Polikloninis imuninis aktyvavimas ir kaulų čiulpų plazmatozė pacientams, sergantiems daugybine mieloma, gydomiems ilgą laiką lenalidomidu: dažnis ir prognostinė svarba | leukemija

Polikloninis imuninis aktyvavimas ir kaulų čiulpų plazmatozė pacientams, sergantiems daugybine mieloma, gydomiems ilgą laiką lenalidomidu: dažnis ir prognostinė svarba | leukemija

Anonim

Dalykai

  • Vėžio imunoterapija
  • Mieloma
  • Prognozė

Įvedus imunomoduliacinį vaistą lenalidomidą, žymiai pagerėjo pacientų, sergančių išsėtine mieloma (MM), reakcija ir išgyvenamumas. 1, 2 Neseniai dviejuose Prancūzijos IFM ir JAV CALGB grupių tyrimuose buvo ištirtas palaikomasis lenalidomidas po autologinės kamieninių ląstelių transplantacijos (ASCT) ir įrodytas reikšmingas išgyvenamumo be progresijos (PFS) pagerėjimas, o bendras išgyvenamumo pranašumas yra reikšmingas. CALGB tyrimas. 3, 4 Taip pat atsitiktinės atrankos būdu atliktas Italijos mielomų tinklo tyrimas parodė reikšmingą PFS išplitimą pagyvenusiems pacientams, kuriems netinka ASCT ir kuriems buvo palaikoma lenalidomido terapija. Remiantis šiais tyrimais, palaikomasis lenalidomidas buvo plačiai pritaikytas mielomų bendruomenėje.

Lenalidomidas daro poveikį daugybe sudėtingų veikimo mechanizmų. Atlikus išsamius tyrimus paaiškėjo, kad jis turi tiesioginį priešnavikinį poveikį, nukreipdamas į ląstelių citoskeleto organizavimą, ląstelių ciklą, onkogenų slopinimą, naviko slopintuvų genų indukciją, apoptozinių kelių aktyvavimą ir angiogenezės slopinimą, be to, jis daro sudėtingą imunomoduliacinį poveikį navikui. mikroaplinka. 6, 7 Šie mechanizmai lemia įvairius biologinius fenotipus, iš kurių kai kurie dar nėra iki galo išaiškinti.

Anksčiau pranešėme apie nedidelę šešių pacientų, gydytų pailgintu lenalidomidu, seriją, kuriems buvo atlikta polikloninė imunoglobulino A (IgA) gamopatija, kuriai būdingas ryškus IgA lygio serume padidėjimas ir polikloninė plazmatozozė kaulų čiulpuose, kuri buvo susijusi su gera kontrole. ligos. 8 Atsižvelgdami į galimus svarbius šio stebėjimo klinikinius padarinius, atlikome retrospektyvią visų pacientų, gydytų Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) su pailgintu lenalidomido kursu, analizę ir čia aprašome vyraujantį, tačiau iki šiol neaprašytą apsauginį imuninio reguliavimo panaikinimą. Toliau apibūdiname jo klinikinius požymius ir prognostinę reikšmę.

Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti šio polikloninio imuninio aktyvavimo dažnį, kai Ig lygis viršija normalų diapazoną pacientams, sergantiems MM, kurie buvo gydomi palaikomuoju lenalidomidu. Antriniai tikslai buvo toliau apibrėžti pacientų, kuriems pasireiškė polikloninė imuninė aktyvacija, klinikines charakteristikas ir išanalizuoti ryšį su PFS. Šį tyrimą patvirtino Institucijų peržiūros valdyba.

Tyrimo populiaciją sudarė visi pacientai, sergantys MM, kuriems MSKCC buvo pratęstas ilgesnis (> 6 mėnesių) lenalidomido kursas nuo 2006 iki 2011 metų kaip palaikomasis gydymas po ASCT arba nuolatinis gydymas po pradinio indukcinio gydymo ( n = 104). Duomenys apie pradinę būklę ir gydymo ypatybes, atsaką ir ligos atkrytį bei ligos progresavimą (R / POD) buvo surinkti iš visų MM pacientų, gydytų MSKCC, duomenų bazės. Kaulų čiulpų plazmatozės ir Ig bei imuninės grandinės raiškos imunohistocheminiai (IHC) tyrimai buvo atlikti parafinu įterptų audinių pjūviuose iš kaulų čiulpų biopsijų, dažytų atskirai, naudojant antikūnus prieš kapą ir lambdą (klonai L1C1 ir Lamb14, atitinkamai, Cell Marque, Rocklin, CA)., JAV); CD138 (MI15 klonas, DAKO, Carpinteria, CA, JAV); IgG ir IgA (polikloninis triušio antikūnas, „Ventana“, Tuksonas, AZ, JAV).

