Il-7 ir il-15 koncentracija kraujo plazmoje per pirmąjį mėnesį po mieloabliacinio bmt yra numatomi tiek ūminio gvhd, tiek recidyvo biomarkeriai | kaulų čiulpų transplantacija

Il-7 ir il-15 koncentracija kraujo plazmoje per pirmąjį mėnesį po mieloabliacinio bmt yra numatomi tiek ūminio gvhd, tiek recidyvo biomarkeriai | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Kaulų čiulpų transplantacija
  • Transplantato ir šeimininko liga
  • Nuspėjami žymekliai

Anotacija

T-ląstelių atstatymas po alo-SCT iš pradžių priklauso nuo homeostatinio periferinio donoro T ląstelių išsiplėtimo, kurio lygis gali skatinti aloreaktyvių ir navikui reaktyvių efektorių diferenciaciją. IL-7 ir IL-15 veikia kaip pagrindiniai homeostatiniai citokinai. Mes perspektyviai ištyrėme IL-7 ir IL-15 koncentraciją plazmoje vienalytėje 40 CR turinčių pacientų grupėje dėl jų hematologinio piktybinio naviko, kuriems buvo atliktas mieloabliacinis, visiškai (10/10) HLA suderintas KMT. IL-7 ir IL-15 vyko panašiais kinetiniais kursais ir pasiekė platų diapazoną (atitinkamai 3, 8–30, 2 ir 14, 3–66 pg / ml) +14 dieną, kai visi pacientai buvo giliai limfopeniški. Vėlesnio ūminio GVHD atsiradimas ir laipsnis buvo reikšmingai susijęs su padidėjusiu +14 IL-7 ir IL-15 lygiu dieną. Didžiausio IL-7 lygio ryšys su ūmiu GVHD 2–4 laipsniu buvo patvirtintas atliekant Cox daugiamatę analizę (pavojaus santykis (HR) = 5, 38; P = 0, 022). Piktybinių navikų recidyvas buvo reikšmingai susijęs su sumažėjusiu IL-15 dienos +14 lygiu (Cox daugiamatė analizė: HR = 0, 93; P = 0, 035). Taigi IL-7 ir IL-15 lygis plazmoje ankstyvuoju po transplantacijos laikotarpiu yra biomarkeriai, kurie gali padėti numatyti vėlesnį ūminio GVHD vystymąsi ir piktybinio naviko atkrytį.

Įvadas

Ilgalaikis klinikinis hematologinių piktybinių navikų remisija po alo-SCT daugiausia priklauso nuo GVL efekto, tačiau pagrindinis apribojimas yra GVHD. Visiškai suderinus HLA, tiek GVL efektą, tiek GVHD pirmiausia skatina subrendusios T ląstelės, kurios gali diferencijuotis į antileukemijos / antilimfomos efektorius arba padaryti imuninę žalą šeimininko audiniuose, tuo tarpu natūralios žudikės (NK) ląstelės gali taip pat daro priešnavikinį poveikį. 1, 2 Po transplantacijos kondicionavimo režimo pacientams pasireiškia jatrogeninė limfopenija. Nors įgimtas imunitetas, įskaitant NK ląsteles, greitai atsinaujina, 3, 4 lėtą T-ląstelių atsigavimo procesą daugelį mėnesių dominavo subrendusių T ląstelių homeostatinis periferinis išsiplėtimas (HPE), kurį atneša nemanipuliuoti allografai. 4, 5, 6

Homeostatinis periferinis išsiplėtimas priklauso nuo homeostatinių citokinų, daugiausia IL-7 6, 7, 8 ir IL-15. Dėl sunkios limfopenijos sumažėja šių citokinų vartojimas, tuo tarpu parengiamojo režimo sukelta uždegiminė aplinka gali padidinti IL-15 išsiskyrimą. Dėl padidėjusio IL-7 ir IL-15 lygio infuzuotų T donoro ląstelių koncentracija gali pakenkti jų išsiplėtimui ir išlikimui recipiente. Allo-SCT nepakankamumas gali atsirasti dėl nepakankamo naviko imuniteto palengvinimo dėl nepakankamo HPE, arba, atvirkščiai, dėl esminio išsiplėtimo per stipria imunine reakcija prieš šeimininko aloantigenus, sukeliančius GVHD.

