Angiotenzinogeno ir angiotenziną konvertuojančio fermento, susijusio su apatinių galūnių arterijų liga, polimorfizmai sveikatos, senėjimo ir kūno sudėjimo tyrimuose | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Angiotenzinogeno ir angiotenziną konvertuojančio fermento, susijusio su apatinių galūnių arterijų liga, polimorfizmai sveikatos, senėjimo ir kūno sudėjimo tyrimuose | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

Anotacija

Renino ir angiotenzino sistemos (RAS) genų vaidmuo pagyvenusių žmonių apatinių galūnių arterijų ligos (LEAD) rizikai išlieka neaiškus. Mes įvertinome genetinių polimorfizmų ryšį RAS: angiotenzinogeno (AGT) geno G-6A, T174M ir M235T bei angiotenziną konvertuojančio fermento įterpimo / trynimo (ACE_I / D) variantą su LEAD rizika sveikatai, senstant. ir kūno sudėjimo (sveikatos ABC) tyrimas. Į šią analizę buvo įtraukti 1228 juodaodžiai ir 1306 balti vyrai ir moterys, kurių amžius nuo tyrimo pradžios buvo nuo 70 iki 79 metų. LEAD buvo apibrėžtas kaip kulkšnies-rankos indeksas (AAI) <0, 9. Genotipo ir fenotipo ryšys buvo įvertintas atliekant regresijos analizę, koreguojant nustatytus širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksnius ir be jų. LEAD dalis buvo žymiai didesnė juodaodžių (21, 1%) nei baltų pagyvenusių žmonių (10, 1%, P <0, 0001). AGT polimorfizmų pasiskirstymas taip pat reikšmingai skyrėsi tarp juodos ir baltos spalvos dalyvių. Statistiškai reikšmingo ryšio tarp pasirinktų RAS genetinių variantų ir LEAD nebuvo koreguota atsižvelgiant į amžių, antihipertenzinius vaistus, lipidų kiekį mažinančius vaistus, rūkymą pakuotėje per metus, kūno masės indeksą, mažo tankio lipoproteinų cholesterolį ir paplitusią diabetą bei koronarinę širdies ligą. Tačiau AT haplotipas G-6A ir M235T sąveikaujant su homozigotiniais ACE_II ( β = −1, 07, P = 0, 006) ir su AKF inhibitoriais ( β = −1, 03, P = 0, 01) reikšmingai sumažino LEAD riziką baltoje, bet ne juodoje vietoje. dalyviams pakoregavus pasirinktus ŠKL rizikos veiksnius. Apibendrinant galima pasakyti, kad tyrime pastebėta LEAD geno ir geno bei narkotikų sąveika baltame pagyvenusiame amžiuje.

Įvadas

Renino ir angiotenzino sistema (RAS) reguliuoja kraujo spaudimą (BP), veikdama kraujagyslių tonusą, inkstų hemodinamiką, natrio ir tūrinę homeostazę. Pagrindinis vazoaktyvusis RAS komponentas yra angiotenzinas II, kuris daro stiprų vazokonstrikcinį poveikį. 1, 2, 3 Angiotenzinas II generuojamas dviem etapais: (1) reninas skaido angiotenzinogeną (AGT) į angiotenziną I; ir (2) angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) paverčia angiotenziną I į angiotenziną II. AGT polimorfizmas M235T atitinka pasikeitimą iš metionino į treoniną 235 padėtyje. 4, 5 Polimorfizmas T174M, esant sandarių jungčių pusiausvyrai su M235T 4 variantu, koduoja metioniną, o ne treoniną. 4, 6 tyrimai nustatė aukštesnį AGT kiekį plazmoje tarp 235T alelių nešiotojų, tačiau jokio ryšio tarp T174M varianto ir AGT lygio nėra. G-6A variantas AGT geno promotoriaus regione yra pusiausvyros ryšyje su M235T ir T174M, o tai sukelia AGT geno ekspresijos pokyčius ir taip keičia AGT kiekį plazmoje. 7, 8 ACE įterpimo / trynimo polimorfizmas (ACE_I / D), 287 bazinės poros DNR fragmento buvimas ar nebuvimas geno 16 introne, turi įtakos ACE koncentracijai plazmoje, kai D alelių nešikliuose yra didesnis ACE kiekis plazmoje. 9, 10, 11 Taigi žmonėms, turintiems jautrumo RAS polimorfizmus, gali pasireikšti chroniškai nesubalansuotas kraujagyslių susiaurėjimas ir kraujagyslių atsipalaidavimas. Nesubalansuoti kraujagyslių tonai padidina arterijų standumą ir dėl to padidėja apatinių galūnių arterijų ligos (LEAD) ar kitų kraujagyslių ligų išsivystymo rizika. Ankstesnės ataskaitos apie esminės hipertenzijos 12, 13, 14 ir širdies bei kraujagyslių ligų 15, 16 ryšį su G-6A, T174M, M235T ir AKF yra nenuoseklios, galbūt dėl ​​mažo imties dydžio ar neatpažintų griovėjų ar efekto modifikatorių. Be to, RAS genų ir LEAD santykis europiečiams ir azijiečiams 17, 18, 19 taip pat yra nenuoseklus. Mūsų žiniomis, nė viename tyrime dar nebuvo ištirtas ryšys tarp RAS genų variacijų ir LEAD pagyvenusiems ir juodaodžiams dalyviams. Šiame tyrime įvertintas AGT geno G-6A, T174M, M235T ir ACE_I / D santykis su LEAD ir patikrinta geno ir geno bei geno ir kovariacinės sąveika juodos ir baltos spalvos vyrams ir moterims nuo 70 iki 79 metų. ir įtraukta į sveikatos, senėjimo ir kūno sudėjimo (sveikatos ABC) tyrimą.