Analizuojant prognozuojamą reikšmingumą, IgA (pacientams, sergantiems IgG MM), IgG (pacientams, sergantiems IgA MM) ar abiejų (pacientams, kuriems yra laisvosios šviesos grandinės (FLC) MM), pokyčiai per pirmuosius 6 mėnesius buvo apskaičiuota lenalidomido terapija. Vidutinis absoliutusis IgA ar IgG lygio pokytis buvo naudojamas pacientų dichotomizavimui į tuos, kurie viršija ir žemiau medianos. Naudojant 6 mėnesius nuo lenalidomido pradžios kaip orientyrą, nustatyta Kaplano-Meierio metodika pacientų PFS aukščiau ir žemiau vidutinio Ig padidėjimo. Abiejų grupių išgyvenamumo pasiskirstymas buvo palygintas naudojant logrank testą. Be to, Cox proporcinga rizikų regresija ištyrė ryšį tarp laiko iki ligos progresavimo ar mirties ir Ig padidėjimo aukščiau ar žemiau vidutinės, atsižvelgiant į amžių, Tarptautinę pakopų sistemą (ISS) ir citogenetinę riziką. Iš viso 25 pacientai buvo pašalinti iš šios analizės dėl nežinomos ISS arba citogenetinės rizikos. Reikšmė buvo apibrėžta kaip P <0, 05 remiantis dvipusiu bandymu. Statistinė analizė atlikta naudojant R statistinę programinę įrangą.

Duomenys apie pradinę ir gydymo charakteristikas, atsako būklę ir R / POD buvo surinkti iš visų MM pacientų, gydytų MSKCC, duomenų bazės. Į tyrimą buvo įtrauktas šimtas keturi pacientai, gavę daugiau nei 6 mėnesius lenalidomido. Vidutinis numatytas stebėjimo laikotarpis buvo 22, 6 mėnesio (15, 2–33, 2). Vidutinis amžius buvo 60 metų, 59% vyrų lyties. Citogenetinė analizė, naudojant kariotipizavimą ir fluorescencinę in situ hibridizaciją, parodė, kad 66 pacientai (63%) turėjo standartinę riziką, o 25 (24%) turėjo didelę riziką, o 13 (13%) duomenų trūko. Pagal ISS 41 pacientas (39%) turėjo I stadiją, 33 (32%) II stadiją ir 19 (18%) III stadiją, trūko 11 (11%) duomenų. 75 pacientai (72%) vartojo lenalidomidą po ASCT, tuo tarpu 29 (28%) pacientų vartojo jį be persodinimo kaip nuolatinio gydymo dalį.

Tiriamųjų pacientų grupėje 21 pacientui (20%) buvo nustatyta polikloninė gamopatija, kai Ig padidėjimas viršijo viršutinę normos (ULN) ribą, kol buvo gydomas lenalidomidas. Šią polikloninę gamopatiją buvo galima vienareikšmiškai atskirti nuo pagrindinės monokloninės gamopatijos, nes ji turėjo skirtingą izotipą ( n = 15) ir (arba) todėl, kad imunofiksacija negalėjo nustatyti monokloninės gamopatijos (1a pav.). Polikloninė gamopatija paveikė IgA izotipą 13 pacientų, IgG - 6, tiek IgA, tiek IgG - 2. Visiems 21 pacientui nebuvo nustatyta R / POD pagal serologinius ar klinikinius kriterijus polikloninio Ig padidėjimo metu. Vidutinis laikas nuo lenalidomido vartojimo pradžios iki polikloninio Ig padidėjimo virš ULN diapazono buvo 10, 9 mėnesio (nuo 2 iki 38, 6 mėnesio), kai didžiausias IgA lygis buvo 587 mg / dl (intervalas nuo 404 iki 1190 mg / dl), ir vidutinis didžiausias IgG lygis yra 1800 mg / dl (diapazonas nuo 1575 iki 2650 mg / dl). Iš 21 paciento 19 19 buvo pasiektas FLC santykio normalizavimas prieš polikloninio Ig padidėjimą, kai kuriems pacientams abiejų FLC padidėjo iki normos.

Image

Reprezentatyvi polikloninė IgA gamopatija, susijusi su poliklonine kaulų čiulpų plazmacitoze pacientui, kuriam pasireiškė IgG lambda MM, ilgesnį gydymą lenalidomidu. a ) Laikas nuo pirminės IgA, IgG ir M smaigos lygio diagnozės. Rodyklės žymi lenalidomido pradžią. b ) Imunohistocheminis to paties paciento kaulų čiulpų biopsijos dažymas naudojant anti-IgA, anti-IgG ir anti-CD138 antikūnus, atliktus polikloninio IgA padidėjimo laikotarpiu.

Visas dydis

Ig padidėjimo laikotarpiu 12 pacientų buvo atlikti kaulų čiulpų aspiratai ir biopsijos, o vidutinė kaulų čiulpų plazmatozozė buvo 12% (nuo 5 iki 20%), atsižvelgiant į aspirato kiekį. IHC atlikus kaulų čiulpų biopsijų parafinu įterptų audinių atkarpas, CD138 + ląstelių padidėjimas buvo lengvas ar vidutinis, panašus į aspirato kiekį, pasiskirstęs mažais agregatais ir nerodantis lengvųjų grandinių apribojimų. IHC naudojant IgA ir IgG antikūnų dažymą pacientams, kuriems padidėjęs IgA, patvirtino, kad dauguma plazmos ląstelių gamino IgA ir neatitiko originalių IgG gaminančių mielomos klonų (1b pav.).