Keletas pranešimų ūminį GVHD siejo su sisteminiu IL-7 11 arba IL-15, 12, 13, 14, 15 lygiu, tuo tarpu kituose nerasta jokio ryšio ( 16, 17), tačiau nė viename tyrime nebuvo analizuojami abu homeostatiniai citokinai kartu, ir mes nežinome nė vieno pranešimo apie galimą jų lygio ryšį su piktybinių navikų atkryčiu. Šis tyrimas perspektyviai ištyrė IL-7 ir IL-15 koncentraciją vienalytėje grupėje iš 40 pacientų, sergančių CR hematologine piktybine forma, kuriems atlikus mieloabliacinį kondicionavimą buvo atliktas visiškai HLA atitikmuo. Nustatyta, kad didžiausias IL-7 lygis yra reikšmingas ūminio GVHD numatytojas, o didžiausias IL-15 lygis yra reikšmingas piktybinių navikų atkryčio prognozė.

Dalykai ir metodai

Šis tyrimas buvo skirtas tik tiems pacientams, kuriems po mieloabliacinio kondicionavimo buvo gautos BM transplantacijos, nes imuninės sistemos atstatymas po transplantacijos priklauso nuo kondicionavimo sukeltos limfopenijos laipsnio ir kamieninių ląstelių šaltinio. Iš viso nuo 2006 m. Spalio mėn. Iki 2009 m. Sausio mėn. Visiems pacientams buvo diagnozuotas hematologinis piktybinis navikas. Visi atvejai buvo kiek įmanoma vienodesni paciento / donoro charakteristikų ir transplantacijos būdų atžvilgiu; visi pacientai gavo nemanipuliuotą A-, B-, Cw-, DR- ir DQ-HLA atitiktį BM transplantatui po mieloabliacinio kondicionavimo. Trims pacientams buvo skirtas antitymoglobulinas.

Mieloabliacinis kondicionavimas apėmė arba radiaciją, ir chemoterapiją, arba vien chemoterapiją, tada pacientams buvo paskirta standartinė GVHD profilaktika naudojant CY ir trumpalaikę MTX (+1, +2 ir +6 dienomis). Neutropeninės fazės metu taip pat buvo skiriamos profilaktikos priemonės nuo Pneumocystis jirovecii , Toxoplasma gondii , grybelinės ir HSV infekcijos. Pacientai buvo stebimi perspektyviai, atsižvelgiant į klinikines komplikacijas, įskaitant transplantato atmetimą, GVHD, infekciją ir atkrytį, kurių stebėjimo mediana buvo didesnė nei vieneri metai. Ūmus GVHD buvo klasifikuojamas pagal standartinius kriterijus. Paciento ir transplantato charakteristikos pateiktos 1 lentelėje.

Pilno dydžio lentelė

IL-7 ir IL-15 lygio matavimas

EDTA-antikoaguliuoti kraujo mėginiai buvo imami prieš kondicionavimą, transplantacijos dieną prieš allografto infuziją, po to 7, 14, 18, 25, 30, 60 ir 90 dienų po transplantacijos. Norėdami užtikrinti optimalų pasveikimą, netrukus po surinkimo mes padalijome plazmą į alikvotinę dalį ir laikėme ją –80 ° C temperatūroje, kol išmatuosime citokinų kiekį. Mėginiai buvo analizuojami naudojant didelio jautrumo ELISA metodus pagal gamintojo protokolą (labai jautrūs IL-7 ir IL-15 Quantikine ELISA rinkiniai; R&D sistemos, Mineapolis, MN, JAV). Iš viso 38 sveiki asmenys, davę sutikimą, buvo naudojami kaip kontrolė.