medžiagos ir metodai

Dalyviai

„Health ABC“ tyrimas yra populiacijos perspektyvus svorio ir kūno sudėjimo pokyčių įtakos su amžiumi susijusiems fiziologiniams ir funkciniams pokyčiams tyrimas. 70–79 metų amžiaus dalyviai buvo verbuojami nuo 1997 m. Kovo mėn. Iki 1998 m. Liepos mėn. Dviejuose lauko centruose, esančiuose Pitsburge (PA) ir Memfyje (TN). Jie buvo paimti iš atsitiktinės „Medicare“ naudos gavėjų, gyvenančių pašto kodais, imties iš Pitsburgo ir Memfio apylinkių metropolinių zonų. Reikalavimus atitinkantys tiriamieji nepranešė apie sunkumų, eidami vieną ketvirtį mylios, lipdami 10 laiptelių ar atlikdami pagrindinę kasdienio gyvenimo veiklą. Jie taip pat neturėjo būti gyvybei pavojingi ir planuoti likti rajone mažiausiai 3 metus. Tyrimą sudarė 3075 vyrai (48, 4%) ir moterys, iš kurių 41, 7% buvo juodaodžiai. Dalyviai, neturintys genotipo duomenų ( n = 102) arba turintys alelinį pasiskirstymą esant Hardy – Weinbergo pusiausvyrai (439 baltosios moterys iš Memfio), nebuvo įtraukti į analizę. Taigi ši analizė buvo atlikta naudojant likusius 1228 juodųjų ir 1306 baltųjų dalyvių pradinius duomenis. Visi dalyviai pasirašė informuotą rašytinį sutikimą, kurį patvirtino Pitsburgo universiteto ir Tenesio universiteto institucinės peržiūros tarybos.

LEAD apibrėžimas

Visų dalyvių čiurnos ir rankos indeksas (AAI) buvo išmatuotas pradinio klinikinio vizito metu (1997–1998). AAI yra neinvazinė LEAD aptikimo procedūra. Arterinis sistolinis kraujospūdis (SBP) buvo matuojamas rankiniu 8 MHz dažnio Doplerio zondu, uždedu tiesiai virš arterijos, ir įprastu gyvsidabrio sfigmomanometru. Dalyviai gulėjo gulimoje padėtyje ant tyrimo stalo, o po 5 minučių poilsio standartiniai suaugusiojo dydžio BP rankogaliai buvo uždedami ant dešinės rankos ir kiekvienos kulkšnies (apatinis šlapimo pūslės galas 3 cm atstumu nuo malleolių). Palpuojant blauzdikaulio ir užpakalines blauzdikaulio arterijas, buvo atliktas ultragarsinis gelis, o SBP vertinimui dešiniosios smegenų arterijoje buvo naudojamas Doplerio stetoskopas (8 MHz, Huntleigh Technology, Inc., Manalapan, NJ, JAV) ir standartinis gyvsidabrio manometras. ir kiekvienoje užpakalinėje blauzdikaulio arterijoje greitai viena po kitos. Įrodyta, kad matavimai yra patikimi tarp stebėtojų, stabilūs laikui bėgant ir labai koreliuoja tarp kairės ir dešinės kojų. AAI pasiekti buvo panaudotos 20 kiekvienos kojos ir dešinės rankos pirmojo ir antrojo SBP matavimų priemonių. AAI buvo apibrėžtas kaip mažiausias dešinės kulkšnies ir dešinės žasto SBP arba kairės kulkšnies ir dešinės žasto SBP santykis. Remiantis ankstesniais pranešimais apie nenormalų AAI, susijusį su ikiklinikine širdies ir kraujagyslių liga, LEAD apibrėžti buvo naudojama 21 AAI 0, 9 abiejose kojose.

