Prognozinis c-met onkoproteino ekspresijos reikšmingumas cholangiokarcinomos atveju | britų žurnalas apie vėžį

Prognozinis c-met onkoproteino ekspresijos reikšmingumas cholangiokarcinomos atveju | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Dalykai

  • Tulžies latakų vėžys
  • Prognostiniai žymekliai

Šis straipsnis buvo atnaujintas

Anotacija

Pagrindiniai faktai:

Cholangiocarcinoma (CC) yra labai piktybinė karcinoma. Bandėme išsiaiškinti c-Met padidėjusios raiškos prognostinę reikšmę ir jos ryšį su klinikopatologiniais veiksniais pacientams, sergantiems CC.

Pacientai ir metodai:

Šimtas vienuolika pacientų, sergančių intrahepatine CC (IHCC), ir 136 pacientais, sergančiais ekstrahepatine CC (EHCC), kuriems buvo atlikta gydomoji operacija, buvo imunohistologiškai suskirstyti į c-Met aukštą ir c-Met mažas grupes. Klinikopatologiniai veiksniai ir rezultatai buvo palyginti tarp grupių. c-Met ir epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) ekspresija taip pat buvo tiriama 10 CC ląstelių linijų.

Rezultatai:

C-Met teigiama reikšmė buvo 45, 0% IHCC ir 68, 4% EHCC; c-Met aukšta ekspresija buvo nustatyta 11, 7% IHCC ir 16, 2% EHCC. Aukšta c-Met ekspresija buvo reikšmingai koreliuojama su viso kūno ( P = 0, 0046) ir IHCC ( P = 0, 0013) išgyvenamumu per 5 metus, histopatologinę klasifikaciją EHCC ir su EGFR padidėjusia ekspresija tiek IHCC, tiek EHCC. CC-ląstelių linijose taip pat pastebėtas c-Met ir EGFR koekspressija ir koaktyvacija. Daugybinė kintamoji analizė parodė, kad aukšta c-Met raiška buvo nepriklausoma prognozė, kad IHCC sergantys pacientai išgyveno silpnai ir be ligos.

Išvados:

c-Met perdėta ekspresija yra susijusi su EGFR raiška ir yra blogas prognostinis CC faktorius.

Pagrindinis

Cholangiocarcinoma (CC) yra labai piktybinė invazinė karcinoma, atsirandanti dėl piktybinio transformacijos cholangiocitų. Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad šios ligos, ypač intrahepatinės CC (IHCC), sergamumas ir mirštamumas visame pasaulyje didėja (Mouzas et al, 2002; Okuda et al, 2002; Blechacz and Gores, 2008; Hezel and Zhu, 2008). ; Yachimski ir Pratt, 2008; Aljiffry ir kt., 2009).

Ankstyvoje stadijoje sunku diagnozuoti CC, nes šiuo metu nėra klinikinių simptomų, o dauguma pacientų klinikiniu būdu serga neišgydoma liga. Chirurginė rezekcija yra vienintelė gydomoji terapija, tačiau tarp pacientų, kuriems tai atliekama, pasikartojimo procentas yra aukštas (Hezel ir Zhu, 2008). Iki šiol nė vienas atsitiktinių imčių tyrimas neįrodė aiškaus konkretaus chemoterapinio gydymo būdo pranašumo neišgydomo ir pasikartojančio KT atvejais (Aljiffry ir kt., 2009). Esami II fazės duomenys ir naujausia metaanalizė rodo, kad gemcitabino ir gemcitabino pagrindu pagamintos platinos schemos suteikia nedidelį pranašumą, palyginti su kitomis schemomis (Hezel ir Zhu, 2008).

Neseniai, atsižvelgiant į geresnį kancerogenezės molekulinių mechanizmų supratimą, buvo pasiūlyta nauja CC gydymo strategija: buvo pasiūlyta, kad receptorių tirozino kinazės (RTK), tokios kaip epidermio augimo faktoriaus receptoriai (EGFR), kraujagyslių epitelio augimas. faktorius (VEGF) ir c-Met yra perspektyvūs tikslai gydyti CC (Socoteanu ir kt., 2008; Yoshikawa ir kt., 2008). Ankstesnėje ataskaitoje mes nurodėme, kad EGFR ir VEGF gali būti perspektyvios molekulės tiksliniam CC gydymui (Yoshikawa ir kt., 2008, 2009).

