Paruoštas atsparumui | gamta

Paruoštas atsparumui | gamta

Anonim

Dalykai

  • Vėžio terapinis atsparumas
  • Kolorektalinis vėžys
  • Kombinuota vaistų terapija
  • Melanoma

Vaistas melanomai gydyti yra neveiksmingas esant storosios žarnos vėžiui, turinčiam tą pačią priežastinę mutaciją. Tyrimai, kaip ląstelės prisitaiko prie vaisto, atskleidžia, kodėl taip yra, ir siūlo sudėtingesnį gydymą, kuris gali būti efektyvesnis. Žr. 100 psl

Genetinės mutacijos, kurios sutrikdo pagrindinius ląstelių procesus, tokius kaip ląstelių dalijimasis ir diferenciacija, gali sukelti vėžį. Vienas iš tokių pavyzdžių yra BRAF geno, kuris koduoja kinazės baltymą BRAF, mutacijos ir yra nustatomos sergant daugybine vėžiu. Pacientams, sergantiems pažengusiomis BRAF mutantinėmis melanomomis, gydymas BRAF slopinančiu vaistu vemurafenibu žymiai pailgina išgyvenamumą 1 . Tačiau vemurafenibas yra neveiksmingas 2 pacientams, sergantiems storosios žarnos vėžiu, kuriems būdinga ta pati BRAF mutacija - BRAF ( V600E ). Šio leidimo 100 puslapyje Prahallad et al . 3 pateiktas šio veiksmingumo trūkumo paaiškinimas parodant, kad gydymas gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelėse skatina greitą baltymo, kuris prieštarauja vaisto BRAF slopinančiam aktyvumui, aktyvavimą.

Prahalladas ir kolegos nustatė šį molekulinį atsparumo pagrindą, atlikdami atranką dėl genų, kurių ekspresijos slopinimas padidina žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių jautrumą vemurafenibui. Jų ekrane buvo įvertinti visi 518 žmogaus kinazę koduojantys genai ir 17 papildomų su kinaze susijusių genų. Tarp stipriausių jų nustatytų „paspaudimų“ buvo genas, koduojantis epidermio augimo faktoriaus receptorius ( EGFR ). Norėdami ištirti šio atradimo biologinę reikšmę, autoriai vemurafenibu gydė BRAF (V600E) mutantines gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių linijas ir nustatė, kad vaistas sukėlė EGFR aktyvavimo požymius.

EGFR veikia anksčiau nei BRAF ir kiti RAF baltymai ląstelių signalizacijos kelyje, vadinamame ERK keliu. Autoriai kelia hipotezę, kad vemurafenibo slopinimas BRAF atleidžia neigiamą grįžtamąjį ryšį, dėl kurio EGFR neveikia. EGFR suaktyvina baltymą, vadinamą RAS, kuris, suaktyvinus, sukelia atsparumą vemurafenibui, indukuodamas RAF baltymų, prieš kuriuos vaistas yra neveiksmingas, dimerų susidarymą (1 pav.). EGFR taip pat suaktyvina kitus ląstelių signalizacijos kelius, tokius kaip PI3K / AKT kelias, ir šių būdų aktyvavimas EGFR taip pat gali prisidėti prie vemurafenibo atsparumo.

Image

a, b, vėžys, turintis BRAF geno mutacijas, rodo BRAF, baltymo ERK ląstelių signalizacijos kelyje, hiperaktyvumą (pavaizduotą rodyklėmis aukštyn). Tai skatina kelio per daug suaktyvėjimą (paryškintomis rodyklėmis), o tai skatina naviko augimą. a ) BRAF mutantinės melanomos yra jautrios vemurafenibui - vaistui, kuris slopina mutantinį BRAF. Šiose jautriose ląstelėse vemurafenibas slopina ERK-kelio aktyvumą, sukeldamas naviko regresiją. b, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelės, turinčios tą pačią mutaciją, yra atsparios vemurafenibui. Prahallad ir kt . 3 parodyta, kad šis atsparumas vaistams atsiranda dėl greito epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR), kuris ERK kelyje veikia anksčiau nei BRAF, aktyvacijos. EGFR yra plačiai ekspresuojamas gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelėse, tačiau BRAF palaikančiose ląstelėse jis yra neaktyvus, naudojant ERK priklausomą neigiamą grįžtamąjį ryšį. Vemurafenibo slopinimas BRAF palengvina šiuos neigiamus atsiliepimus, todėl greitai suaktyvėja EGFR. Tada EGFR aktyvuoja baltymą RAS, kuris skatina BRAF ar kitų RAF baltymų dimerizaciją. Kadangi RAF dimerai yra atsparūs vemurafenibui, EGFR aktyvinimas panaikina slopinamąjį vaisto poveikį.

Visas dydis

EGFR aktyvacijos, kaip vemurafenibo atsparumo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelėse, nustatymas atitinka atsparumo modelį, kuris atsirado iš tyrimų su pacientais, sergančiais melanoma, kurie įgijo atsparumą šiam vaistui, 4, 5, 6 . Esant BRAF mutantams, RAS aktyvumas yra žemas, todėl RAF dimerų susidarymas yra žemas. Vemurafenibas veiksmingai slopina monomerines BRAF 6 formas. Tačiau pasipiktinimai, didinantys RAS aktyvaciją (pvz., RAS mutacija arba priešakyje esančių kinazių aktyvacija), skatina RAF dimerų susidarymą, sukeliantį atsparumą vaistams 4, 5, 6 .