Kandidatų polimorfizmo tyrimai

Genominė DNR buvo išgauta ir išgryninta iš buferio sluoksnio, paruošto iš viso kraujo, naudojant PUREGENE DNR gryninimo rinkinį („Gentra System, Inc.“, Mineapolis, MN, JAV), ir iki analizės laikoma –80 ° C temperatūroje.

ACE įterpimo / delecijos polimorfizmas ACE geno 16 introne buvo nustatytas naudojant polimerazės grandininės reakcijos (PGR) amplifikaciją, po to vizualizuojant PGR produktus ant 2% agarozės gelių, naudojant elektroforezę. Senso ir antisense pradmenų sekos buvo atitinkamai 5′-CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT-3 ′ ir 5′GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT-3 ′. Įterpimo alelis (I) buvo aptiktas kaip 490 bazių porų juosta, o delecijos alelis (D) buvo vizualizuotas kaip 190 bazių porų juosta. Dviejų laboratorijų specialistai PGR produktus vizualizavo nepriklausomai, ir buvo pakartotinai ištirti genotipai, kurių abiejų technikų tapatumas nebuvo identiškas. Kadangi D aleliai heterozigotiniuose mėginiuose yra pirmiausia amplifikuojami, 22 visi mėginiai buvo pakartotinai amplifikuoti, naudojant pradmenų porą, atpažįstančią įterpimui būdingą seką (5′-TGGGACCACAGCGCCCGCCACTAC-3 ′; 5′-TCGCCAGCCCCCATGCCCATAA-3 ′). Reakcija suteikia 335 bazių porų juostą tik esant I aleliui ir neturint produkto DD homozigotuose. Taikant šią procedūrą buvo nustatyti 45 mėginiai (1, 5%), kurių ID genotipas buvo klaidingai klasifikuojamas kaip DD su pradiniais pradmenimis.

AGT G-6A, T174M ir M235T polimorfizmai buvo genotipizuoti naudojant MassARRAY sistemą (SEQUENOM, Inc., San Diegas, CA, JAV). PGR reakcijos buvo atliktos iš viso 5 μl tūrio su 10 ng genomos DNR, 1 × PGR buferiu (Qiagen, Valensija, CA, JAV), 2, 5 mM MgCl2 (Qiagen), 0, 1 U karšto StarTaq polimerazės (Qiagen). ), 200 μM dNTP (Invitrogen, Carlsbad, CA, JAV) ir 200 nM kiekvieno grunto. Pratęsimo reakcijos buvo atliktos iš viso 9 μl tūrio su 50 μM dNTP / didezoksinukleotido fosfato (ddNTP), kiekviename 0, 063 U / μl termo sekvenase (tiek iš SEQUENOM, Inc.), tiek su 600 n M prailginimo pradmenimis. Genotipas buvo atliktas naudojant patentuotą programinę įrangą (SpectroTYPER, SEQUENOM, Inc., San Diegas, CA, JAV). Kadangi genotipo nustatymo metodai negalėjo atskirti gametinės polimorfizmų fazės, buvo įvertinti aštuoni (2 3 ) galimi diallelinių polimorfizmų G-6A, T174M ir M235T haplotipai ir keturi (2 2 ) galimi G-6A ir M235T haplotipai. maksimizacijos (EM) algoritmas.