c-Met, dar žinomas kaip sklaidos faktorius, yra didelio afiniteto hepatocitų augimo faktorius (HGF). HGF-c-Met signalizacijos aktyvinimas inicijuoja ląstelių invaziją ir sukelia metastazes tiesiogiai dalyvaujant naviko angiogenezėje (Zhang ir kt., 2003). Prijungęs ligandą, „c-Met“ suaktyvina daugybę signalų perdavimo būdų pasroviui, įskaitant Grb2-Ras-mitogeno aktyvuotos baltymo kinazės (MAPK) kaskadą, fosfatidilinozitol-3 kinazės (PI3K) kelią ir signalo keitiklį bei transkripcijos aktyvatorių (STAT). ) kelias (Weidner ir kt., 1993; Furge ir kt., 2000). „c-Met“ partneriai yra α 6 β 4 integrinas, CD44, plexinas B, Fas ir kiti RTK, tokie kaip RON, EGFR ir ErbB2 (Gentile ir kt., 2008).

Manoma, kad c-Met ir EGFR sujungia onkogeninius signalizacijos tinklus. Amplifikuotas c-Met suaktyvina EGFR šeimos narius, ir, atvirkščiai, mutavęs arba amplifikuotas EGFR aktyvuoja c-Met in vitro (Guo ir kt., 2008). EGFR dažnai ekspresuojamas kartu su c-Met plaučių, galvos ir kaklo, krūties, storosios žarnos ir smegenų auglių ląstelėse (Reznik ir kt., 2008).

Padidėjusi c-Met baltymo ekspresija buvo aprašyta įvairiuose solidiniuose navikuose, tokiuose kaip krūties vėžys (Garcia ir kt., 2007; Eder ir kt., 2009), stemplės adenokarcinoma (Herrera ir kt., 2005), skrandžio vėžys (Drebber ir kt., 2008). ; Ji ir kt., 2008), storosios žarnos vėžys (Liu ir kt., 1992), plaučių vėžys (Lutterbach ir kt., 2007; Nakamura ir kt., 2007), kiaušidžių vėžys (Sawada ir kt., 2007), smegenų auglys (Kong ir kt.)., 2009), kepenų ląstelių karcinoma (Boix ir kt., 1994; Suzuki ir kt., 1994) ir tulžies takų karcinoma (Terada ir kt., 1998; Hida ir kt., 1999; Aishima ir kt., 2002; Nakazawa ir kt., 2005). Neseniai buvo pasiūlyta, kad c-Met gali būti perspektyvus tikslas gydyti KS (Socoteanu ir kt., 2008). Tačiau nė vienas tyrimas dar neįrodė jo prognostinės reikšmės CC.

Siekiant pagerinti mūsų supratimą apie c-Met klinikinę reikšmę CC, pagrindinis šio tyrimo tikslas yra išsiaiškinti c-Met perraiškos dažnį. Atlikus šią analizę, antrasis šio tyrimo tikslas yra ištirti jo ryšį su klinikopatologiniais veiksniais kartu su molekuliniais duomenimis (EGFR, HER2 ir VEGF išraiška) didžiausioje kohortoje (111 IHCC atvejų ir 136 ekstrahepatinės CC atvejai). EHCC)) chirurginių CC pavyzdžių. Mes taip pat ištyrėme c-Met ir EGFR raišką CC ląstelių linijose.

Pacientai ir metodai

Pacientų

Iš viso šiame tyrime ištirti 247 pacientai, sergantys CC. Tokiems pacientams buvo atlikta operacija ir histologiškai diagnozuota tulžies latakų adenokarcinoma, išskyrus Vaterio tulžies pūslės ir ampulos vėžį, Nacionaliniame vėžio centro ligoninėje, Tokijuje, nuo 1990 m. Vasario mėn. Iki 2005 m. Liepos mėn. mirė per keturias savaites po operacijos. Klinikiniai ir patologiniai duomenys buvo gauti iš pacientų medicinos įrašų. Norint ištirti c-Met koreliacijas su kitais RTK (EGFR, HER2 ar VEGF), buvo tiriami tinkami atvejai, įskaitant ankstesnius duomenis apie šių molekulių per didelę ekspresiją (Yoshikawa ir kt., 2008).

