtuose tyrimuose, 4, 6, 8, 9, 11, 12, negalima tiesiogiai palyginti dažnio duomenų dėl metodologijos skirtumų.

Veido proporcijų matavimas yra atliekamas retai, o tai gaila. Viename tyrime buvo aprašytas kaukolės-orbito-zigomatinis regionas, remiantis KT-skenavimais, palyginus su amžių atitinkančia kontroline verte. Be akivaizdaus padidėjusio tarpląstelinio atstumo, jie taip pat nustatė horizontalaus vidurio paviršiaus pakartotinio įbrėžimo laipsnį, kurį parodo sutrumpintas zigomatinės arkos ilgis ir išplėstas interzygomatinis užpakalinės dalies atstumas, kuris rodo brachycephalic morfologiją. 13 Be to, kitame tyrime taip pat aprašytas trumpas viršutinio veido aukštis 8 ir palygintas su antropometriniais matavimais. Tačiau trumpas viršutinis veido aukštis atrodė tik 66% jų atvejų. Tolesniame tyrime minima vidurio hipoplazija, 3 tačiau jie to neparemia objektyviais duomenimis ir nepalygina jų su normalia etalonine grupe. Šios išvados atitinka mūsų duomenis.

Tikimės, kad šis tyrimas palengvins CFNS diagnozę. Remiantis šiuo tyrimu, reikia įvertinti naujų pacientų veido proporcijas ir hipertelorizmą, juos patikrinti, ar nėra išilginių bent vieno skaitmens ar kojų nagų atsikišimo ir (arba) skilimo, ar nėra apjuosto kaklo ir ar nėra vieno ar kelių pirštų klinodaktiškai. Be to, reikėtų palyginti kitas kūno savybes su šiame dokumente pateiktomis.

Tikėtina, kad ne visi įmanomi fenotipiniai CFNS požymiai yra mūsų populiacijoje. Literatūroje pateikiamos kelios kitos savybės, kurios nebuvo įvertintos šiame tyrime: mioklonija, silpna klausa, dubens inkstas, dvišalis vezo-šlapimtakio refliuksas, klubo diržo anomalijos, 11 vidurinių lūpų ir gomurio plyšių, 8 asimetriniai apatiniai žandikauliai. Papildomos savybės, pastebėtos atliekant kitus tyrimus su pacientais, sergančiais EFNB1 mutacijomis, yra: diafragminė išvarža, 18, 19, 21, 27 slanksteliniai raktikauliai ir raktikaulio pseudoartrozė, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 20, 23 priedų speneliai., 10 aukštų arkų gomurio, 4, 9, 10, 11, 12, 32 gimdos arcuatus, 10 gimdos, inkstų ir šlapimtakių dubliavimosi, 10 ir žemo užpakalio plaukų linija. 8, 12, 22 Be to, kai kuriuose tyrimuose teigiama, kad CFNS sergantys pacientai turi normalų intelektą ( 8, 10, 12, 15), tuo tarpu kiti teigia, kad kai kurie gali turėti įvairaus laipsnio mokymosi sunkumų. 3, 4, 10, 23, 32 Šiame tyrime intelektas nebuvo matuojamas.

Vienas iš šio tyrimo apribojimų yra mažas įtrauktų vyrų skaičius. Nors CFNS pasireiškia ypač moterims, o paveikti vyrai turi žymiai mažiau požymių, aiškaus hemizigotinių vyrų fenotipo pateikti nebuvo galima, nes abu įvertinti vyrai turėjo mozaikines mutacijas ir dėl to buvo paveikti tiek pat, kiek moterys. 32 Kita vertus, mes manome, kad kliniškai įvertintų CFNS sergančių pacientų, turinčių įrodytas EFNB1 mutacijas, skaičius šiame tyrime yra išskirtinis savo dydžiu, todėl prideda vertę dabartinėje literatūroje. Būsimi tyrimai galėtų sutelkti dėmesį į psichologinį ir intelektinį vystymąsi bei chirurginį poveikį.