Kovariatoriai

Tyrimo pradžioje surinkti kovariatyvai apėmė socialinius ir demografinius kintamuosius (amžius, lytis, rasė ir tyrimo vieta), BP, gretutinę ligą (vyraujančią koronarinę širdies ligą (PCHD), smegenų kraujotaką, stazinį širdies nepakankamumą ir diabetą), fizinius, elgesio, ir biologiniai parametrai (rūkymas pakuotėje per metus, kūno masės indeksas (KMI), mažo tankio lipoproteinų (MTL) ir didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolis) ir antihipertenziniai ir (arba) lipidų kiekį mažinantys vaistai. Atsakydami į klausimą „Kaip apibūdintumėte savo pirminę rasinę ar etninę grupę“, rasė buvo nustatyta pagal dalyvio tapatumą: juoda arba balta? SBP arba diastolinis kraujospūdis (DBP) buvo dviejų sėdimo BP matavimų vidurkis, naudojant įprastą gyvsidabrio sfigmomanometrą ant abiejų rankų po 5 minučių sėdimojo poilsio. Buvo laikoma, kad dalyviams, kurių SBP140 mm Hg, DBP90 mm Hg, arba tiems, kurie vartojo antihipertenzinius vaistus per pastarąsias 2 savaites, padidėjęs BP. PCHD buvo apibrėžtas remiantis koronarinių arterijų šuntavimo operacijų (CABG), perkutaninės transluminalinės koronarinės angioplastikos (PTCA), miego miego arterijos endarterektomijos, gydytojo diagnozuoto miokardo infarkto (angina angina) ar krūtinės anginos ir antiangininių vaistų vartojimo ataskaita. Paplitusi smegenų kraujotakos liga (PCEVD) buvo nustatyta remiantis savaime pranešta apie praeinantį išeminį priepuolį (TIA) ar insultą. Cukrinis diabetas buvo nustatomas remiantis paties gydytojo diagnozuoto diabeto, nevalgiusio gliukozės126 mg / dl arba antidiabetinių vaistų vartojimo duomenimis. Paplitęs stazinis širdies nepakankamumas (PCHF) taip pat buvo gydytojo diagnozuoto CHF anamnezė. Informacija apie rūkymą pakuotės metais buvo surinkta iš anketų. KMI buvo apskaičiuotas kaip svoris (kilogramais), padalytas iš ūgio (metrais), kvadratiniu, naudojant objektyvias priemones. Bendrasis cholesterolis ir DTL cholesterolis buvo išmatuoti kolorimetriniu metodu, naudojant Johnson & Johnson Vitros 950 analizatorių (Raritan, NJ, JAV). MTL lygis buvo apskaičiuotas naudojant Friedewald lygtį. Vaistai, vartoti per pastarąsias 2 savaites, buvo atvežti, užregistruoti ir užkoduoti pagal Ajovos vaistų informacinę sistemą. 23

Duomenų analizė

„SAS / Genetics v9.1“ 24 . buvo naudojamas pasirinktų kandidatų polimorfizmų Hardy – Weinbergo pusiausvyros ir sąsajos pusiausvyros nustatymui bei AGT G-6A, T174M ir M235T polimorfizmų haplotipų dažniui įvertinti su nežinoma gametine faze. Haplotipo dažnio maksimalios tikimybės įverčiai buvo apskaičiuoti naudojant EM algoritmą. Rezultatų skiltyje buvo pateikti tik paplitę haplotipai, kurių dažnis didesnis kaip 5%. SAS / STAT buvo naudojama apskaičiuojant nepertraukiamų matavimų vidurkius ir dominančių kintamųjų kategorinių matų proporcijas. Kovariatorių – fenotipo, LEAD ir kovariacinių – genotipų / haplotipų asociacijos buvo tiriamos atskirai pagal rasę ir lytį. Kadangi lyčių skirtumų tarp genų ir LEAD asociacijų nebuvo, galutinė analizė buvo suskirstyta tik pagal rasę. Į galutinius logistinės regresijos modelius buvo įtraukti kovariantai, kurie buvo reikšmingai susiję tiek su genetiniais variantais, tiek su LEAD. Taip pat buvo įvertinta genų ir genų bei skirtingų variantų sąveika.

Kadangi į šį genetinės asociacijos tyrimą buvo įtraukti trys AGT geno polimorfizmai ir ACE_I / D variantas, mes pritaikėme Holmo metodą 25, 26, norėdami kontroliuoti klaidų lygį šeimoje, tikimybę padaryti vieną ar daugiau I tipo klaidų iš visų hipotezes atliekant kelis testus poromis, neprisiimant savarankiškumo. Pavienio polimorfizmo - LEAD asociacijos testų P vertės (su koreguojamaisiais variantais ar be jų) buvo laikomos neapdorotomis P vertėmis apskaičiuojant pakoreguotas P vertes daugybiniam testavimui. Pakoreguotos P vertės buvo apskaičiuotos naudojant SAS MULTTEST procedūrą. 24

Be to, kad buvo pakoreguoti daugybiniai testai, mes taip pat atlikome haplotipų asociacijų analizę, naudodamiesi tendencijų regresija, kad išvengtume daugkartinio testavimo ir padidintume statistinę galią. Dviejų polimorfizmų (G-6A ir M235T) haplotipų analizė buvo apribota dėl didelio jungčių pusiausvyros tarp G-6A ir T174M ( r = 0, 97) ir T174M, susijusių su širdies ir kraujagyslių fenotipu, greičiausiai dėl dalinės pusiausvyros. su aleliais 235 kodone. 4 Ši dviejų polimorfizmo haplotipų asociacijos analizė dar labiau padidino statistinę galią.