Priešingai nei melanomos ląstelės, EGFR yra visur ekspresuojamas BRAF sukeliančiame kolorektaliniame vėžyje, nors prieš gydymą vaistu jis neaktyvus. Vemurafenibas sąlygoja greitą EGFR aktyvaciją ir tiesioginį atsparumą vaistams. Taigi EGFR ekspresuojančios gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelės yra „paruoštos“ atsparumui BRAF inhibitoriams. Šį atsparumo vemurafenibui modelį palaiko kitas neseniai atliktas tyrimas 7, kuriame teigiama, kad gydymas vemurafenibu padidina EGFR sukelto RAS aktyvumą BRAF palaikančiose gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelėse. Tai gali blokuoti tuo pačiu gydymas EGFR inhibitoriumi.

Vaistai, nukreipti į EGFR, pvz., Monokloniniai antikūnai cetuksimabas, neveiksmingi pacientams, sergantiems pažengusiu BRAF palaikančiu storosios žarnos vėžiu 8 . Tačiau kai „Prahallad“ ir jo kolegos 3 pelėmis, turinčiomis žmogaus BRAF mutanto gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, gydė vemurafenibą ir cetuksimabą, derinys buvo žymiai efektyvesnis nei atskirai vartojant bet kurį vaistą. Šie rezultatai rodo, kad EGFR ir BRAF inhibitoriai, nepaisant to, kad jie neveiksmingi pacientams, sergantiems BRAF mutuojančiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kai jie vartojami atskirai, gali būti sėkmingesni, kai skiriami kartu.

Prahallad ir kolegų dokumentas papildo naujausių publikacijų seriją, pagerinusią mūsų supratimą apie neva idiliška BRAF inhibitorių veiklą pacientams. Tiksliau, vemurafenibas slopina ERK-kelio aktyvumą BRAF palaikančiose naviko ląstelėse, tačiau paradoksaliai suaktyvina ERK signalizaciją normaliose ląstelėse ir naviko ląstelėse, ekspresuojančiose normalią BRAF 9 . Taigi vaistas slopina ERK aktyvumą specifiniam BRAF - mutantui - netipiška savybė, lemianti jo neįprastą toksiškumo profilį. Maždaug trečdaliui vemurafenibu gydytų pacientų atsiranda odos bėrimas, kuris ryškiai skiriasi nuo bėrimų, susijusių su vaistais, slopinančiais ERK signalizaciją. Kai kuriems vemurafenibu gydomiems pacientams taip pat išsivysto hiperproliferaciniai odos pažeidimai, įskaitant keratoakantomas ir odos plokščialąstelines karcinomas, kurie neturi BRAF mutacijų1. Šių odos pažeidimų atsiradimas paaiškinamas dviem naujais tyrimais 10, 11, kuriuose nustatyta, kad dauguma pažeidimų turi mutacijas genuose, koduojančiuose RAS baltymus. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad dėl padidėjusio RAS aktyvumo šiuose odos pažeidimuose vemurafenibas suaktyvina ERK signalizaciją, kuri sukelia ląstelių hiperproliferaciją.

Apibendrinant, šios išvados 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 turi didelę klinikinę reikšmę. Jie aiškiai pagrindžia tyrimus, kuriuose EGFR ir BRAF inhibitoriai derinami pacientams, sergantiems BRAF- mutančiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Be to, kadangi vemurafenibas suaktyvina ERK signalizaciją, o EGFR inhibitoriai turi priešingą poveikį, šis vaistų derinys gali pasirodyti mažiau toksiškas nei atskirai atskiras vaistas - rezultatas panašus į sumažintą toksiškumą, stebėtą tyrimuose, kuriuose derinami MEK (kito ERK kelio baltymo) ir BRAF inhibitoriai. 12 .

Prahallad ir kolegų išvados taip pat pabrėžia galimą kinazės terapijos veiksmingumo auglių, turinčių tą pačią mutaciją, tačiau skirtingų tipų audiniuose, veiksmingumo skirtumus. Pavyzdžiui, kadangi EGFR yra plačiai ekspresuojamas epitelio ląstelėse, karcinomos, kaip grupė, gali būti vidutiniškai mažiau jautrios BRAF slopinimui, nei melanomos, kurios atsiranda ląstelėse, kurios kilusios iš kitos (nervinės keteros) nuo karcinomos. Ši hipotezė laukia klinikinio patvirtinimo vykstančiuose BRAF inhibitorių tyrimuose.

Klinikoje paspartėja pastangos apibūdinti atskirus navikus molekuliniu pagrindu, siekiant individualizuoti vėžio terapiją. Bus didelis noras gydyti pacientus, kuriems yra BRAF- mutacinis navikas, BRAF inhibitoriumi, neatsižvelgiant į naviko vietą kilmė. Išvados, apie kurias pranešė Prahallad ir kt . rodo, kad šis požiūris kartais gali pasirodyti neveiksmingas. Idealiu atveju tokios individualizuotos medicinos pastangos turėtų vykti atsižvelgiant į klinikinius tyrimus ir apimti molekulinę naviko mėginių prieš gydymą ir po jo analizę, nes tokie tyrimai gali padėti nustatyti papildomus ląstelių tipo specifinius veiksnius, turinčius įtakos vaistų reakcijai. ir tokiu būdu palengvina kombinuotų terapijų planavimą.

Komentarai

Pateikdami komentarą jūs sutinkate laikytis mūsų taisyklių ir bendruomenės gairių. Jei pastebite ką nors įžeidžiančio ar neatitinkančio mūsų taisyklių ar gairių, pažymėkite, kad tai netinkama.