Po transplantacijos gautas specifinis t-ląstelių imuninės ląstelės atkūrimas nesant visuotiniam t-ląstelių imunitetui yra susijęs su didele vėlesnio viruso reaktyvacijos rizika | kaulų čiulpų transplantacija

Po transplantacijos gautas specifinis t-ląstelių imuninės ląstelės atkūrimas nesant visuotiniam t-ląstelių imunitetui yra susijęs su didele vėlesnio viruso reaktyvacijos rizika | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Allotransplantacija
  • Transliaciniai tyrimai

Gerai nustatyta, kad sutrikus T ląstelių imuniniam atstatymui, pagrindinis CMV reaktyvacijos rizikos veiksnys yra po alogeninio HSCT (alo-HSCT). 1, 2 imuniteto stebėjimo tyrimų rezultatai paprastai parodė, kad CMV specifinis T ląstelių imuninis atstatymas yra susijęs su savaiminiu CMV virusemijos 3 išsiskyrimu ir apsauga nuo pasikartojančio ar komplikuoto CMV reaktyvacijos. 2, 3, 4, tačiau skirtingai nuo kietų organų transplantacijos, alo-HSCT ryšys tarp CMV specifinio imuninio atstatymo ir apsaugos nuo pirmojo CMV reaktyvacijos epizodo yra neaiškus. Atliekant maždaug 5, 6, bet ne visus 2, 7 tyrimus, nustatyta apsauga. . Kadangi CMV specifiniam T-ląstelių imuniniam atstatymui turi įtakos tiek homoeostatinis proliferacija, tiek antigenų sukeliamas ekspansija, mes hipotezuojame, kad CMV specifinio imuninio stebėjimo prognozuojamąją vertę galima pagerinti, jei šias kontrastingas varomąsias jėgas galima atskirti. Šioje ataskaitoje mes parodome, kad selektyvus CMV specifinio imuniteto atstatymas prieš pasaulinį T ląstelių imuninį atstatymą yra susijęs su žymiai didesne vėlesnio CMV reaktyvacijos rizika nei CMV specifinis imuninis atstatymas, suderinamas su pasauliniu imuninės sistemos atstatymu.

Neseniai pranešėme perspektyvaus tyrimo, kurio metu kas savaitę buvo atliekamas CMV specifinio imuniteto stebėjimas, naudojant viso kraujo funkcinį testą „QuantiFERON-CMV“ (Cellestis, Carnegie, VIC, Australija) 8, kuris matuoja IFN-γ sekreciją 1 ml visas kraujas, reaguojant į 23 CMV peptido epitopus, reprezentuojančius įvairius MHC I klasės alelius. 9 Į šį testą įtrauktas fitohemagliutininu apdorotas mėginys, kuris matuoja mitogeno atsaką ir yra teigiama tyrimo kontrolė. Allo-HSCT, kai pacientai dažnai yra limfopeniški ar sutrikusi limfocitų funkcija, mitogeno atsakas koreliuoja su limfocitų skaičiumi. 8 Nors vien tik IFN-γ sekrecija neapima viso T-ląstelių aktyvumo, mitogeno atsakas rodo tam tikrą visuotinį T-ląstelių atsaką kaip CMV specifinio imuninio atstatymo kontekstą. Čia pateikiame papildomą mūsų anksčiau paskelbto tyrimo 8 analizę ir parodome, kad CMV specifinis imuninės sistemos atstatymas vyksta dviem būdais, kurie išsiskiria dėl jų suderinamumo ar kitaip su mitogeno atsaku, ir šie du modeliai yra susiję su skirtinga CMV reaktyvacijos rizika.

Informacija apie tiriamuosius, virusologinį ir imunologinį stebėjimą buvo aprašyta anksčiau. 8 Trumpai tariant, pacientai, kuriems paskirta alo-HSCT Australijos Karališkojoje Brisbeno ir moterų ligoninėje, buvo perspektyviai įtraukti. Tiek donoras, tiek recipientas arba abu turi būti CMV seropozityvūs. CMV DNR kiekybinis įvertinimas ir „QuantiFERON-CMV“ buvo atliekami bent kartą per savaitę iki 100 dienos. CMV pakartotinė aktyvacija buvo apibrėžta kaip CMV DNR 600 kopijų / ml. CMV specifinis imuninis atsakas buvo apibrėžtas kaip esantis, jei IFN-γ buvo 0, 2 TV / ml (CMV peptido mėgintuvėlyje - be stimuliacijos mėgintuvėlio), nepriklausomai nuo mitogeno atsako; mitogeno atsakas buvo, jei IFN-γ buvo 0, 5 TV / ml (mitogeno vamzdelyje - be stimuliacijos mėgintuvėlio). Mėginiai, kuriems būdingas nei CMV, nei mitogeninis atsakas, buvo laikomi neapibrėžtais.