Rezultatai

Dalyvių charakteristikos

Dalyvių genotipo ir haplotipo dažnis pagal rasę ir LEAD pateikiami 1 lentelėje. AKF genotipo dažnis reikšmingai nesiskyrė tarp juodos ir baltos spalvos dalyvių. Tačiau kiti genotipų ir haplotipų pasiskirstymai labai skiriasi pagal rasę ( P <0, 001 paskutiniame 1 lentelės stulpelyje). Didesnis G-6A homozigotų AA (0, 681), M235T TT (0, 653) ir mažesnis T174M homozigotinių MM dažnis (0, 007) buvo stebėtas juodai, palyginti su jų baltaisiais kolegomis (AA 0, 193, TT 0, 187 ir MM). 0, 017). Juodieji dalyviai dažniau turėjo AT haplotipą (0, 805), tuo tarpu baltieji dažniau turėjo AGT geno G-6A ir M235T polimorfizmų GM haplotipą (0, 554). Genotipo ir haplotipo pasiskirstymas LEAD nesiskyrė nei juodos, nei baltos spalvos dalyviams, išskyrus M235T pasiskirstymą juodiems dalyviams. LEAD atvejai baltosiose vietose greičiausiai turėjo T alelį arba M235T heterozigotą ( P = 0, 04). Kaip ir tikėtasi, autosominių variantų pasiskirstymas pagal lytį nesiskyrė (duomenys nepateikti).

Pilno dydžio lentelė

Kitų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių pasiskirstymas pagal rasę ir LEAD taip pat pateiktas 1 lentelėje. Juodieji dalyviai buvo šiek tiek jaunesni (vidutinis amžius 73, 4 metai) nei baltųjų dalyvių (vidutinis amžius 73, 8 metai, P = 0, 003). Tačiau juodųjų dalyvių sveikatos būklė buvo žymiai prastesnė - tai rodo jų didesnis SBP ir DBP, didesnis KMI, MTL cholesterolio lygis, didesnis hipertenzijos paplitimas ir antihipertenzinių vaistų vartojimo procentas (tačiau β blokatorių vartotojų dalis buvo mažesnė nei juodaodžių nei kad tarp baltųjų dalyvių) didesnis diabeto ir (arba) PCEVD paplitimas, palyginti su jų baltųjų kolegių sveikatos būkle. LEAD paplitimas taip pat statistiškai reikšmingai didesnis juodųjų (21, 1%) nei baltųjų dalyvių (10, 1%, P <0, 001). Kita vertus, baltieji dalyviai dažniau rūkė ir turėjo mažesnį DTL cholesterolio kiekį kraujyje. Statino vartojimo procentas buvo didesnis baltųjų nei juodųjų dalyvių. Palyginti su ne LEAD atvejais, LEAD atvejais buvo žymiai didesnis BP, PCHD, PCEVD ir antihipertenzinių vaistų vartojimas tiek juodiems, tiek baltiems. LEAD atvejai buvo labiau linkę į rūkalius ir statinų vartotojus.

Genotipo ir fenotipo asociacijos

Genotipo ir fenotipo ryšys parodytas 1 paveiksle ir 2 lentelėje. Juodųjų dalyvių, kuriems yra -6A, palyginti su GG homozigotu ( P = 0, 07), ir 235T, palyginti su MM homozigotu ( P = 0, 04), LEAD dalis buvo didesnė (1 paveikslas). ) prieš koreguojant kitus ŠKL rizikos veiksnius. Prieš koreguojant kitus CVD rizikos veiksnius, loginių šansų santykis (OR) buvo 1, 15 ( P = 0, 03) TT genotipui ir 1, 25 ( P = 0, 01) M235T MT genotipui, siejamam su LEAD, juodaodžių dalyvių atžvilgiu (2 lentelė). Pakoregavus pasirinktus CVD rizikos veiksnius, asociacija buvo susilpninta (Log OR = 0, 89, P = 0, 07 TT ir Log OR = 1, 00, P = 0, 048 MT). Be to, šis ryšys nebebuvo statistiškai reikšmingas ( P = 0, 44 TT ir P = 0, 33 MT) pakoregavus kelis bandymus (2 lentelė). Juodiems tiriamiesiems ACE_II genotipas buvo susijęs su LEAD rizika, pakoregavus pasirinktus CVD rizikos veiksnius (Log OR = 0, 49, P = 0, 03), tačiau nebuvo statistiškai reikšmingas ( P = 0, 25) po koregavimo keliems tyrimams (lentelė). 2). Baltųjų dalyvių tarpe nė vienas iš pasirinktų RAS polimorfizmų nebuvo reikšmingai susijęs su LEAD (1 pav. Ir 2 lentelė).

