Bandymas nustatyti kompulsyvų ir impulsyvų elgesį, pradedant gyvūnų modeliais ir baigiant endofenotipais: pasakojimo apžvalga | neuropsichofarmakologija

Bandymas nustatyti kompulsyvų ir impulsyvų elgesį, pradedant gyvūnų modeliais ir baigiant endofenotipais: pasakojimo apžvalga | neuropsichofarmakologija

Anonim

Anotacija

Jei priekinės ir tiesiosios žarnos nervų grandinės nėra kontroliuojamos žievės žieve, tai gali paskatinti impulsinius ir kompulsinius veiksmus. Šioje pasakojimo apžvalgoje mes tiriame šį elgesį iš neuroninių procesų perspektyvos ir svarstome, kaip šis elgesys ir nerviniai procesai prisideda prie psichinių sutrikimų, tokių kaip obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OKS), obsesinis-kompulsinis asmenybės sutrikimas, ir impulsų kontrolės sutrikimų, tokių kaip trichotillomanija ir patologinis lošimas. Pateikiame įvairių duomenų, apimančių transliacinių ir žmogaus endofenotipų tyrimus bei klinikinio gydymo tyrimus, išvadas, orientuotas į lygiagrečias, funkciškai atskirtas, žievės ir striatos nervų projekcijas, pradedant nuo orbitofrontalinės žievės (OFC) iki medialinio striatumo (caudate branduolio). vairuoti kompulsinį aktyvumą, o iš priekinės cingulinės / ventromedialinės prefrontalinės žievės pusės iki vidurinio striatumo (branduolio akumuliatoriaus apvalkalas) pasiūlė skatinti impulsinį aktyvumą ir jų sąveiką. Mes manome, kad impulsyvumas ir kompulsyvumas atrodo daugialypiai. Impulsyvus ar kompulsyvus elgesys yra susijęs su persidengiančiais ir atskirais nerviniais substratais. Trichotilomanija gali išsiskirti kaip motorinių impulsų valdymo sutrikimas, tuo tarpu patologinis lošimas susijęs su nenormalia ventralinio atlygio schema, kuri ją labiau tapatina su priklausomybe nuo medžiagų. OKS rodo motorinį impulsyvumą ir kompulsyvumą, veikiausiai veikiantį sutrikdant OFC-kaudato grandinę, taip pat kitus priekinius, cingulitinius ir parietinius ryšius. Serotoninas ir dopaminas sąveikauja per šias grandines, kad moduliuotų impulsinio ir kompulsinio reagavimo aspektus, o dar nežinomos smegenų sistemos taip pat gali atlikti svarbias funkcijas. Tikslingas neurokognityvinių užduočių taikymas, receptoriams būdingi neurocheminiai zondai ir smegenų sistemų neurologiniai vaizdavimo metodai turi potencialą ateityje atlikti šios srities tyrimus.

ĮVADAS

Tuo tarpu veiksmai, turintys impulsyvius ar kompulsyvius požymius, gali ypač prisidėti prie kūrybiškumo ir ištvermės bei paprastai prie adaptacinio žmogaus elgesio, netvarkingas impulsyvaus ar kompulsyvaus elgesio reguliavimas gali būti susijęs su neigiamomis pasekmėmis ir gali turėti įtakos psichinių sutrikimų vystymuisi. Impulsyvumas gali būti apibūdinamas kaip „polinkis į greitas, neplanuotas reakcijas į vidinius ar išorinius dirgiklius, susilpninant šių reakcijų neigiamas pasekmes impulsyviam asmeniui ar kitiems“ (Chamberlain ir Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Priešingai, kompulsyvumas reiškia tendenciją atlikti nemaloniai pasikartojančius veiksmus įprastu ar stereotipiniu būdu, kad būtų išvengta neigiamų pasekmių, sukeliančių funkcinius sutrikimus (PSO, 1992; Hollander ir Cohen, 1996; Chamberlain ir kt., 2006b). Šios dvi konstrukcijos gali būti vertinamos kaip visiškai priešingos arba, kaip alternatyva, panašios tuo, kad kiekviena iš jų reiškia impulsų valdymo disfunkciją (Stein ir Hollander, 1995). Kiekvienas potencialiai susijęs su pokyčiais plačiame nervinių procesų spektre, įskaitant dėmesį, suvokimą ir motorinių ar pažintinių reakcijų koordinavimą.

Neuroanatominiai modeliai teigia, kad egzistuoja atskiros, bet tarpusavyje susijusios „kompulsinės“ ir „impulsyviosios“ žievės žievės žievės, diferencijuotai modifikuotos neurotransmiterių (Robbins, 2007; Brewer ir Potenza, 2008). Kompulsinėje grandinėje striatominis komponentas (caudate branduolys) gali sukelti kompulsinį elgesį, o priešfrontalinis komponentas (orbitofrontalinė žievė, OFC) gali juos slopinti. Panašiai impulsinėje grandinėje striatominis komponentas (ventralinis striatum / nucleus carrbens apvalkalas) gali sukelti impulsyvų elgesį, o prefrontalinis komponentas (priekinė cingulate / ventromedial prefrontal cortex, VMPFC) gali vykdyti slopinamąją kontrolę. Taigi šiame modelyje egzistuoja mažiausiai dvi striatinės nervų grandinės (viena kompulsinė ir viena impulsinė), kurios skatina šį elgesį, ir dvi atitinkamos prieš frontalinės grandinės, kurios riboja šį elgesį. Taigi dėl priekinių frontalinių komponentų hiperaktyvumo striatinėje esančiuose komponentuose ar anomalijų (tikėtina, hipoaktyvumo) gali padidėti automatinis impulsyvaus ar kompulsyvaus elgesio polinkis, atsižvelgiant į paveiktą komponentą. Kiti galimi smegenų žievės žievės anomalijos (pvz., Dėl susilpnėjusio striatos aktyvavimo atlygiui) taip pat gali prisidėti prie impulsyvaus ar kompulsyvaus elgesio, kai užsiimama su atlygiu susijusiu elgesiu. Šias patologijas galima ištirti pasitelkiant kognityvinės veiklos užduotis, atliekančias šias specifines funkcijas, ir (arba) atliekant funkcinius vaizdinius tyrimus, kuriais nustatomas aktyvumas šiose nervų sistemose. Šių funkcinių sistemų sutapimas, todėl tai, kas impulsinėje grandinėje gali kilti kaip problema kompulsinėje grandinėje, ir atvirkščiai, gali prisidėti prie impulsinės-kompulsinės diatēzės modelio, kurį pasiūlė Hollanderis ir Wong (1995) ( Alaus darykla ir Potenza, 2008).

Yra tam tikrų psichikos sutrikimų, kuriems impulsyvus ir kompulsyvus elgesys, bent jau dėl fenotipų, atrodo esminis ir labiausiai kenkiantis komponentas. Šie dažnai paveldimi sutrikimai, šiuo metu klasifikuojami pagal kelias DSM-IV-TR (APA) diagnostikos kategorijas, apima obsesinį-kompulsinį sutrikimą (OKS), kūno dismorfinį sutrikimą, Tourette sindromą, trichotillomaniją, dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimą (ADHD), patologinius lošimus, ir priklausomybės nuo medžiagų (SA). Įdomu tai, kad autizmui būdingas tiek kompulsyvus elgesys (kaip viena iš trijų pagrindinių simptomų sričių), tiek impulsyvus elgesys (kaip viena iš susijusių simptomų sričių).

Tradiciškai kompulsiniai ir impulsyvūs sutrikimai buvo vertinami priešinguose vieno matmens galuose; pirmąjį lemia noras išvengti žalos, o antrąjį - atlygio siekiantis elgesys. Tačiau suderinti vertimo tyrimų duomenys rodo, kad bendras polinkis į elgesio dezinfekavimą, tikėtina, atsirandantis dėl priekinės ir striatinės grandinių „viršaus į apačią“ žievės valdymo nesėkmių arba, kita vertus, dėl per daug aktyvios striatos grandinės, gali lemti tiek impulsinius, tiek kompulsinius sutrikimus. . Taigi, o ne poliarinės priešybės, kompulsyvumas ir impulsyvumas gali reikšti pagrindinius ortogonalinius veiksnius, kurie kiekvienam prisideda prie skirtingo šių sutrikimų laipsnio.