Srauto citometrija

Norėdami nustatyti absoliučius CD3 +, CD3 + CD4 +, CD3 + CD8 + T ląstelių ir CD3 - CD56 + NK ląstelių (CD3 - CD56 + dim ir CD3 - CD56 + ryškius ) skaičius, mes dažėme periferinio kraujo mėginius nuo 30, 60 dienos. ir 90 post-transplantato su tiesioginiais fluorochromu pažymėtų monokloninių antikūnų konjugatais, naudojant viso kraujo lizę ir fluoro granules srauto citometrijos metodu. 18 naivių ir atminties T ląstelių pogrupių buvo sunumeruoti pagal jų CD45RA ir CCR7 žymenų išraiškos modelį. 18

Statistinė analizė

Lyginimai tarp grupių buvo grindžiami Manno – Whitney U- testu, o koreliacijos buvo pagrįstos Spearmano R. Pacientams stratifikuoti Kaplano-Meierio analizei buvo naudojami vidutiniai IL-7 ir IL-15 lygiai 14 dieną po transplantato. Skirtumai tarp sluoksnių buvo įvertinti log-rank testais. Norint įvertinti +14 dienos IL-7 ir IL-15 lygius ir tas klinikines charakteristikas (pateiktas 1 lentelėje), kurios buvo reikšmingos atliekant nevienarūšę analizę, buvo naudojami daugiamatiai tyrimai, naudojant Cox proporcingo pavojaus modelius. Galutiniai daugiamatiai modeliai buvo nustatyti naudojant 0, 05 P vertę kintamųjų įtraukimui ir pašalinimui. Visos analizės buvo atliktos naudojant SPSS programinę įrangą (11.5 versija, SPSS Inc., Čikaga, IL, JAV).

Rezultatai

IL-7 ir IL-15 lygio kraujo plazmoje dinamika

Prieš kondicionavimą (−15 dieną), visų pacientų IL-7 ir IL-15 koncentracija plazmoje buvo normos ribose arba šiek tiek virš jų (1 lentelė). Pradėjus mieloabliacinio kondicionavimo režimą, abu citokinai judėjo panašiais kinetiniais kursais ir evoliucionavo atvirkščiai iki absoliučių T-ląstelių skaičiaus (1 paveikslas). IL-7 ir IL-15 lygis buvo didžiausias +14 dieną, kai mediana buvo atitinkamai 11, 9 ir 33, 3 pg / ml, ir po to palaipsniui grįžo prie normalių verčių. +14 dienos IL-7 ir IL-15 lygiai buvo teigiamai ir stipriai koreliuojami ( R = 0, 731; P = 0, 00005), o šios didžiausios vertės buvo glaudžiai susijusios su ankstesne (0 diena, +7 diena) ir vėlesne (+18 diena, dieną +25) atitinkamo citokino lygis, bet ne iki jo paruošimo lygio. Homeostatinis citokinų lygis nebuvo koreliuojamas su pacientų amžiumi, o pacientų, kuriems buvo atlikta mieloabliacinė kondicija su TBI ar be jo, arba su antilimfocitų serumu ar be jo, palyginimas neturėjo reikšmės. Nei CD34 + ląstelių dozė, nei infuzuota T ląstelių dozė nebuvo koreliuojama su post-transplantato IL-7 ir IL-15 lygiais.

Image

IL-7 (stora linija, kvadratai) ir IL-15 (plona linija, deimantai) koncentracija plazmoje nuo pradinės vertės mieloabliacinio kondicionavimo pradžioje iki 3 mėnesių po nemanipuliuoto KMT. Klaidų juostos žymi 25–75 procentines dalis. Pozicijos yra pavaizduotos šalia viena kitos aplink laiko tašką, kad būtų išvengta vienos pogrupio vertės sutapimo su kita. Taškinė linija rodo absoliučių CD3 + T-ląstelių skaičiaus vidurkius stebėjimo metu.

Visas dydis

Iki +14 dienos stacionariniai IL-7 ir IL-15 lygio pokyčiai buvo dideli (atitinkamai 3, 8–30, 2 ir 14, 3–66 pg / ml), o tai 1, 1–15, 4 karto viršija atitinkamą jų paruošimo lygį. Šie dideli diapazonai nebuvo paaiškinti individualiais cirkuliuojančių T ląstelių skaičiaus skirtumais, nes visų 40 pacientų limfocitų skaičius prieš tai (0 diena, +7 diena) ir tuo metu (33 pacientai, kurių skaičius niekinis, 7 iš 100, nebuvo labai maži arba visai nebuvo). –300 limfocitų viename μl; 1 paveikslas). Kelių cirkuliuojančių limfocitų buvimas ar nebuvimas iki +14 dienos nebuvo susijęs su jokiomis 1 lentelėje pateiktomis savybėmis. Visų pirma, nebuvo jokio ryšio su tuo, ar mieloabliacinis režimas apėmė TBI, ar antilimfocitų serumą. Todėl mes ištyrėme santykį plazmos IL-7 ir IL-15 lygiuose su transplantacijos rezultatais.