Image

G-6A ir M235T apatinių galūnių arterijų ligos dalis pagal genotipą ir AT haplotipą (0 = nėra AT haplotipo, 1 = heterozigota su vienu AT ir 2 = homozigota su AT pora) G-6A ir M235T. Viršutinis skydelis skirtas juodai, o apatinis - baltų dalyvių skydelis.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Haplotipo ir fenotipo asociacija

Haplotipo ryšys buvo įvertintas pagal skirtingus paveldėjimo būdus: dominuojantis (turintis bent vieną G-6A ir M235T polimorfizmų AT haplotipo egzempliorių), recesyvus (turint abu AT haplotipą chromosomų poroje) ir priedas (tikimybė turėti AT haplotipas yra 0, 0, 5 ir 1). Prieš koreguojant pasirinktus ŠKL rizikos veiksnius, AT haplotipas žymiai padidino LEAD riziką juodiems dalyviams ( P = 0, 03 1 paveiksle ir Log OR = 1, 04, P = 0, 05 3 lentelėje), kai vyrauja paveldėjimo būdas. Koregavus CVD rizikos veiksnius, ryšys nebebuvo statistiškai reikšmingas (Log OR = 0, 72, P = 0, 18 3 lentelėje). Baltųjų šio tyrimo dalyvių AT haplotipo ir LEAD ryšio nepastebėta.

Pilno dydžio lentelė

Genų ir genų arba genų kovariacinė sąveika

Tyrime stebėta ACE_II ir AT-G-6A ir M235T polimorfizmų haplotipų sąveika dėl LEAD rizikos baltiems, bet ne juodiems dalyviams (4 lentelė). Sąveika buvo reikšminga ( β = −1, 826, P = 0, 009 prieš ir β = −2, 137, P = 0, 006, pakoregavus pasirinktus širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnius), siekiant sumažinti LEAD riziką baltų pagyvenusių žmonių grupėje. Nebuvo nustatyta ACE_II ir AT haplotipų sąveikos pagyvenusiems juodaodžiams (4 lentelė). Įdomu tai, kad sumažėjusiai LEAD rizikai balta spalva buvo reikšminga AT ir AKF inhibitorių sąveika su haplotipais ( β = −0, 906, P = 0, 015 prieš ir β = −1, 028, P = 0, 013, pakoregavus pasirinktus širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnius). tik dalyviai (5 lentelė). AKF inhibitorių vartojimas nebuvo susijęs su ACE_I / D nei baltos, nei juodos spalvos pacientams. Tyrime nerasta jokių kitų genų ir kovariacinių rodiklių (amžius, PY rūkymas, KMI, diabetas, MTL cholesterolis, PCHD, PCEVD, PCHF ir statino ar kitų antihipertenzinių vaistų vartojimas), siekiant nustatyti LEAD riziką tiek juoda, tiek balta. dalyviai (duomenys nepateikti).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Diskusija

Mūsų tyrimas ištyrė AGT geno ACE_I / D varianto ir G-6A, T174M ir M235T polimorfizmų ryšį su LEAD didelėje nespalvotų senyvų suaugusių žmonių populiacijoje. Tyrime pastebėta keletas reikšmingų AGT polimorfizmo dažnių skirtumų tarp dviejų rasinių grupių. Yra įrodymų, kad juodaodžiai, turintys II AKE ar M235T T alelio genotipą, greičiausiai turėjo LEAD. Tačiau pritaikius kelis bandymus asociacija nebeegzistavo. Baltumuose nebuvo nei vieno genetinio G-6A ir M235T genetinio polimorfizmo / varianto ar haplotipo, siejamo su LEAD. Įdomu tai, kad tarp ACE_II ir AT haplotipo G-6A ir M235T buvo genų ir genų sąveika bei AT haplotipo ir AKF inhibitorių sąveika tarp genų ir narkotikų, kad sumažėtų LEAD rizika.