Tarp 21 paciento 1 nutraukė gydymą dėl šalutinių reiškinių, vėliau išsisukdamas poliklonine gamopatija, o 3 pacientai nutraukė lenalidomido, sukeliančio R / POD, po kurio polikloninė gamopatija buvo panaikinta, gydymą. Likę 17 pacientų iki šiol toliau gydomi lenalidomidu (vidutinis 32, 9 mėn., Intervalas nuo 12 iki 52, 3 mėn.), Be serologinio ar klinikinio R / POD požymių, 15 iš jų turi nuolatinę polikloninę gamopatiją.

Atsižvelgiant į ilgalaikę lenalidomido naudą pacientams, kurių nenormalus polikloninis Ig padidėjimas, mes hipotezavome, kad polikloninio Ig lygio padidėjimas gali būti susijęs su geresniu rezultatu. Norėdami ištirti galimą šio polikloninio imuninio atsako į PFS prognostinę reikšmę, visiems 104 pacientams atlikome orientacinę analizę, pagrįstą absoliučiojo Ig padidėjimo dydžiu tarp pradinio lygio prieš pradedant lenalidomido pradžią ir praėjus 6 mėnesiams po gydymo pradžios. Pacientai buvo suskirstyti į 2 grupes pagal vidutinį absoliutų IgA (34 mg / dl) ir (arba) IgG (171 mg / dl) lygio padidėjimą. Kaip parodyta 2 paveiksle, pacientams, kurių Ig koncentracija buvo didesnė nei mediana, PFS pailgėjo (logrank P reikšmė: 0, 01), o 2 metų PFS buvo 80 ir 47%, atitinkamai pacientams, kurių Ig koncentracija buvo didesnė nei vidutinė. Atsižvelgiant į amžių, ISS ir citogenetiką, sumažėjo progresavimo ar mirties rizika pacientams, kurių Ig koncentracija buvo didesnė nei mediana, ir toliau buvo reikšminga (HR: 0, 25 (0, 08–0, 78), P reikšmė: 0, 02).

Image

PFS pagal Ig padidėjimą, išmatuotą per 6 mėnesius po lenalidomido pradžios: Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes pagal vidutinį Ig padidėjimo lygį. Pacientų, kurių Ig koncentracija padidėjo virš ir žemiau vidutinio lygio, 2 metų PFS buvo atitinkamai 80% ir 47% (logrank P reikšmė: 0, 01).

Visas dydis

Apibendrinant galima pasakyti, kad pacientams, sergantiems MM, gydytiems ilgesniais lenalidomido kursais, polikloninio Ig (kartais FLC) padidėjimas, viršijantis ULN, susijęs su ryškia poliklonine plazmacitoze, yra gana dažnas (20%) ir atspindi pagrindinį paplitusią polikloninį imuninės sistemos aktyvavimą. ilgą laiką gydant lenalidomidu. Nors pagrindinis šio imunologinio reiškinio mechanizmas tebėra tiriamas, pastebėjome, kad jo atsiradimas yra susijęs su išplitusiu PFS ir turi tolesnį poveikį absoliutaus Ig atsigavimo prognostinei vertei visiems gydytiems pacientams. Svarbiausia, kad suvokimas apie šį poveikį yra ypač svarbus, ypač atsižvelgiant į susijusią reikšmingą ir dažnai ryškią kaulų čiulpų plazmacitozę, kuri klaidingai gali būti suprantama kaip R / POD pacientams, kurių liga iš tikrųjų yra gerai kontroliuojama. Šie pastebėjimai išryškina prieštaringai vertinamą klausimą dėl kaulų čiulpų tyrimo svarbos ir aiškinimo nustatant atsako vertinimą po gydymo pacientams, sergantiems MM. Dabartinis visiško MM atsakymo apibrėžimas, nustatytas Tarptautinės mielomos darbo grupės (IMWG) kriterijais, apima reikalavimą atlikti kaulų čiulpų tyrimą, kuriame, be neigiamo serumo ir šlapimo imuniteto, yra mažiau nei 5% plazmos ląstelių. 9 Be to, Chee ir kt. Neseniai 10 žmonių pabrėžė kaulų čiulpų biopsijos atlikimo klinikinę svarbą patvirtinant CR ir prognozinę kaulų čiulpų plazmacitozės reikšmę, viršijančią 5%. Mūsų išvados kelia svarbų atsargų įspėjimą aiškinant kaulų čiulpų plazmacitozę pacientams, kurie gydomi lenalidomidu, ypač palaikomojo gydymo kontekste, nes daugeliui šių pacientų gali būti naudinga reaktyvi polikloninė plazmatozozė, kurios negalima supainioti su ligos pasikartojimu.