IL-7 ir IL-15 lygiai atsižvelgiant į su transplantacija susijusius įvykius

Iš viso 19 BM gavusių pacientų sukūrė ūminį GVHD. Jų didžiausias IL-7 ir IL-15 lygis buvo pastebėtas +14 dieną medianais atitinkamai 15, 8 ir 38, 7 pg / ml, tai yra 7, 3 ir 7, 8 karto didesnis už jų atitinkamą išankstinio kondicionavimo lygį. Nors IL-7 ir IL-15 lygis buvo didžiausias tuo pačiu metu, abiejų citokinų +14 dienos lygis buvo žymiai padidėjęs, palyginti su pacientų, neturinčių ūminio GVHD, vertėmis (atitinkamai P = 0, 008 ir 0, 04; 2a pav.). IL-7 lygiai neigiamai koreliavo su laiku iki ūmaus GVHD atsiradimo ( R = 0, 43; P = 0, 030) ir teigiamai koreliavo su laipsniu ( R = 0, 61; P = 0, 0015). 2–4 laipsniai pasireiškė 13 pacientų (1 lentelė), o IL-7 piko metu +14 buvo didžiausia, vidutiniškai 16, 4 pg / ml ( P = 0, 004, palyginti su 0–1 laipsnio pacientais). IL-15 lygis taip pat pasiekė aukščiausią lygį pacientams, sergantiems ūminiu GVHD (1–4 laipsnio: mediana, 40, 2 pg / ml), tačiau jų koreliacija su laipsniu buvo reikšminga ( R = 0, 401; P = 0, 052). Dėl labai mažo arba nulinio T ląstelių skaičiaus per dieną +14, pogrupių pasiskirstymo tarp T ląstelių nebuvo galima tiksliai nustatyti. Iki +30 dienos, kuri yra ūminio GVHD mediana, (1 lentelė) pacientams, kurie jau turėjo ar vėliau sukūrė ūminį GVHD, buvo didesnis absoliutusis T ląstelių ir jų CD4 + pogrupio skaičius (mediagos 286 vs 210 CD3 + ląstelių per 1 μl; P = 0, 01 ir 82 palyginti su 53 CD3 + CD4 + ląstelių viename μl; P = 0, 0495). Daugeliui T ląstelių buvo būdingas atminties tipo fenotipas (atitinkamai 89% visų CD4 + ir 91% visų CD8 + T ląstelių mediana), nepriklausomai nuo recipiento amžiaus. Absoliutus CD8 + T-ląstelių skaičius stebėjimo laikotarpiu buvo platus ir nepasiekė oficialaus statistinio reikšmingumo.

Image

Ūmaus GVHD dažnis, atsižvelgiant į IL-7 ir IL-15 koncentraciją plazmoje, 14 dieną po mieloabliacinio KT. a ) IL-7 ir IL-15 lygis plazmoje 14 dieną po transplantato su jų mediana, viršutine ir apatine kvartilėmis ir pacientų, kuriems prieš ūminį GVHD nebuvo išsivystęs, diapazonas; „P“ vertė pagal „Mann – Whitney U“ testą. b ) Kaplan – Meier ūmaus 2–4 laipsnio GVHD įverčiai tiems pacientams, kuriems 14 dieną buvo nustatytas IL-7 lygis plazmoje ir buvo lygus ar didesnis (vientisa viršutinė schema) arba mažesnė (brūkšniuota apatinė diagrama) nei visų pacientų mediana. ; P vertė apskaičiuojama pagal log-rank testą.