Statistiškai reikšmingas 174M ir 235T pasiskirstymo pagal rasę skirtumas šiame tyrime buvo panašus į anksčiau praneštus. 4, 28 G-6A dažnis baltiesiems šio tyrimo dalyviams buvo panašus į tuos, kurie pateikiami Paillard et al. 29 ir Tang et al. 30 D tyrime AKR D alelio dažnis buvo panašus į 145 tyrimų metaanalizės 31 ataskaitą, išskyrus reikšmingą rasinį skirtumą mūsų tyrime. Be genetinio varianto, taip pat nustatyta, kad reikšmingas kraujagyslių sveikatos skirtumas tarp juoda ir balta pagyvenusių žmonių šiame tyrime atitinka daugelį ankstesnių tyrimų. 32, 33

ACE_I / D ir širdies bei kraujagyslių ligų ryšys yra prieštaringas. Kai kuriuose ankstesniuose tyrimuose teigiama, kad AKF D alelis padidina širdies ir kraujagyslių ligų riziką, 34, 35, tačiau kiti pranešė, kad AKE I alelis susijęs su padidėjusia insulto 36 ir giliųjų venų trombozės bei plaučių embolijos rizika. 37 Mes nustatėme, kad juodaodžių dalyvių ACE_II buvo reikšmingai susijęs su LEAD tik pakoregavus pasirinktus CVD rizikos veiksnius, bet prieš koregavimą atliekant kelių hipotezių testus. Pakoregavus daugelio hipotezių testus, nebuvo nustatyta ACE-LEAD ryšio tarp senyvų pagyvenusių dalyvių, o tai rodo, kad teigiamas ACE-LEAD ryšys juodaodžių dalyvių tarpe gali būti dėl I tipo klaidos.

Anksčiau nebuvo pranešta apie reikšmingą AGE sąveikos su ACE_II ir AT haplotipu ir AKF inhibitorių bei AT haplotipų sąveiką mažinant LEAD riziką baltų pagyvenusių žmonių tarpe. -6A variantas AGT geno promotoriaus regione padidina bazinį AGT geno transkripcijos greitį. 7, 8 235T variantas buvo nuolat susijęs su padidėjusiu AGT kiekiu plazmoje baltumuose. 4, 6, 11, 38, 39 Taigi AT haplotipas G-6A ir M235T gali padidinti AGT lygį baltuosiuose. Tačiau padidėjęs AGT lygis neprilygsta padidėjusiam angiotenzino II, vazokonstrikcinio agento, kiekiui, nes reninas suskaido AGT į angiotenziną I, o AKF paverčia angiotenziną I angiotenzinu II. ACE_I / D variantas sudaro 47% serumo ACE lygio dispersijos baltuosiuose, 10 - su aukščiausiu AKF kiekiu serume DD nešikliais ir žemiausiu AKF kiekiu serume II nešikliais, nesvarbu, ar jie buvo paaugliai, ar šimtmečiai. 10, 11, 40 Taigi žmonės, turintys tiek AGT geno AT haplotipą, tiek ACE_II genotipą, gali turėti mažai kraujagysles sutraukiančių agentų arba turėti subalansuotus kraujagyslių tonusus, todėl gali sumažėti LEAD rizika. AKF inhibitorių ir AT haplotipo sąveika, siekiant sumažinti sumažėjusią LEAD riziką, dar labiau patvirtina mintį, kad baltos kilmės AKF inhibitoriai slopina AT haplotipo funkciją. Taigi, įmanoma, kad AKF inhibitorius yra veiksmingesnis baltųjų kraujagyslių ligų gydymui (43 proc. Baltųjų, turinčių AT haplotipą) nei juodaodžių dalyvių. Šis rasinio skirtumo, gydant hipertenzinį AKF inhibitorių poveikį, skirtumas buvo pastebėtas antihipertenziniame ir lipidų kiekį mažinančiame gydyme, siekiant išvengti širdies priepuolio (ALLHAT), atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, aktyviu būdu kontroliuojamu, klinikinių rezultatų tyrime. apytiksliai 40 000 hipertenzija sergančių 55 metų ir vyresnių JAV ir Kanados pacientų. ACE genas yra 16 introne, nekoduojančioje vietoje. Taigi, AKE aktyvumui įtakos gali turėti kiti polimorfizmai, esantys ACE gene arba šalia jo, per jungties pusiausvyrą su ACE_I / D. Ateities tyrimai yra reikalingi norint ištirti kitus AKF geno polimorfizmus ir jų sąveiką su AT haplotipu, siekiant nustatyti šių dalyvių LEAD riziką. Taip pat turėtų būti įdomu pakartoti AKF inhibitoriaus ir AT haplotipo sąveiką, atsižvelgiant į skirtingus širdies ir kraujagyslių sistemos padarinius skirtingose ​​baltųjų amžiaus grupėse.