Daugelis iš šių sutrikimų paprastai pasireiškia kartu, tame pačiame individe arba susiliejant šeimoms, o tai reiškia bendrą patofiziologinių mechanizmų galimybę (Hollander ir kt., 2007b). Be to, yra įrodymų, kad kai kurie sutrikimai gydo iš esmės. OKS paprastai reaguoja į serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SRI; klomipraminą ir selektyvius SRI, SSRI) ir į SSRI kartu su antipsichoziniais vaistais (Fineberg ir kt., 2005). Antipsichoziniai vaistai yra pirmosios eilės gydymas Tourette sindromu, todėl įdomu, kad jų derinys su SSRI rodo didesnį veiksmingumą sergant TIK (Bloch ir kt., 2006). Kompresai, susiję su autizmo sutrikimais, taip pat gali reaguoti į mažų dozių SSRI ir antipsichozinius vaistus (Kolevzon ir kt., 2006). Trichotilomanija gali reaguoti į SRI ir antipsichozinius vaistus, nors tai būtina patvirtinti kontroliuojamais tyrimais (Chamberlain ir kt., 2007d). ADHD, kita vertus, reaguoja į noradrenerginius reabsorbcijos inhibitorius, taip pat į dopaminerginius vaistus (pvz., Amfetaminą), patologinius lošimus ir piktnaudžiavimo medžiagomis sutrikimus taip pat gali dalytis terapiniu atsaku į opiatų antagonistus (Brewer ir kt., 2008).

Priežasties ir pasekmės priskyrimas vien tik klinikiniais duomenimis gali būti supainiotas su susijusių simptomų sričių, atsirandančių dėl sudėtingų psichinių sutrikimų, įvairove. Iš tiesų šiai sutrikimų grupei būdingas didelis fenotipinis heterogeniškumas ir sutapimas. Pavyzdžiui, kai kurie autizmo atvejai neparodo jokių ADHD ar kompulsyvaus elgesio simptomų, kiti - ADHD, kiti - OKS, dar kiti - pasikartojančio motorinio elgesio, neprimenančio OKS. Transliaciniai tyrimai tiria pagrindinių mechanizmų perspektyvą, todėl gali padėti nustatyti nervinius indėlius, lemiančius specifinius psichikos sutrikimų aspektus. Išmatuojami endofenotipai, paveldimi požymiai, teoriškai esantys tarpinėje padėtyje tarp klinikinio fenotipo ir jautrumo ligai genotipo. Manoma, kad tokie „tarpiniai fenotipai“ yra labiau tiesiogiai susiję su poligeninių psichinių sutrikimų genetine rizika nei kliniškai išreikštu elgesiu (Gottesman ir Gould, 2003; Chamberlain ir Menzies, 2009). Endofenotipiniai ligos modeliai gali būti naudingi paaiškinant mūsų supratimą apie sudėtingų smegenų sutrikimų genetinius pagrindus ir tokiu būdu informuojant apie diagnostinę klasifikaciją. Šiuo metu impulsyvūs ir kompulsiniai sutrikimai skirstomi į skirtingas DSM-IV kategorijas. Kadangi Amerikos psichiatrų asociacija apsvarsto OKS, nerimo sutrikimų ir impulsų valdymo sutrikimų (ICD) perskirstymą būsimai DSM-V peržiūrai (Fineberg ir kt., 2007a), reikia laiku peržiūrėti šių sutrikimų pagrindinius mechanizmus.

Šioje pasakojimo apžvalgoje mes nagrinėjame neuroninius ir neuropsichologinius mechanizmus, susijusius su impulsyviais ir kompulsyviais veiksmais, ir jų indėlį į impulsyvių ir kompulsinių sutrikimų pavyzdžius. Mes renkame svarbias išvadas iš daugybės papildomų duomenų, apimančių neseniai paskelbtus ir iki šiol dar neskelbtus vertimo tyrimus, žmogaus endofenotipų tyrimus ir klinikinio gydymo tyrimus, įskaitant nuolatinį mūsų pačių padalinių Jungtinėje Karalystėje ir JAV darbą. Mūsų analizė orientuota į lygiagrečių, funkciškai atskirtų, žievės ir striagos neuronų projekcijų iš OFC į medialinį striatumą (kaudato branduolį), zondavimą, siūlomą varyti kompulsinį aktyvumą, o iš priekinio cingulate / VMPFC į ventinį striatumą (branduolio akumuliatoriaus apvalkalą). skatinti impulsyvią veiklą ir tarpusavio pokalbį (Robbins, 2007; Brewer ir Potenza, 2008) (1 paveikslas).

Image

Kompulsyvumas ir impulsyvumas: kandidato nerviniai procesai, prisidedantys prie psichikos sutrikimų. Nors impulsyvūs ir kompulsiniai sutrikimai gali būti laikomi poliarinėmis priešingybėmis, priekinės ir striatininių nervinių grandinių žievės valdymo nesėkmės gali pagilinti tiek kompulsyvumą (orbitofrontalinę žievę (OFC) - caudate), tiek impulsyvumą (dešinioji apatinė priekinė žievė (RIFC) - globus pallidus ir priekinė cinguliarinė žievė (AKC) / ventromedialinė priešfrontalinė žievė (VMPFC) –ventralinis striatos / branduolio akumuliatorių (NA) apvalkalas) ir prisideda prie šių sutrikimų.

Visas dydis

Naudodamiesi šiais duomenimis, mes stengiamės išspręsti pagrindinius klausimus, įskaitant: (i) kiek kompulsyvumas ir impulsyvumas prisideda prie šių sutrikimų, (ii) kiek jie priklauso nuo bendros ar atskiros nervų grandinės, (iii) kas yra tarpininkaujantys monoaminerginiai (iv) ar impulsyvūs ar kompulsyvūs elgesio komponentai turi kokią nors prognozinę vertę, susijusią su klinikiniu gydymu, ir (v) ar yra vienijantis matmenų modelis, visiškai atspindintis šiuos duomenis? Mes taip pat atkreipiame dėmesį į būsimų tyrimų perspektyvas, kurie, mūsų manymu, gali duoti daugiausiai naudos šioje srityje.

IMPULIVALUMO IR KOMPUSIVALUMO TALPINAMIEJI MODELIAI

Objektyvūs neurokognityviniai testai turi galimybę išaiškinti mechanizmus, kuriais farmakologiniai agentai daro teigiamą klinikinį poveikį, ir numatyti klinikinius rezultatus (Chamberlain ir kt., 2007e; Brewer ir Potenza, 2008). Naudojant jautrias ir konkrečiai sričiai būdingas neurokognityvines užduotis, impulsyvumas ir kompulsyvumas gali būti suskaidomi į atskiras ir kiekybiškai įvertinamas neurobiologiškai specifines žmonių ir eksperimentinių gyvūnų sritis, atsižvelgiant į specifinius aspektus, susijusius su atsiskiriančiais fronto-striatos grandinės komponentais (Winstanley ir kt., 2006).