Visas dydis

Naudodamiesi vidurkiu, nustatytu +14 dieną, visiems 40 recipientų stratifikacijai, mes nustatėme, kad kumuliacinis 2–4 laipsnio ūminio GVHD dažnis yra žymiai didesnis, jei dieną +14 pacientų buvo padidėjęs IL-7 lygis (2b paveikslas). Aukšto laipsnio IL-7 lygis +14 dieną buvo patvirtintas kaip stipriausias prognozuojantis 2–4 laipsnio ūmaus GVHD rizikos veiksnys atliekant daugiamatę Cox regresijos analizę: pavojaus santykis (HR) = 5, 38; 95% pasikliautinasis intervalas (PI) = 1, 28–22, 67; P = 0, 022 (bendras modelio pritaikymas: P = 0, 001). Kitos savybės, turinčios vienareikšmišką reikšmę šiam rezultatui, arba nepasiliko daugiamatiame modelyje (moters ir vyro transplantatas, palyginti su bet kokiu kitu deriniu, apibrėžtas CMV reaktyvacijos greitis bet kuriuo metu po transplantacijos), arba turėjo mažesnę reikšmę (brolis ir sesuo prieš nesusijusį donoro tipą, HR = 3, 86; P = 0, 050). Didžiausias IL-15 lygis modelyje neatsirado, greičiausiai dėl jų tvirtos koreliacijos su IL-7 lygiais ir mažesnės IL-15 vienatūrio reikšmės, susijusios su ūminiu GVHD. Panašiai, modelis +30 CD4 + T-ląstelių per dieną neliko. Nebuvo rasta jokių reikšmingų citokinų lygio ryšių su CMV reaktyvacija ( N = 11) ar lėtiniu GVHD ( N = 12).

IL-7 ir IL-15 lygis pacientams, kuriems buvo recidyvas

Piktybinis atkrytis pasireiškė 10 pacientų (1 lentelė). Kaip parodyta 3a paveiksle, pacientams, kuriems buvo recidyvas, reikšmingai sumažėjo IL-15 lygis per dieną +14 (mediana 21, 3 pg / ml, kuris yra tik 3, 4 karto didesnis nei parengiamojo kondicionavimo lygis; P = 0, 024). Jų IL-7 lygiai taip pat buvo linkę būti žemesni (mediana 8, 9 ir 13, 9 pg / ml, 5, 2 karto didesnis nei išankstinio kondicionavimo lygis), nepasiekus oficialaus statistinio reikšmingumo. Iki +30 dienos šiems pacientams buvo mažesnis CD8 + T ląstelių skaičius (mediana 100 prieš 138 ląsteles μl) ir mažiau CD3 - CD56 + NK ląstelių (mediana 77 prieš 83 ląsteles μl), nepasiekus formalaus statistinio reikšmingumo. šiuo ar vėlesniais laiko momentais. Bendras atkryčio dažnis pasirodė esąs didesnis, jei per dieną +14 pacientų IL-15 koncentracija plazmoje buvo mažesnė už vidurkį iš visų 40 recipientų (3b pav.). Nei atkryčio atsiradimas, nei didžiausias IL-7 ir IL-15 lygis nebuvo reikšmingai susijęs su piktybiniu naviku (mieloidas prieš limfoidą), ligos būkle kondicionuojant (pirmoji CR palyginti su antrąja ūminės leukemijos remisija), donoro tipu ir kitomis charakteristikomis, nurodytomis lentelėje. 1. Atitinkamai, įvedus piktybinio naviko tipą ir ligos būklę, kai Cox regresijos analizė buvo kintama, tik IL-15 lygis +14 dieną prognozavo vėlesnį atkryčio pavojų (HR = 0, 93; 95% PI = 0, 86–1, 00; P). = 0, 035). Konkurencinės rizikos modelis nebuvo naudojamas, nes mirtingumas nuo neatsinaujinimo buvo tik vienas, o Cokso modelis išliko reikšmingas perskaičiavus visus pacientus, išskyrus šį pacientą (HR = 0, 93; P = 0, 043).

Image

Recidyvo dažnis, atsižvelgiant į IL-15 koncentraciją plazmoje, 14 dieną po mieloabliacinio KMT. a ) IL-15 koncentracija plazmoje 14 dieną su jų mediana, viršutine ir apatine kvartilėmis ir intervalais, lyginant recidyvus turinčius pacientus su tais, kurie to nepadarė; „P“ vertė pagal „Mann – Whitney U“ testą. b ) Kaplan – Meier atkryčio įvertis pacientams, kurių 14 dieną IL-15 koncentracija plazmoje yra lygi ar didesnė (kietas apatinis diagrama), palyginti su žemesne (brūkšniuota viršutinė schema) nei visų pacientų mediana; P- reikšmė skirta log-rank testui.