Per pirmąsias 100 dienų po transplantacijos 31 iš 41 tyrimo paciento susiformavo specifinis CMV imunitetas, iš kurių keturiems CMV vėl buvo aktyvuota. Iš 27 pacientų, kuriems nebuvo atlikta ankstesnė CMV reaktyvacija, 11 (41%) CMV reaktyvacija pasireiškė po CMV specifinio imuninės sistemos atstatymo. CMV reaktyvacijos rizika buvo žymiai didesnė tiems, kurie atkūrė CMV specifinį imunitetą be išankstinio ar lygiagretaus mitogeno reaktyvumo (8 iš 13; 62%), palyginti su tais, kuriems reaguoja mitogenas (3 iš 14; 21%; P = 0, 036, Fisherio tikslus). testas; 1 lentelė). Be to, mitogeno atsako vystymosi ir CMV specifinio imuniteto laikinas ryšys koreliavo su CMV reaktyvacija: pacientai, kuriems vėliau buvo suaktyvinta CMV reakcija, turėjo tendenciją atkurti CMV specifinį imuninį atsaką prieš mitogeno reakciją (vidutiniškai 27 dienas anksčiau), tuo tarpu atvirkščiai, pacientams, kuriems nebuvo aktyvuota CMV, buvo atvirkščiai (vidurkis po 4 dienų; P = 0, 0051, t- testas; 1a pav.). Be to, mitogeno atsako nebuvimas prieš CMV pakartotinę aktyvaciją buvo susijęs su didesniu pradiniu CMV augimo greičiu (augimo data 0, 47 / diena vs 0, 18 / diena; dvigubėjimo laikas 1, 5 vs 3, 9 dienos; augimo greičio apskaičiavimas pagal Cromer ir kt., 10 ).

Pilno dydžio lentelė

Image

a ) Santykinis laikas su specifiniu CMV imunitetu ir mitogeniniu atsaku pacientams, kuriems yra CMV ankstyva reaktyvacija ir nėra b ) limfocitų skaičiaus ir mitogeno atsako ryšys. c ) Ryšys tarp CD4 + ir CD8 + T-ląstelių skaičiaus ir mitogeno atsako. Analizė apsiribojo mėginiais, kuriuose T ląstelių skaičiavimas ir QuantiFERON-CMV tyrimai buvo atlikti per 7 dienas vienas nuo kito, o bendras limfocitų kiekis abiejų tyrimų metu buvo 500 ląstelių / μL vienas nuo kito.

Visas dydis

Kadangi mitogeno reakcija stipriai koreliavo su limfocitų skaičiumi (1b pav.), Mes ištyrėme limfocitų skaičiaus, kaip viso pasaulio imuniteto atstatymo rodiklio, rezultatą ir nustatėme, kad pacientams, kuriems CMV specifinis imunitetas buvo atstatytas be limfocitų, pasveikimas buvo 700 / μL. taip pat buvo linkęs didesnis CMV reaktyvacijos greitis nei tų, kurių limfocitai atsigauna tuo pat metu, nors skirtumas nepasiekė statistinio reikšmingumo (80% vs 32%; P = 0, 13).

Mes siūlome, kad nedidelio lygio CMV reaktyvacija galėtų paskatinti selektyvų CMV specifinio imuniteto atstatymą, kuris, nors ir apsaugo nuo sunkaus ir pasikartojančio CMV reaktyvacijos, negali visiškai užkirsti kelio atviros CMV DNR išsivystymui. Šią hipotezę pagrindžia dvi papildomos išvados. Pirmiausia, 3 iš 13 pacientų, neturinčių lygiagretaus mitogeno atsako, buvo nustatyta subklinikinė CMV DNR (<600 kopijų / ml), palyginti su 0 iš 14 pacientų, kuriems pasireiškė tuo pačiu mitogeno atsakas ( P = 0, 10). Antra, keturi iš aštuonių pacientų, kurie vėl suaktyvino CMV (600 kopijų / ml) grupėje be mitogeno atsako, tai padarė per savaitę po CMV specifinio imuninės sistemos atstatymo, kas rodo, kad mažo lygio CMV replikacija greičiausiai jau buvo vykdoma CMV specifinio imuninio atstatymo laikas ir jo varomoji jėga. Priešingai, nė vienas iš pacientų, kuriems pasireiškė vienkartinis mitogeno atsakas, CMV suaktyvino per pirmąją savaitę, o laikas po reaktyvacijos buvo nuo 21 iki 30 dienų. Taigi mes siūlome, kad CMV specifinis imuninės sistemos atstatymas, kuris spartėja atsižvelgiant į mitogeno reakciją, kartais galėtų būti ankstyvo žemo lygio CMV reaktyvacijos ir paradoksalu, tačiau heraldinio atvirojo reaktyvacijos rodiklis, taigi akivaizdus apsauginio poveikio nebuvimas. Nors šioje retrospektyvinėje analizėje mitogeno atsakas yra naudojamas kaip visuotinio T-ląstelių imuninės sistemos atstatymo rodiklis, jis gali būti ne pats geriausias testas. Mitogeno atsakas, pateiktas „QuantiFERON-CMV“ rinkinyje, apsiriboja IFN-γ išskiriančių T ląstelių aptikimu, yra labiau susijęs su CD8 + nei CD4 + T ląstelių skaičiumi (1c paveikslas) ir nėra patvirtintas vertinimui. platesnio T-ląstelių imuniteto. Informacingesni gali būti alternatyvių tyrimų, tokių kaip T-ląstelių pogrupio išvardijimas, arba patvirtinto funkcinio tyrimo, tokio kaip Immuknow testas, kuris matuoja ATP susidarymą CD4 + T ląstelėse, naudojimas 11 . Nepaisant šių apribojimų, būsimuose imuninės sistemos stebėjimo tyrimuose mūsų išvados reikalauja aiškinti CMV specifinį imunitetą atsižvelgiant į visuotinį T ląstelių imuninės sistemos atstatymą.