Duomenys rodo, kad impulsyvumas gali kilti dėl vieno ar kelių skirtingų neurokognityvinių mechanizmų. Tai apima polinkį į galingą motorinio slopinimo procesą, išmatuotą pagal sustabdymo signalo reakcijos laiko (SSRT) užduotį (Aron ir Poldrack, 2005), tarpininkaujant žmonėms, suaktyvinant dešiniojo apatinio fronto (RIF) žievę ir jos subkortikinius ryšius (Rubia). et al., 2003) ir moduliuotas žiurkėms ir žmonėms norepinefrino (Chamberlain ir kt., 2006c, 2007a; Cottrell ir kt., 2008), bet ne serotonino (Clark ir kt., 2005; Chamberlain ir kt., 2006d). Kitas aspektas yra susijęs su sunkumais atidėti patenkinimą ir pasirinkti neatidėliotiną nedidelį atlygį, nepaisant neigiamų ilgalaikių padarinių, matuojamų priimant sprendimus ar atliekant lošimo užduotis, tokias kaip Kembridžo lošimų užduotis (CANTAB), tarpininkaujant orbitofrontalinei ir susijusiai žievės grandinei, esant tikėtinai serotonerginei moduliacijai (Rogers et. alb., 1999b), ir subkortikinė schema, kontroliuojama dopaminerginės ir serotonerginės jungčių (Winstanley ir kt., 2006). Trečiasis komponentas apima nepakankamą informacijos atranką prieš pasirenkant, išmatuojamą tokiomis informacijos atrankos užduotimis kaip refleksijos užduotis (Clark ir kt., 2006) ir galbūt 5 pasirinkimų serijos reakcijos laiko užduotis (5-CSRTT) (Robbins, 2002) ( 1 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Ko gero, kompulsyvumas yra mažiau suprantamas. (I) atvirkštinio mokymosi (ty gebėjimo pritaikyti elgesį po neigiamo grįžtamojo ryšio, vertinamo konkrečiomis atvirkštinio mokymosi užduotimis) ir (ii) išorinio (ED) dėmesio nukreipimo pakeitimas, kurie gali prisidėti prie jo išraiškos (Dias ir kt.), Clarke ir kt., 2005). Abu trūkumai yra kognityvinio nelankstumo rodikliai, tačiau atrodo, kad kiekvienas jų turi atskirą nervų grandinę.

Atvirkštinį mokymąsi sutrikdo OFC pažeidimai (bet ne dorsolateralinis priekinės žievės žiedas, DLPFC) tarp rūšių (Dias et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Žmonėse OFC selektyviai suaktyvėja mokymosi atvirkštiniu būdu metu (Hampshire and Owen, 2006). Priešingai, šoninio PFC pažeidimai apsunkina ED primatų pasikeitimą primatų tarpe (Dias ir kt., 1996), o žmonėms užduotis yra susijusi su selektyviu dvišalio ventropartinio priešfrontalinės žievės (VLPFC) aktyvinimu (Hampšyras ir Owenas). 2006) (1 lentelė).

Dabar yra nemažai įrodymų, siejančių atvirkštinį mokymąsi su 5-HT mechanizmais, įskaitant graužikus (Masaki ir kt., 2006; Boulougouris ir kt., 2008; Lapiz-Bluhm ir kt., 2009), nežmoginius primatus (Clarke ir kt., 2004, 2005 m.; Walker et al., 2009) ir žmonėms (Park ir kt., 1994; Rogers ir kt., 1999a; Eversas ir kt., 2005), remiantis farmakologinėmis, neurocheminėmis ir dietinėmis manipuliacijomis bei renesinių beždžionių genetinių polimorfizmų įrodymais (Izquierdo). et al., 2007). Paprastai smegenų serotonino sumažinimas, ypač specifiniuose regionuose, tokiuose kaip OFC (pvz., Clarke ir kt., 2004), trukdo mokytis atvirkščiai. Įrodyta, kad sisteminis 5-HT-2A receptorių antagonisto paskyrimas pablogina erdvinį atvirkštinį mokymąsi (Boulougouris ir kt., 2008). Taip pat buvo įrodyta, kad 5-HT6 receptorių antagonistas padidina žiurkių atvirkštinį mokymąsi ir dėmesio pasikeitimą (Hatcher ir kt., 2005). Tačiau kai kuriems žmonėms nepavyko rasti poveikio grįžtamojo ryšio mokymuisi, dažnai po triptofano vartojimo (Talbot ir kt., 2006) bei žiurkėms (van der Plasse ir Feenstra, 2008), o serotonino nešiotojo trūkumas žiurkėms taip pat neiškyla. atrodo, kad turi įtakos paprastam erdviniam apsisukimui (Homberg et al, 2007).

5-HT2 RECEPTORIŲ PUBTIPAI GALITE PAKEITTI PRIVALUMĄ

Buvo nustatyta daugybė 5-HT receptorių, kurių specifiniai ligadai yra kuriami. Preliminarūs įrodymai, gauti iš tyrimų su gyvūnais ir žmonėmis, rodo, kad 5-HT2 receptoriai veikia kompulsyviai. Transgeninėms pelėms, neturinčioms 5-HT2C receptorių, pasireiškia kompulsinis elgesio modelis, kuris sudaro patikimą OKS modelį (Chou-Green ir kt., 2003). Tačiau akivaizdu, kad duomenys, gauti iš šio genetinio preparato, nesutampa su kitais duomenimis, galbūt dėl ​​nepatikslintų transgeninio preparato kompensacinių procesų, nes naujausi farmakologiniai duomenys rodo priešingą išvadą, kad 5-HT2C receptoriaus aktyvacija yra susijusi su padidėjusia kompulsyvumu. Taigi, apdovanotame TCD labirinto pakaitos žiurkės modelyje, Tsaltas ir kt. (2005) nustatė, kad m-chlorfenilpiperazino (mCPP), mišraus serotonino agonisto, turinčio stiprų 5-HT2C agonistinį poveikį, paskyrimas padidino reagavimo patvarumą ar kompulsyvumą, kadangi lėtinis išankstinis gydymas SSRI (fluoksetinu), bet ne benzodiazepinu ar desipraminu panaikino mCPP poveikį. Iššūkis su 5-HT1B receptoriaus agonistu naratriptanu šio modelio impulsyvumui įtakos neturėjo. Tai rodo 5-HT2C receptoriaus specifinę funkciją, kuri gali būti sumažinta lėtinio gydymo SSRI būdu. OKS sergantiems pacientams ūmus farmakologinis mCPP sukeliamas iššūkis padidino OCD simptomatiką (Hollander ir kt., 1991b). Šį poveikį taip pat sušvelnino išankstinis gydymas fluoksetinu (Hollander ir kt., 1991a) ir klomipraminu (Zohar ir kt., 1988). Be to, laikydamasis šių išvadų, Boulougouris ir kt. (2008) nustatė, kad 5-HT2C receptorių antagonistas pagerino atvirkštinį mokymąsi. Kita vertus, buvo pasiūlyta prefrontalinių 5-HT2A receptorių aktyvacija, siekiant sustiprinti antitulpinį SSRI poveikį (Westenberg ir kt., 2007). Antrosios kartos antipsichoziniai vaistai gali pabloginti šizofrenija sergančių pacientų elgesį, todėl buvo pasiūlyta, kad tai pasireiškia dėl stipraus 5-HT2A antagonizmo (Poyurovsky ir kt., 2008), nors dopamino (DA) receptorių antagonizmas yra kitas galimas mechanizmas. Be to, antros ir pirmosios kartos antipsichoziniai vaistai rodo klinikinį efektyvumą, kai yra kombinuojami su SSRI OCD (Fineberg ir Gale, 2005), galbūt padidinant DA aktyvumą priekinėje žievėje (Denys ir kt., 2004).

FARMAKOLOGINIS IMPULIVUMO IR KOMPUSIVALUMO SKIRTUMAS; RECEPTORIŲ ŽENKLAI

Gyvūnų modeliuose pastebėta intriguojanti 5-HT2A ir 5-HT2C receptorių antagonistų poveikio impulsyvumo ir kompulsyvumo skirtumai. 5-CSRTT sistemingai vartojant 5-HT2C receptorių antagonistą (SB24284), padidėjo padidėjęs impulsyvumas, paprastai stebimas po visuotinio 5-HT išeikvojimo, kurį sukelia intracerebroventrikulinis 5, 7-dihidroksitriptamino skyrimas; panašus su SB24284 susijęs impulsyvumo padidėjimas buvo pastebėtas fiktyviai operuotoms žiurkėms (Winstanley ir kt., 2004). Atvirkščiai, sisteminis selektyviojo 5-HT2A receptorių antagonisto (M100907) skyrimas turėjo priešingų veiksmų, pašalindamas impulsyvumą tiek fiktyviai operuotoms, tiek 5-HT prarastoms žiurkėms. Šiuos kontrastingus 5-HT2A ir 5-HT2C receptorių antagonistų padarinius imituodavo vaistų infuzijos į nepaliestų gyvūnų branduolio akumuliatorius, bet ne į mPFC (Cottrell ir kt., 2008). Tačiau atlikus 5-CSRTT variantus, buvo įmanoma nustatyti reikšmingą impulsyvumo sumažėjimą po 5-HT2A receptoriaus antagonisto infuzijos į mPFC. Pastarosios išvados buvo suderintos su pastebėjimais, kad Lister'io gaubtuvių žiurkių populiacijoje dažniausiai impulsyviausi gyvūnai turėjo didžiausią 5-HT koncentraciją mPFC, nurodydami, kad individualūs skirtumai ir regioninis specifiškumas yra svarbios aplinkybės norint suprasti ryšys tarp 5-HT ir elgesio dezinfekavimo.