Visas dydis

Diskusija

Sėkmingas T ląstelių atsistatymas gali sukelti GVL poveikį ir prisidėti prie galimo hematologinių piktybinių navikų išgydymo, tačiau GVHD tebėra nemaža kliūtis gerinti klinikinius rezultatus. Atsižvelgiant į pagrindinį homeostatinių citokinų vaidmenį pradiniame T ląstelių atsigavime, šiame tyrime perspektyviai buvo analizuojami IL-7 ir IL-15 lygiai plazmoje nuosekliais laiko momentais prieš ir po alo-SCT. Visi pacientai buvo kiek įmanoma homogeniški pagal paciento / donoro charakteristikas ir transplantacijos būdus, jiems buvo vienodai paskirta mieloabliacinė kondicija, nemanipuliuoti BM grafitai su 10 iš 10 HLA atitikmenų ir vienodi GHVD ir infekcijos profilaktikos režimai.

Apskritai IL-7 ir IL-15 lygiai pasikeitė atvirkščiai iki absoliutaus T ląstelių skaičiaus, patvirtindami ankstesnes ataskaitas, kuriose atskirai buvo analizuojami IL-7 11, 16, 17 arba IL-15. 3, 12, 13, 14, 15 Abu citokinų kiekiai pakilo pradėjus mieloabliacinį režimą, abu pasiekė aukščiausią lygį po 14 dienos po transplantacijos ir buvo teigiamai ir stipriai koreliuojami, neatsižvelgiant į demografines ir klinikines ypatybes. Šiuo ankstyvu laiko momentu visi pacientai buvo giliai limfopeniški, daugumoje (33/40) pacientų nebuvo limfocitų, pagal dabartinį modelį, kad T ląstelių išeikvojimas padidina homeostatinių citokinų biologinį prieinamumą. Negalima manyti, kad stromos ląstelių konstitutinei IL-7 gamybai išorės dirgikliai daro didelę įtaką, tačiau ląstelių-recipientų IL-15 gamybai įtakos turi uždegiminė aplinka, kurią, kaip manoma, sukelia intensyvus kondicionavimo režimas ir iš to išplaukiantis poveikis. citokinų audra. Laiko eiga ir didžiausias IL-7 ir IL-15 lygis buvo panašūs, neatsižvelgiant į tai, ar mieloabliacinis kondicionavimas įtraukė TBI, ar antilimfocitų serumą. Didžiausias IL-7 ir IL-15 lygis buvo prieš laipsniškai didėjantį cirkuliuojančių T ląstelių skaičių, tai patvirtina ankstesni tyrimai, tyrę IL-7. 8, 11, 17 Šie pastebėjimai gerai sutinka su svarbia šių citokinų, kaip pagrindinių naivių ir atminties T, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ląstelių HPE reguliatorių, funkcija ir su IL-15 vaidmeniu NK ląstelių vystymesi. . 3, 10, 19 Į šią seriją buvo įtraukti kai kurie jaunesni nei 18 metų pacientai, tačiau didžiausias citokinų kiekis nekoreliavo su pacientų amžiumi. T-ląstelių atsigavimo kinetika per pirmuosius 3 mėnesius po transplantacijos buvo panaši, neatsižvelgiant į paciento amžių, patvirtinantys ankstesnius rezultatus. 22 Žinoma, kad HPE labiau prisideda prie imuninės sistemos atstatymo pirmaisiais mėnesiais po transplantacijos, o naivus T-ląstelių atsigavimas, kuris priklauso nuo aktyvios timopoezės, yra labai lėtas procesas net ir vaikams. 4, 5, 6, 20, 21 Tarp +30 ir +90 dienų dauguma T ląstelių buvo apibūdintos kaip turinčios į atmintį panašų fenotipą, atitinkantį fenotipinius pokyčius, susijusius su HPE procesu. 4, 5, 6, 22 Be to, neseniai atliktas IL-7 skyrimo pacientams, sergantiems nehematologiniu vėžiu, tyrimas parodė, kad limfocitų išsiplėtimo laipsnis priklausė nuo dozės, tačiau neturėjo jokio ryšio su amžiumi. 23