Tokia pati sąveika nebuvo pastebėta ir juodaodžių dalyvių tarpe, o tai reiškė rasių skirtumą genetinių asociacijų tyrime. Viename iš 500 afrikietiškos kilmės jamaikiečių atlikto tyrimo, kurį nustatė bent trys iš keturių afrikiečių kilmės senelių, buvo pranešta, kad ACE_DD homozigotuose ACE serumo vidurkis buvo 35% didesnis nei ACE_II homozigotuose ( P <0, 01), tačiau genotipas nebuvo susijęs su SBP. 43 Viename kitame AKF lygio serume ir BP tyrime, kuriame nebuvo ACE_I / D genotipo duomenų, nustatyta, kad AKF lygis serume buvo atvirkščiai susijęs su BP juodaodžių dalyvių tarpe, tačiau teigiamai susijęs su BP baltuoju baltu, pritaikius amžių, lytį, KMI, alkoholio vartojimą, ir širdies ritmas. 44 Tai gali reikšti, kodėl ACE_II genotipas ir AKF inhibitoriai neslopino AT haplotipo funkcijos juodaodžiams žmonėms. Todėl AT haplotipas parodė padidėjusią LEAD riziką ( β = 0, 72, P = 0, 18) juodaodžių dalyvių organizme, nors šio tyrimo metu koregavimas dėl kovariatyvų asociacijos nepasiekė 0, 05 reikšmingo lygio.

Kadangi šis tyrimas buvo atliktas vyresniems suaugusiems žmonėms, reikia apsvarstyti selektyvaus išgyvenimo klausimą. Tikėtina, kad asmenys, kurie buvo genetiškai jautrūs ar linkę į širdies ir kraujagyslių ligas, arba neišgyveno, kad būtų įtraukti į šį tyrimą, arba neatitiko tinkamumo kriterijų. Pavyzdžiui, asmenys, sergantys sunkiu staziniu širdies nepakankamumu, turėjo būti atmesti, kad atitiktų kriterijus, pagal kuriuos nėra sunku vaikščioti vieną ketvirtį mylios, lipti 10 laiptelių ar atlikti pagrindinę kasdienio gyvenimo veiklą. Taigi galime palikti populiaciją, kuri yra mažiau jautri širdies ir kraujagyslių ligoms. Iš tiesų, Gardemann ir kt. 4567 iš 2267 baltųjų vyrų D alelis buvo susijęs su koronarinių arterijų liga jaunesniems nei 61, 7 metų asmenims, bet ne tiems, kurie buvo 61, 7 metų ir vyresni.

Kitas šio tyrimo apribojimas yra tas, kad analizės buvo atliktos naudojant pradinius skerspjūvio duomenis. Nors chronologija nesukelia problemų dėl genų ir fenotipų asociacijos, nes genai nustatomi anksčiau nei LEAD, tai yra problema, susijusi su vaistais ir ligomis. Šioje ataskaitoje yra mažiau tikėtina, kad AKF inhibitoriai padidina LEAD riziką, tačiau LEAD pacientai labiau linkę vartoti vaistą. Be chronologijos, atliekant skerspjūvio analizę, naudojant pradinius duomenis, nebuvo atsižvelgta į šios kohortos įvykusių LEAD atvejų stebėjimo metu. Taigi asociacija šiame pranešime gali būti nepakankamai įvertinta.

Apibendrinant galima teigti, kad šiame tyrime stebėtas skirtingas AGT genų ir haplotipų pasiskirstymas tarp juoda ir balta pagyvenusių žmonių. Homozigotas ACE geno ir AKF inhibitoriaus įterpimas sąveikavo su AGT geno AT haplotipu, kad sumažėtų LEAD rizika baltosiose vietose. Rezultatai gali būti naudingi būsimiems genetinio poveikio kraujagyslių ligų etiologijai ir farmakogenetikai, gydant kraujagyslių ligas, tyrimams.

Image

Atskleidimas

Nė vienas.