Centrinio 5-HT manipuliacijų impulsyvumas šiek tiek prieštarauja jų veiksmams, susijusiems su dėmesio funkcija per 5-CSRTT. Keli straipsniai nepastebėjo, kad būtų padidintas impulsyvus elgesys, arba jokio tikrojo dėmesio tikslumo padidėjimo (Harrison ir kt., 1997) arba po gydymo sisteminiais ar vidiniais PFC 5-HT2A receptorių antagonistais, tokiais kaip ketanserinas ar M100907 (Passetti ir kt., 2003). ; Winstanley ir kt., 2003), taip pat 5-HT1A receptoriaus agonistas 8-OHDPAT (Winstanley ir kt., 2003). Šie duomenys yra suderinami su hipoteze, kad slopinamoji impulsyvaus elgesio ir dėmesio funkcijos kontrolė šioje testinėje situacijoje yra tik silpnai suderinta ir rodo, kad tokiais sindromais kaip ADHD, tarp šių dviejų atvejų nebus paprasto ryšio.

Atsižvelgiant į tų pačių vaistų įtaką kompulsyvumo rodikliams, įvedamas papildomas sudėtingumo elementas. Naudojant paprastą nuoseklųjį erdvinį atvirkštinį testą, jautrų OFC pažeidimams (Boulougouris ir kt., 2007), nustatyta, kad 5-HT2C receptorių antagonizmas (sukurtas sistemingai administruojant) palengvino atvirkštinį mokymąsi. M1000907 padarė priešingą efektą - pakenkė (Tsaltas ir kt., 2005). Atkreipkite dėmesį, kad ištaisymo požiūriu tai priešinga tam, kas buvo nustatyta impulsyvumo priemonėms. Panašūs atvirkštinio mokymosi patobulinimai po gydymo 5-HT2C antagonistais buvo nustatyti ir po infuzijos į OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, nepaskelbti rezultatai) (2 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Nepriklausomai nuo tikslaus mechanizmo išaiškinimo, šie duomenys farmakologiškai išskiria šias impulsyvumo ir kompulsyvumo formas, teigdami, kad jie negali priklausyti nuo bendro elgesio slopinimo proceso. Disociacijos negalima lengvai paaiškinti atsižvelgiant į naudojamų rūšių, vaisto ar receptoriaus antagonisto dozės ar naudojamos motyvacijos skirtumus; jos turi būti priklausomos nuo užduoties, nes norint efektyviai atlikti abi užduotis reikia slopinti reakciją. Taigi darome išvadą, kad yra ir kitas uždavinyje dalyvaujančių procesų aspektas, kuris juos išskiria. Šie rezultatai taip pat reiškia, kad impulsyvumas ir kompulsyvumas yra funkciškai atskiri ir tarpusavyje susiję, ir tai patvirtina impulsyvios-kompulsinės diatezės modelį (Hollander ir Wong, 1995). Jie taip pat rodo, kad impulsyvumą ir kompulsyvumą gali atskirti selektyvūs 5-HT2 receptorių ligandai ir užuomina apie naujų klinikinių tokių agentų pritaikymą. Tačiau bus svarbu išsiaiškinti, kaip šie duomenys dera su nuoseklia išvada, kad 5-HT išeikvojimas OFC apsunkina regos objekto atvirkštinį mokymąsi košmariškose beždžionėse (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Be to, atrodytų, kad šie tariamai priešingi efektai yra tarpininkaujantys atskirais nervų keliais: impulsyvumo atveju per infraraudonųjų spindulių VMPFC projekcijas (25 sritis) - plotą, gausiai įkvėptą 5-HT2A receptorių ir stipriai įtrauktą į afektinius. reguliavimas, ties branduolio kaupimosi branduoliu (Vertes, 2004), o kompulsyvumo atveju - jungtyse tarp OFC ir kaudato branduolio (arba žiurkės dorsomedialinį striatumą) (Schilman ir kt., 2008).

IŠIMTINIŲ IR KOMPULSINIŲ SUTRIKIMŲ ATKŪRIMAS NAUDOJANT NEUROPSICHOLOGINES UŽDUOTIS

Impulsyvūs ir kompulsyvūs sutrikimai paprastai reiškia santykinai sumažėjusį sugebėjimą atidėti ar slopinti pasikartojančias mintis ar elgesį. Taigi netinkamo elgesio slopinimo ar slopinimo problemos gali būti impulsinės ir kompulsinės simptomatikos pagrindas (Chamberlain ir kt., 2005; Stein ir kt., 2006). ADHD yra ankstyvojo vystymosi sutrikimas, kuriam būdingi silpnai apgalvoti, impulsyvūs veiksmai ir ryškus motorikos slopinimas, išmatuotas atliekant tokias užduotis kaip SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Sužinojimą gerinančių agentų, tokių kaip atomoksetinas ir metilfenidatas, paskyrimas pagerina simptomus ir palengvina SSRT trūkumą suaugusiems, sergantiems ADHD, greičiausiai veikiant padidėjusiai noradrenerginiam (arba galbūt dopaminerginiam) neurotransmisijai (Chamberlain ir kt., 2007a).

OKS sergančių pacientų tyrimai atskleidė SSRT sutrikimą ir prastą ED kintančių užduočių atlikimą (Chamberlain ir kt., 2006a, 2007c; Menzies ir kt., 2007a), tai reiškia ir impulsyvų, ir kompulsyvų indėlį į sutrikimą. Nepaveikti OKS propanų pirmojo laipsnio giminaičiai turi panašų sutrikimą atliekant SSRT ir ED keitimo užduotis (Chamberlain ir kt., 2007c), todėl atrodo, kad, nepaisant OKS simptomų, motorinis impulsyvumas ir kognityvinis nelankstumas yra panašūs. Priešingai nei OKS, panašios neurokognityvinės testų baterijos pritaikymas asmenims, sergantiems trichotilomanija, parodė židinio ir selektyvesnį motorinės slopinimo sutrikimą, atitinkantį jo DSM-IV klasifikaciją kaip ICD (Chamberlain ir kt., 2006b, 2007b). Negydytos trichotilomanijos viso smegenų MRT nustatė padidėjusį pilkosios medžiagos tankį kairiajame putamenyje ir daugybėje žievės sričių (Chamberlain ir kt., 2008b). Padidėjusi pilkosios medžiagos dalis striaginiuose regionuose taip pat buvo pranešta atliekant Tourette sindromo (Bohlhalter ir kt., 2006; Garraux ir kt., 2006) bei OKS (Menzies ir kt., 2008a) tyrimus. Kita vertus, pacientams, sergantiems Tourette sindromu, buvo nustatyta, kad jų kognityvinis nelankstumas yra žymiai labiau sutrikęs nei OKS pacientams, atliekantiems sprendimų priėmimo užduotis, tačiau mažesniems sutrikimams, patiriantiems variklio slopinimo užduotis (Watkins ir kt., 2005), nors kitas tyrimas tiriant paauglius, sergančius Tourette'u, nerasta įrodymų, kad atlygis gali būti mažiau mokomas, palyginti su kontroline rizikinga užduotimi (Crawford ir kt., 2005). Li ir kt. (2006) 30 vaikų, sergančių Tourette sindromu, rezultatų, palyginti su SSRT kontrole, nepavyko parodyti.