Aukštesni IL-7 ir IL-15 piko lygiai buvo susieti atliekant nevienarūšę analizę, kuriant ir klasifikuojant ūminį GVHD. Taikant daugiamatį modelį, mes nustatėme aukštą IL-7 lygį iki 14 dienos po transplantacijos. Tai buvo faktorius, labiausiai susijęs su 2–4 laipsnio ūminio GVHD išsivystymo tikimybe, o IL-15 faktorius buvo prarastas. Pastaruoju metu buvo pranešta apie padidėjusį IL-7 lygį prieš GVHD vystymąsi po mažesnio intensyvumo kondicionavimo ir PBSC transplantacijos. 11 Eksperimentiniuose modeliuose IL-7 poveikį ūmaus GVHD sunkumui keičia kondicionavimo režimo intensyvumas. 24 Mūsų duomenys pateikia įrodymų, kad IL-7 lygio matavimas gali padėti numatyti ūminio GVHD riziką, kai visiškai nustatoma mieloabliacinė būklė.

Teigiamą koreliaciją tarp didžiausių IL-7 ir IL-15 lygių bei vėlesnio ūminio GVHD atsiradimo ir sunkumo greičiausiai galima paaiškinti didele HPE, kuria infuzuojamos T ląstelės pacientams, kurių padidėjęs šių homeostatinių citokinų kiekis. Remiantis tuo, šie pacientai per 30 dienų po transplantacijos atgavo daugiau T ląstelių, ypač CD4 + T ląstelių, tai yra vidutinis laikas ūminio GVHD atsiradimui. Kai kurie tyrimai pranešė apie mažesnį su transplantacija susijusį pacientų, kuriems greičiau atsistato T ląstelės, ypač CD4 + T ląstelės, mirtingumą. 25, 26, 27 CD4 + T-ląstelių absoliutus skaičius paprastai būna didesnis pirmaisiais mėnesiais po PBSC infuzijos, kuriai skiriamos didesnės T-ląstelių dozės nei BM transplantatams 4, tačiau neatrodo, kad ūminio GVHD dažnis būtų didesnis. Taigi šį rezultatą lemia ne limfocitų užteršimo dydis, bet santykis tarp jų pogrupių. Smegenų čiulpų ir PBSC transplantatai suteikia bendrą panašų naivių ir atminties T ląstelių pogrupių santykinį dažnį, nors ir su dideliais tarpžandžių variacijomis. 18 Kai kurios T infekcijos ląstelės, susikaupusios po infekcijų, gali kryžmiškai reaguoti su aloantigenais, tačiau naiviose ar centrinės atminties T ląstelėse, arba abiejose, yra pirmtakų, alloregeninių HLA. 18, 28, 29 esant visiškai molekulinei HLA atitikčiai, gaunant didelį procentą CD4 + T ląstelių, ekspresuojančių CCR7 (sudarytų iš naivių ir centrinės atminties T ląstelių), koreliuojama su ūmaus GVHD dažniu, 18 rodo, kad bent vienas iš šiuose dviejuose pogrupiuose yra pirmtakų, atsidarančių mažiems histokompatibilumo antigenams. IL-7 yra labai svarbus skatinant naivų ir centrinės atminties T-ląstelių plėtimąsi, kai jos jungiamos su giminingų antigenų sukeltais signalais 6, 23, kurie galėtų skatinti donoro T ląstelių šeimininkų reaktyvumą, užkirsti kelią jų aktyvacijos sukeltai ląstelių žūtimi ir sustiprinti jų diferenciaciją į Th1 efektoriai. 30 Padidėjusio IL-7 lygio įtaką alorespondencijai gali sustiprinti IL-7 receptoriaus α geno polimorfizmas, kai kurie iš jų buvo susiję su mirštamumu dėl transplantacijos. 31 Be to, reguliuojančios T ląstelės negalėjo efektyviai suvaržyti HPE metu inicijuotos reakcijos, nes žmogaus reguliuojančių T ląstelių išsiplėtimas yra mažesnis nei įprasta T ląstelių. 23 Didelis padidėjusio IL-7 piko lygio ryšys su padidėjusiu ūminio GVHD išsivystymu ir sunkumu taip pat rodo, kad rekombinantinio žmogaus IL-7 paskyrimas imuninės sistemos atstatymui pagerinti gali būti ne visada naudingas. 7