Dėl kompulsyvaus ir impulsyvaus reagavimo į OKS kyla klausimas, ar impulsyvumas paprastai skatina kompulsyvumą, taigi ar įmanoma parodyti patologinį kompulsyvumą be motorinio impulsyvumo. Jei taip, kokie sutrikimai gali parodyti „gryną“ kompulsyvumą? Asmenims, sergantiems obsesiniu-kompulsyviu asmenybės sutrikimu, kuris yra lydimas OKS, nustatytas padidėjęs sutrikimas, ypač ED pasislinkimo srityje. Šis atradimas atitinka klinikinį obsesinio-kompulsinio asmenybės sutrikimo, kuriam būdingas per didelis kognityvinis ir elgesio nelankstumas, apibūdinimą, tačiau jis nėra susijęs su pasikartojančiu elgesiu (ty obsesijomis ar kompulsijomis). Taigi obsesinis-kompulsinis asmenybės sutrikimas gali būti prototipinis-kompulsinis sutrikimas (Fineberg ir kt., 2007b). Būtų sveikintini patvirtinantys tyrimai, kuriuose naudojami asmenys, turintys ne komorbidinę OCPD.

NEUROCOGNITIVE ENDOPHENOTYPES, OKS, BEI

Neurokognityvinės užduotys gali būti naudojamos gana specifinėms neuropsichologinėms sritims identifikuoti, o anatominiai substratai ir nervų grandinės, pagrindžiančios genetinę sutrikimo riziką, vizualizuoti gali būti papildomos. Integruodami neurokognityvinius ir struktūrinius MRT parametrus, naudodami viso smegenų daugiamatę analizę (dalinių mažiausių kvadratų metodika, McIntosh ir Lobaugh, 2004) ir naują permutacijos testą, Menzies ir kt. (2007a) nustatė šeimos poveikį variklio slopinimui. užduotis (SSRT), susijusi su variacijomis keliose anatominėse vietose. Tiek OKS sergantiems pacientams, tiek jų nepaveiktiems pirmojo laipsnio giminaičiams buvo sutrikusi motorinė slopinamoji kontrolė, kurią indeksavo ilgalaikis SSRT latentinis laikotarpis, o ilgesnis latentinis laikotarpis buvo susijęs su sumažėjusiu pilkosios medžiagos tūriu OFC ir RIF žievėje (srityse, kurios paprastai siejamos su OKS ir SSRT aktyvacija). atitinkamai) ir padidėjęs pilkosios medžiagos tūris striatum, cingulate ir parietalinėje žievėje. Šie rezultatai pagrindžia pirmąjį struktūrinį MRT endofenotipą tarpininkaujančią šeiminę ir galbūt genetinę su OKS susijusio impulsyvumo riziką. Ateityje atlikus tyrimus gali būti pelningai tiriamas specifinis genetinis poveikis tokių tarpinių fenotipų kintamumui, kaip alternatyva klasikiniams asociacijų modeliams, siekiant nustatyti jautrumo alelius.

Rezultatai su SSRT, palyginti su liga nesusijusia motorinio impulsyvumo užduotimi, iškelia galimybę, kad toks endofenotipas gali būti neapsiribojantis OKS, bet, be to, susijęs su kitais sutrikimais impulsyvaus-kompulsinio sutrikimo viduje, o gal ir išorėje. spektras. Pvz., Asmenims, sergantiems ADHD, ir jų artimiesiems atrodo sutrikusi motorinė slopinimo užduotis (Crosbie ir Schachar, 2001), tačiau dar nėra aišku, ar asmenų, kuriems yra ADHD rizika, anatominės koreliacijos koreliacijos yra vienodos ar skiriasi nuo žmonių turint šeiminę OKS riziką.

Dalinis ryšys tarp sumažėjusios pilkosios medžiagos tūrio priekinėje žievės srityje ir padidėjusio striatumo tūrio atspindi empirinius OKS modelius, gautus iš ankstyvųjų funkcinių vaizdų tyrimų (Baxter ir kt., 1987) ir vėlesnių struktūrinių bei funkcinių MRT tyrimų (peržiūrai). žr. Menzies ir kt., 2008a). Preliminarūs vėlesnio tyrimo, kuriame panaudoti difuziniai tensoriniai vaizdai OCD šeimos nariams, išvados (Menzies ir kt., 2008b) nustatė baltosios medžiagos anomalijų įrodymus papildomose smegenų srityse, įskaitant dešiniąją medialinę priekinę dalį (šalia priekinės cingulinės žievės, ACC) ir dešinę apatinę parietalinę dalį. (greta parietalinės žievės) zonos, suderinamos su ankstesnio tyrimo, kuriame dalyvavo OCD pacientai, rezultatais (Szeszko ir kt., 2005). Tačiau išplėsdami šį tyrimą ir įtraukdami nepaveiktus OKS šeimos narius, mes pasiūlėme šias išvadas kaip galimus OKS baltosios medžiagos endofenotipus (Menzies ir kt., 2008b).

Be struktūrinių smegenų anomalijų pacientams, sergantiems OKS, ir jų artimiesiems, pradėtas tyrimas, siekiant nustatyti šiam tikslui pritaikytas fMRI paradigmas, atliekant fronto-striatijos grandinės funkcinį vientisumą. Taikant fMRI kognityvinio lankstumo paradigmą, buvo parodyta, kad OCD sergantiems pacientams ir jų nepaveiktiems pirmojo laipsnio giminaičiams pasireiškė nepakankamai aktyvuota dvišalė šoninė OFC, reakcijų pasukimo metu; jie taip pat linkę nuvertinti PFC šoninius aspektus, kai ED keičiasi tendencijų lygmeniu (Chamberlain ir kt., 2008a).

Visi šie duomenys rodo, kad neurovaizdiniai metodai gali būti turtingi kandidatų endofenotipų į OKS šaltiniai. Rezultatai suderinami su teorijomis, nurodančiomis, kad virškinimo trakte virškinamas virškinimo principas virškinant žemyn žemyn. Jie teigia, kad idiosinkratiškus obsesinius apvaisinimus ir kompulsinius ritmus, kurie apibūdina OKS, lydi bendresni polinkiai į griežtą ir neleidžiantį elgesį, būdingi nepaveiktiems šeimos nariams. Taigi „kognityvinio slopinimo ir lankstumo“ sunkumai gali sukelti OKS simptomų vystymąsi. Ateityje turėtų būti išnagrinėta, ar šį požiūrį galima sėkmingai pritaikyti kitiems impulsinio-kompulsinio spektro sutrikimams. Įtariamų endofenotipų klinikinė svarba reikalauja papildomų tyrimų, siekiant nustatyti, ar nepažeistos giminės, turinčios požymių žymenis su OKS probangomis, gali būti atskirtos nuo kontrolinių, nesusijusių su OKS. Reikia geriau suprasti mechanizmus, kuriais aplinkos veiksniai gali sukelti OKS genetiškai pažeidžiamiems asmenims, ir tai, ar gydymas gali padėti pakeisti ligos pradžią.

ICD ir atlygio modeliai

Priešingai nei kompulsiniai sutrikimai, tokie kaip OKS, kai kuriems TLK, pavyzdžiui, patologiniams lošimams, būdingas trumpalaikio pasitenkinimo pasirinkimas, neatsižvelgiant į neigiamas ilgalaikes pasekmes. Berlin et al (2008) palygino asmenis su patologiniais lošimais ir be jų, pasirinktoje neuropsichologinėje baterijoje (Berlin et al, 2008). Asmenys, sergantys patologiniu azartu, kurie įvertino aukštesnius už savo paties pateiktus impulsyvumo matus, pavyzdžiui, pagal Barratt impulsyvumo skalę, subjektyvų laiko pojūtį (pervertintą laiką) vidutiniškai turėjo greitesnį nei kontroliniai ir parodė deficitus, išmatuotus frontalios elgsenos klausimyne, kuris atspindi priešfrontalią. -kortikinė disfunkcija. Asmenys, turintys patologinį lošimą, taip pat rodė nepalankius sprendimus dėl Ajovos lošimo užduoties (Bechara ir kt., 1994) ir vykdomojo planavimo trūkumų (pvz., Dėl CANTAB teritorinio planavimo ir Cambridge Kembridžo pogrupių erdvinio planavimo ir kojinių), turėdami omenyje priešfrontalinę schemą, įskaitant OFC / VMPFC regioną. Priešingai nei OKS (Watkins ir kt., 2005; Chamberlain ir kt., 2006b), patologiniai azartiniai lošimai nebuvo suvaržyti. Tačiau kiti tyrimai rodo, kad asmenys, turintys patologinį lošimą, labai vertina specifines kompulsyvumo ar žalos išvengimo priemones ir kad impulsyvumo ir kompulsyvumo rodikliai laikui bėgant gali kisti (pvz., Gydymo metu (Potenza, 2007a; Blanco ir kt., 2009). Šios išvados rodo, kad impulsyvumas ir kompulsyvumas nėra visiškai priešingi ir turi sudėtingą, ortogonalų ryšį su specifiniais sutrikimais, rodančiais, kad vienas konstruktas turi vyraujantį prieš kitą, o tai gali pasikeisti laikinai dinamiškai.

Hollanderis ir kt. (2007a), naudodamiesi daugybe klinikinių, pažintinių ir funkcinių vaizdinių vaizdų, palygino tris amžiaus ir lyties atstovų grupes, apimančias patologinius azartinius žaidimus (daugiausia impulsyvius) ir OKS bei autizmo (daugiausia kompulsinius) sutrikimus. Vykdant atsaką slopinančias užduotis (eiti / negrįžti), kurios paprastai suaktyvina fronto-strijato grandinę, visose trijose spektro sutrikimų grupėse nustatyta nenormali fMRI aktyvacija AKS nugaros (pažintiniame) ir ventraliniame (emociniuose) regionuose, palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis. . Tarp keturių grupių reikšmingų rezultatų skirtumų nebuvo. Tačiau analizė tarp grupių parodė, kad visose trijose pacientų grupėse AKS aktyvacija sumažėjo, palyginti su sveika kontroline grupe. Taigi, slopinant atsaką, tiek kompulsiniams, tiek impulsiniams sutrikimams buvo būdingas susilpnėjęs nugaros AKS aktyvinimas, o tai gali prisidėti prie nesugebėjimo tinkamai slopinti šių sutrikimų motorinę elgseną.

Kai individualūs ventralinio ACC aktyvavimo modeliai buvo koreliuojami su impulsyvumo ar kompulsyvumo rodikliais, atsirado sutrikimų specifiniai skirtumai tarp grupių. Patologinių lošimų grupėje padidėjęs ventralinio AKC / ventralinio striatumo aktyvavimas teigiamai koreliavo su padidėjusio impulsyvaus atlygio siekimo elgesio klinikiniais rodikliais (matuojamas TCI impulsyvumu ir visiško žalos išvengimu, NEO-FFI ekstraversija, viso laiko įvertinimu ir Ajovos lošimo užduotimi). ). Be to, lošėjai, kurių aktyvinimas padidėjo ventraliniame ACC (25 sritis), parodė mažesnį kompulsyvumo balą atliekant kognityvinio rinkinio keitimo užduotis (ID / ED stadijos baigtos). Priešingai, autistinėje (kompulsinėje) grupėje padidėjęs ventralinio ACC / ventralinio striatumo aktyvumas buvo susijęs su padidėjusiu kompulsinio distresą malšinančio (stiprinančio) įpročio sunkumu ir padidėjusiu aktyvinimu tose pačiose ventrinio ACC srityse (25 sritis) koreliuoja su padidėjusiu ventrinio AKC plotu (25 sritis). kompulsyvumas (pakoreguotos visos ID / ED poslinkio paklaidos) ir sumažėjęs impulsyvumas atliekant laiko įvertinimo užduotį.

Ši „dviguba disociacija“ rodo, kad patologinio lošimo ir autizmo metu vyraujantys neuromoduliacinio poveikio skirtumai ventraliniams kortikostrijatiniams keliams elgesio slopinimo metu, o tai patologiniam lošimui pirmiausia gali sukelti impulsyvumą ir autizmui skatinti kompulsyvumą. Tai taip pat primena čia aprašytus žiurkių duomenis, rodančius priešingą 5-HT2C ir 5-HT2A receptorių antagonistų poveikį impulsyvumui 5-CSRTT ir kompulsyvumui (erdvinis nuoseklus grįžtamasis ryšys) (Tsaltas ir kt., 2005; Boulougouris ir kt.) 2007), taip pat iš dvigubai atsiskiriančių Carli ir kt . Išvadų, kad 5-HT1A agonisto infuzijos į infralimbinį regioną sumažino atkaklų elgesį (ant 5-CSRTT), nedarant įtakos impulsyviam reagavimui, o 5-HT2A receptoriaus antagonistas priešingas poveikis (Chambers et al, 2004). Visi šie duomenys rodo, kad ta pati nervų grandinė gali paskatinti impulsyvius ar kompulsinius žmogaus elgesio aspektus ir kad 5-HT potipiai VMPFC (5-HT2A) ir OFC (5-HT2C) bei nugaros ACC trūkumai gali turėti įtakos reakcijos slopinimo nesėkmė vyraujant impulsiniams (patologiniai lošimai) ir kompulsiniams (OKS, autizmas) sutrikimams.

APMOKĖJIMAS, PASTABA IR DA

DA keliai mezolimbinėje sistemoje atlieka svarbią atlygio ir sutvirtinimo funkciją (Wise, 2002). Esant impulsų valdymo sutrikimams, padidėjęs ventralinis ACC suaktyvinimas reakcijos slopinimo metu gali būti susijęs su padidėjusiu atlygio siekimo elgesiu. Preliminarūs rezultatai rodo, kad patologiniai lošėjai yra mažiau jautrūs atlygiui už priklausomybės nuo TCI priklausomybės nuo sveikų asmenų kontrolę ir siekia aukštesnio stimuliavimo lygio (naujovės ieškojimas) (Berlin ir kt., 2008). Tačiau kiti patologinių lošimų turinčių asmenų tyrimai nustatė santykinai sumažėjusį AKC aktyvavimą, ypač jo ventraliniame komponente, apetitinės būsenos ir pažintinės-kontrolinės eksperimentų metu (Potenza ir kt., 2003a, 2003b). Kalbant apie kompulsinius sutrikimus, teigiama koreliacija tarp padidėjusio ventralinio ACC aktyvavimo atliekant reakcijos slopinimo užduotis ir padidėjusio kompulsyvumo ID / ED stadijose ir pakoreguotų bendrųjų paklaidų gali atspindėti padidėjusį dopaminerginį aktyvumą dėl santykinio deficito, atsižvelgiant į mezolimbinį DA OCD modelį. (Joelis, 2006).

Hipotetiškai tariant, periodiškas ir pakartotinis mezolimbinių DA kelių stimuliavimas gali „įjautrinti“ atlygio sistemą ir paskatinti padidėjimą siekiant atlygio (Robinson ir Berridge, 1993), o tai kartu su bloga prefrontalinės žievės sukelta slopinančia kontrole gali palengvinti DA ir iš pažiūros impulsyviai motyvuotas elgesys. Per didelis DA išsiskyrimas ir stimuliacija gali išeikvoti DA atsargas ir sukelti anedoniją ir depresiją (Koob and Le Moal, 1997). Iš tikrųjų piktnaudžiaujantiems narkotikais sumažėjęs mezolimbinės / mezokortikinės DA sistemos aktyvumas, matuojamas elektrofiziologiniais įrašais ir in vivo mikrodialize, sustiprėja padidėjus vartojimui. Tai gali paskatinti (priverstinai) siekti stipresnės naudos „papildyti“ DA trūkumą. Lėtinio kokaino vartojusių striatos D2 tipo receptorių sumažėjusių rodiklių tyrimas PET vaizdavimo būdu (Volkow ir kt., 1999) rodo sumažėjusį reguliavimą reaguojant į nuolat padidėjusią postsinapsinę DA koncentraciją, atitinkančią hipotezę apie disreguliuotą DA sistemą po pakartotinės stimuliacijos DA išleidimo. Taigi tai, kas prasideda padidėjus DA išsiskyrimui, sukeliančiam padidėjusį ventralinį ACC aktyvumą ir padidėjusiam atlygio siekimui (Wise, 2002), gali pasibaigti kaip kompulsinis žingsnis link padidėjusio atlygio stimuliavimo siekiant atkurti atsiradusį DA trūkumą. Šią kompulsinę pavarą gali sustiprinti nepakankama impulsų kontrolė ir sprendimų priėmimas, susieti su orbitofrontaliu, ventromedialiniu prefrontaliu ir ACC (Adinoff, 2004). Tačiau tai, kiek ši hipotezė yra susijusi su konkrečiais ICD, reikia tiesiogiai ištirti.