Nebuvo įrodytas ryšys tarp IL-7 ir IL-15 lygio plazmoje ir infekcijos ar lėtinio GVHD vystymosi. Lėtinis GVHD yra vėlyva komplikacija, todėl negalima pamiršti užsitęsusio timopoezės atnaujinimo. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad patogeninės T ląstelės, susidariusios iš donoro kamieninių ląstelių, yra atsakingos už evoliuciją nuo ūmaus iki lėtinio GVHD. 32 IL-7 gali sustiprinti 6, 7, 8 timopoezę ir jis išplečia naujausius timidinius emigrantus, 23, 33, tačiau pacientams, sergantiems lėtiniu GVHD, timos produktyvumas sumažėja. 34

Mažesnis didžiausias IL-15 lygis buvo susijęs su nevienarūšėmis ir daugiamatėmis analizėmis, o vėliau - piktybinių navikų atkryčiu, o šiems pacientams taip pat buvo mažas IL-7 lygis. Visi pacientai turėjo standartinės rizikos piktybinius hematologinius susirgimus ir šiuo 10/10, kuris buvo suderintas su HLA, atkryčio dažnis nesiskyrė nuo to, ar buvo gautas brolio ar brolio, ar nesusijusio donoro transplantatas, kaip tikėtasi. 35 Tik didžiausias IL-15 lygis atrodė numatantis atkrytį, nors šiam rezultatui reikšmingos įtakos negalėjo patekti į kovariacinių piktybinių navikų tipą ir pirmieji prieš pirmąjį CR. Tai rodo užsitęsusio HPE, ypač CD8 + T-ląstelių fondo, galimybę, nes IL-15 gali skatinti šios ląstelės populiacijos plėtimąsi. 6, 36, 37, 38, 39 Prastas T-ląstelių atsigavimas, ypač sumažėjęs CD8 + T ląstelių ir jų diferencijuotų fenotipų skaičius, buvo susijęs su didesniais atkryčio dažniais, 22, 39, greičiausiai, sumažinant GVL efektorių vystymąsi. Visiems pacientams buvo suteikti visiškai HLA suderinti alograftai, tačiau, kaip pranešama, NK ląstelės galėjo turėti apsauginį priešnavikinį poveikį, bent jau prieš mieloidinius piktybinius susirgimus. 40 Negalime atmesti galimybės, kad sumažėjęs IL-15 lygis taip pat gali paveikti NK ląstelių populiacijų vystymąsi ir funkcionavimą, 3, 15, 19, nors neradome ryšio tarp atkryčio dažnio ir NK ląstelių skaičiaus (nesvarbu, ar CD56 + dim, ar CD56 + šviesus ). .

Apibendrinant galima teigti, kad šis perspektyvus tyrimas rodo, kad pacientams, kuriems persodinami transplantato raumenys, limfopeninės fazės metu po mieloabliacinės kondicionavimo skiriasi IL-7 ir IL-15 lygiai. Reikia atlikti papildomus tyrimus, siekiant išsiaiškinti, kodėl šių homeostatinių citokinų gamyba peritransplantacijos laikotarpiu skiriasi, neatsižvelgiant į mieloabliacinio režimo ypatumus. Šiame tyrime dalyvavo palyginti nedaug pacientų, tačiau jų transplantacijos būdas buvo kiek įmanoma vienodesnis. Šis tyrimas turi būti išplėstas didesnei pacientų populiacijai, lyginant skirtingus kamieninių ląstelių šaltinius ir kondicionavimo režimo intensyvumą. Šie duomenys patvirtina prognozuojamą sisteminio IL-7 lygio reikšmę ūmaus GVHD rizikai tiek po BM (ši ataskaita), tiek periferinio kraujo allo-SCT, 11, o mūsų tyrimas yra pirmasis, kuris susieja sumažintą IL- 15 su didesne piktybinio ligos atkryčio rizika. Išankstinis IL-7 ir IL-15 lygio nustatymas plazmoje per 14-ą dieną po transplantato galėtų padėti numatyti svarbius įvykius, kurie apsunkina alo-SCT: ūminį GVHD ir piktybinio naviko atkrytį, ir sudaryti jų individualizuotos profilaktikos algoritmą. .