INTEGRUOJAMIEJI INHIBITORIJOS KONTROLĖS, APDOVANOJIMO IR DA MECHANIZMAI

Kompulsyvumo ir impulsyvumo modeliai palaiko pusiausvyrą tarp 5-HT (2A, 2C) receptorių aktyvumo VMPFC / OFC regionuose, reguliuojančiuose reakcijos slopinimo aspektus, ir DA tono ventralinėse kilpose, jungiančiose ventralinį ACC su ventraliniu striatumu / branduolio akumuliatoriais, reguliuojančiais atlygį ir sustiprinimą. elgesys. DA neurotransmisija, ypač fazinis išsiskyrimas, buvimo branduolyje buvo susijęs su atlygio siekimu ir stiprinimu (Schultz, 2002). Siūloma netikėta bausmė (piniginis praradimas) paneigti centrinę dopaminerginę veiklą, mokytis atvirkščiai ir sumažėti atlygio siekimas (Frank ir kt., 2007). Prodopananerginiai vaistai, įskaitant levo-dopa ir pramipeksolį (į D2 panašų DA receptorių agonistą), buvo siejami su Parkinsono liga sergančių pacientų mokymosi atvirkštiniu nubaudimu ir ICD pakeitimu (Cools, 2006; Cools ir kt., 2006). Pramipeksolis taip pat buvo susijęs su pablogėjusiu sveikų dalyvių, susijusių su atlygiu, elgesiu, remiantis duomenimis, rodančiais, kad fazinis DA signalizavimas yra svarbus stiprinant veiksmus, skatinančius atlygį (Pizzagalli ir kt., 2008). Tačiau kiti duomenys rodo, kad pramipeksolis, skiriamas sveikiems suaugusiesiems, nekeičia elgesio impulsyvumo, kompulsyvumo ar susijusių konstrukcijų, įskaitant delsos diskontavimą, rizikos prisiėmimą, reakcijos slopinimą ar persistengimą (Hamidovic et al, 2008). Be to, olanzapinas, vaistas, turintis antagonistinių savybių DA receptorių D2 receptorių šeimoje, neparodė pranašumo prieš placebą dviejuose kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo subjektai, turintys patologinių lošimų (Fong ir kt., 2008; McElroy ir kt., 2008) ir nustatyta, kad kitas į D2 panašus antagonistas, haloperidolis, padidina su lošimu susijusią motyvaciją ir elgesį su patologiniais lošimais sergantiems asmenims (Zack ir Poulos, 2007). Radioligando tyrimai yra svarbūs, norint išsiaiškinti galimas D3 ir D2 receptorių funkcijas patologinių lošimų patofiziologijoje, ir tokius tyrimus komplikuoja šie receptoriai, kurie turi panašų ryšį su esamais radioliganais.

Atsižvelgiant į šias išvadas, reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima geriau suprasti ryšį tarp impulsyvumo, kompulsyvumo ir DA funkcijos, nes jie yra susiję su konkrečiais psichiniais sutrikimais, tokiais kaip patologinis lošimas. Impulsyvūs ar kompulsiniai sutrikimai gali atsirasti dėl mezolimbinio DA trūkumo. Tačiau D2 tipo antagonistai parodė terapinę naudą kai kuriems (OKS), bet ne kitiems (patologiniai lošimai) sutrikimams, kuriems būdingi impulsyvūs ir (arba) kompulsyvūs požymiai. Žmogaus, turinčio specifinius impulsinius ir kompulsinius sutrikimus, venų ir nugaros juosmeninės grandinės zondavimas, naudojant specifinius receptoriams serotonerginius ir dopaminerginius ligandus, būtų svarbus kitas žingsnis norint suprasti šias sąlygas. Ypač gali būti įdomu ištirti 5-HT2A ir 2C antagonistų poveikį DA perdavimui šioje grandinėje. Šie tyrimai galėtų suteikti papildomos informacijos apie tokius aspektus kaip sumažėjęs ventralinis striatos ir VMPFC aktyvinimas, matomas atliekant tyrimus, susijusius su sutrikimais, turinčiais impulsyvių ir kompulsyvių požymių, tokiais kaip patologinis lošimas ir SA (Reuter ir kt., 2005; Potenza, 2007a).

Ankstesnis mūsų kompulsyvumo apibrėžimas (polinkis įprastu / stereotipiniu būdu daryti pasikartojančius veiksmus, siekiant užkirsti kelią neigiamoms pasekmėms) ir dabartinis apibrėžimas (bauginančio nenumatyto atvejo, pavyzdžiui, pasitraukimo, palengvinimas) yra konceptualiai susiję. Pavyzdžiui, įprasta reakcija į vaistus gali būti suprantama kaip mechanizmas, galintis automatiškai numatyti galimą baisųjį abstinencijos sindromą ir išvengti jo prieš tai iš tikrųjų įvykstant. Duomenys susieja šiuos įprastus mokymosi mechanizmus (arba kompulsyvumą) su nugaros striatumo dalimis (pvz., Caudate), kaip apžvelgta anksčiau. Naujausi įrodymai dabar sieja nugaros striatumą (jos užpakalinę dalį) su neigiamu motyvaciniu mokymu (Seymour ir kt., 2007). Taigi, žiūrint iš neuroninės perspektyvos, įrodymai patvirtina šių dviejų kompulsyvumo sąvokų sutapimą.

IMPUSIVALUMAS IR „ELGESIO“ PRIVALUMAI

Patologiniai lošimai ir SA turi daug bruožų. Šie sutrikimai dažnai būna kartu ir parodo simptomų profilių, lyčių skirtumų, natūralios istorijos ir šeimos polinkių panašumus (Grant ir Potenza, 2006). Patologinis lošimas ir SA rodo aukštą impulsyvumą atlygio diskontavimo užduotims, kurios koreliuoja su prastais funkcijų rodikliais (Bechara, 2003) ir prastais gydymo rezultatais (Krishnan-Sarin ir kt., 2007) asmenims, sergantiems SA, todėl gali turėti prognostinę vertę. patologiniams lošimams ir kitiems ICD. Neurokognityvinės ir fMRI duomenys rodo, kad patologinis azartinis lošimas ir SA yra panašūs tarpininkaujantiems neurocircuitry, kai, palyginti su kontroliniais asmenimis, stebint atlygio apdorojimą ir kitas paradigmas, palyginti sumažėjęs vidurinio striačio ir VMPFC aktyvavimas (Potenza ir kt., 2003a, 2003b). . Normalus fMRI ventralinio striatumo aktyvinimas atlygio apdorojimo metu buvo nustatytas asmenų, sergančių SA, šeimose ir tai gali būti priklausomybės sutrikimų funkcinis endofenotipas, nors šią hipotezę reikia tiesiogiai ištirti nepažeistose patologinių lošimų zonų giminėse.

Laikui bėgant, impulsyvus įprasta reakcija į patologinius lošimus ir SA gali pereiti prie labiau kompulsyvaus elgesio modelio, ir buvo iškelta hipotezė, kad progresyvus greta esančių gretimų lygiagrečių ir vis labiau nugaros, kortikos-striatos kilpų kilimas vyksta spirališkai (Alaus darykla ir Potenza, 2008) primena smarkiai spiralinę striato-nigrostriatalinę schemą, nustatytą primatų (Lynd-Balta ir Haber, 1994) ir graužikų (Belin ir kt., 2008) motyvuoto elgesio modeliuose, vaizduojančiuose pereinamuosius procesus nuo ventralinio iki nugaros striatumo. Perspektyvūs, išilginiai tyrimai po šių asmenų pokyčių bėgant laikui bus informatyvūs ir kliniškai svarbūs. Perspektyvūs tyrimai, gydant opioidų antagonistais gydomus patologinius azartinius žaidimus (Brewer ir kt., 2008) ne tik diskriminuoja patologinius azartinius lošimus nuo OKS, kai buvo įrodyta, kad tokie opioidų antagonistai, kaip naloksonas, padidina OKS (Insel ir Pickar, 1983), bet ir pasiūlyti opioidų antagonistų terapinę funkciją kitose susijusiose ICD (Grant ir kt., 2007).

NAUJI NEURALŪS TIKSLAI

Norėdami visiškai suprasti impulsyvumo ir kompulsyvumo neurobiologiją bei naujų gydymo būdų kūrimo galimybes, gali reikėti ištirti ne tik šiame straipsnyje aptartas nervų grandines, bet ir įtraukti kitas nervų struktūras, tokias kaip izoliacija. Duomenys rodo, kad izoliacija yra svarbi koordinuojant „sąmoningus“ potraukius. Salos pažeidimai, pavyzdžiui, po insulto, buvo siejami su greitu metimu rūkyti (Naqvi et al, 2007). Poveikis aplinkoje esančioms užuominoms arba homeostatinėms būsenoms, tokioms kaip atsitraukimas, stresas ar nerimas, gali sukelti „intercepcinius“ vaizdus salose, kurie virsta sąmoningai suvokiamais „potraukiais“. Insula yra anatomiškai ir funkciškai sujungta su minėtomis nervų sistemomis, susijusiomis su impulsyvumu, kompulsyvumu ir slopinančia kontrole. Manoma, kad izoliatas sąveikauja su impulsyvumo ir impulsyvumo mechanizmais, perduodant signalus (iš aplinkos ar vidaus organų) į 5-HT 2C prieš 5-HT 2A receptorius prefrontalinėje žievėje. Taigi, per izoliaciją perduodami intercepcijos signalai, viena vertus, gali įjautrinti nervų grandines, sukeliančias impulsyvumą ar kompulsyvumą. Kita vertus, izoliacinė veikla gali „užgrobti“ prefrontalinės žievės slopinamuosius ir kontrolės mechanizmus ir sumenkinti dėmesį, samprotavimo, planavimo ir sprendimų priėmimo procesus, numatydama neigiamus konkretaus veiksmo padarinius ir formuodama planus ir teikia tokius apdovanojimus skatinančius stimulus kaip vaistai (Naqvi ir kt., 2007).

IŠVADA

Grįžtant prie mūsų motyvuojančių klausimų: (i) kiek kompulsyvumas ir impulsyvumas prisideda prie šių sutrikimų, (ii) kiek jie priklauso nuo bendros ar atskiros nervų grandinės, (iii) kokie yra tarpininkaujantys monoaminerginiai mechanizmai, ( iv) ar impulsyvūs ar kompulsyvūs elgesio komponentai turi kokią nors prognozuojamą vertę, susijusią su gydymu, ir (v) ar egzistuoja duomenis vienijantis matmenų modelis? Remiantis turimais įrodymais, impulsyvumas ir kompulsyvumas atrodo daugialypiai ir grindžiami bent kai kuriais impulsyviais ir kompulsyviais sutrikimais, nors šie sutrikimai ir sutampa, bet taip pat skiriasi. Taigi kognityviniuose ir vaizdiniuose visų nagrinėjamų sutrikimų tyrimuose buvo pastebėti pagrindiniai žievinės žievės smegenų žievės neurocircuitry pažeidimai, reguliuojantys slopinamosios kontrolės aspektus, nors kai kurių sutrikimų duomenys tebėra neišsamūs. Trichotilomanija gali išsiskirti kaip RIF žievės ir jos kortikos-subkortikinių jungčių motorinių impulsų valdymo ir disfunkcijos sutrikimas, tuo tarpu patologiniai lošimai buvo siejami su impulsyvumu, susijusiu su prastu sprendimų priėmimu ir nenormalia ventraline kortikos-striatos grandine, ypač su VMPFC. ir ventralinis striatumas, kuris jį labiau atpažįsta su SA. Aukštas atlygio laipsnio impulsyvumas koreliuoja su prastais SA gydymo rezultatais ir gali turėti prognostinę reikšmę patologiniams azartiniams lošimams ir kitiems ICD. Autizmui būdingas kompulsyvus elgesys yra susijęs su panašiais ventralinio atlygio kontūrų anomalijomis. OCD, kita vertus, parodo motorinį impulsyvumą ir kompulsyvumą, kuris tariamai yra sutrikdytas OFC-kaudato kontūrais, taip pat VLPFC, RIF žievės, cingulato ir parietalinių jungčių metu. Tikėtina, kad esant šiems sutrikimams, tarpusavyje susijusios serotonino, DA ir noradrenalino projekcijos atlieka svarbias moduliacines funkcijas, taip pat ir kitas sistemas, kurios dar nevisiškai apibūdintos. Laikui bėgant impulsyvumas gali peraugti į kompulsyvumą ir atvirkščiai.

Taigi, atrodo, kad nuotrauka toli gražu nėra paprasta tiesinė diatezė, kai impulsyvumas ir kompulsyvumas užima priešingus polius, o „modelis“ tikriausiai apima sudėtingą daugelio, ortogonaliai susijusių diatozių, kintamai išreikštų per šias grandines ir sutrikimus, sąveiką. Impulsyvūs ir kompulsyvūs sutrikimai yra akivaizdžiai nevienalyčiai, jie dalijasi impulsyvumo ir kompulsyvumo aspektais ir tampa dar sudėtingesni, todėl laikui bėgant juos sunkiau atskirti. Pvz., Dėl impulsyvių ir priklausomybę sukeliančių sutrikimų gali išsivystyti tolerancija atlygiui, o elgesys gali išlikti kaip diskomforto mažinimo būdas (ty jie tampa labiau kompulsyvūs). Dėl kompulsinių sutrikimų gali būti, kad laikui bėgant pats pasikartojantis elgesys sustiprėja, nepaisant neigiamų ilgalaikių padarinių (ty jie tampa impulsyvesni). Šių sutrikimų atvaizdavimas naudojant sutartą endofenotipinių žymenų kandidatų paketą gali dar labiau paaiškinti jų ryšį tarpusavyje, todėl turėtų būti skatinamos būsimos bendradarbiaujančios tyrimų įmonės įvairiuose centruose, turinčios papildomos patirties. Gali prireikti naujų metodų, kad būtų galima tinkamai ištirti pasitelkiant „trikampius“ metodus, tokius kaip kompleksinė sąveika. Šiuo atžvilgiu smegenų funkcinių sistemų identifikavimo neurovaizdiniuose duomenyse metodai, tokie kaip dalinių mažiausių kvadratų metodas (kuris taip pat leidžia ištirti įvairius elgesio ir vaizdų kintamuosius), gali būti reikšmingi kaip šios srities ateities procedūrų potencialas. Taip pat galime padaryti tolesnę pažangą išskaidydami receptorių mechanizmus, susijusius su kompulsinio ir impulsyvaus elgesio kontrole, naudojant transgeninius pelių preparatus tose pačiose užduotyse, kaip ir žiurkėse (pvz., 5-CSRTT ir atvirkštinis mokymasis), ir tyrinėdami visą 5 HT receptoriai, naudojant naujus farmakologinius ligandus.

ATSKLEIDIMAS

Autoriai teigia, kad interesų konflikto nėra.