Tyrime dalyvavo 168 vyrai ir 79 moterys, kurių amžius nuo 33 iki 82 metų (mediana 65 metai), kurie buvo stebimi laikotarpiais nuo 1, 4 iki 204, 5 mėnesio (mediana 29, 8 mėnesio). Atvejai buvo suskirstyti į dvi grupes: IHCC ir EHCC, atsižvelgiant į TNM piktybinių navikų klasifikaciją (Sobin ir Wittekind, 2002), apibrėžtą Tarptautinės vėžio kontrolės sąjungos (UICC), ir Pasaulio sveikatos organizacijos histologinę navikų klasifikaciją (Hamiltonas). ir Altonen, 2000). Buvo 111 IHCC ir 136 EHCC atvejų. Šiame tyrime perilariarinis EHCC ir distalinis EHCC derinami kaip EHCC, nes sunku klasifikuoti EHCC pagal cistinio latako kilmę. Naviko pasikartojimas buvo apibūdinamas kaip naviko augimas bet kurioje kūno vietoje po operacijos, kuris buvo diagnozuotas kliniškai, radiologiškai ar patologiškai, tačiau daugiausia atliktas kompiuterine tomografija ir ultragarsu. Analizei buvo naudojama tik naviko mirtis. Tyrimo protokolą patvirtino Tokijo, Japonijos nacionalinio vėžio centro etikos komitetas. Visi pacientai davė informuotą rašytinį sutikimą įtraukti į šį tyrimą.

Imunohistochemija

Imunohistochemija (IHC) buvo atlikta 247 formalinu fiksuotuose, parafinu įterptuose audinių skyriuose. Imunohistocheminis dažymas c-Met buvo atliktas polimerų pagrindu (Envision + Dual link-system-HRP (Dako, Glostrup, Danija)). IHC įvertinimui buvo paruoštos serijos sekcijos (4 μm storio), supjaustytos iš reprezentatyvių parafinu įterptų serijinių audinių pjūvių, ant silikonu dengtų stiklelių. IHC vertinimui buvo pasirinktos sekcijos, išpjautos per maksimalų naviko skersmenį. Skyriai buvo deparafinuoti ksilene ir rehidratuoti per nustatytą etanolio koncentraciją (50–100%). Endogeninės peroksidazės aktyvumas buvo blokuojamas inkubuojant 0, 3% vandenilio peroksido tirpale 30 min. Antigenai buvo išgaunami kaitinant slėginėje viryklėje 121 ° C temperatūroje 10 minučių 0, 01 M citrato buferyje. Audinių sekcijos buvo inkubuojamos per naktį 4 ° C temperatūroje su anti-c-Met pirminiu antikūnu (triušio polikloniniai; IBL, Gunma, Japonija), skiedžiant santykiu 1: 50. Po skalbimo PBS, skyriai buvo apdoroti Envison + Dual link. reagentas kambario temperatūroje 30 min. Kaip chromogenas buvo naudojamas 3, 3′-Diaminobenzidine tetrahidrochloridas, o audinių dalys buvo padengtos hematoksilinu.

C-Met imuninės reakcijos intensyvumas buvo apibrėžtas taip: 0, kai nėra membranos ar membranos dažymo mažiau nei 30% vėžio ląstelių; 1+, silpnas ir dalinis membranos dažymas mažiausiai 30% vėžio ląstelių; 2+, stiprus ir visiškas dažymas mažiausiai 30% vėžio ląstelių. Atvejai statistinės analizės tikslais buvo suskirstyti į dvi grupes: c-Met žemas (0 arba 1+) arba c-Met didelis (2+). Skyrius vertino trys stebėtojai: MM, HO ir TS, nežinodami apie klinikinius duomenis. HO ir TS yra lentos patologiniai sertifikatai. IHF iš EGFR ir jo išraiškos įvertinimas buvo atliktas, kaip aprašyta anksčiau (Yoshikawa ir kt., 2008).

Ląstelių linijos

NCC-CC1, NCC-CC3-1, NCC-CC3-2 ir NCC-CC4 ląstelės buvo sukurtos iš žmogaus IHCC, o NCC-BD1 ir NCC-BD2 iš žmogaus EHCC, Nacionalinio vėžio centro tyrimų institute (Ojima ir kt.) 2010). „TKKK“, „HuCCT1“, „OZ“, „TGBC24TKB“ ir „MKN45“ buvo nupirkti iš „RIKEN Bio Resource Center“ arba iš Japonijos mokslinių tyrimų bioresursų kolekcijos. TKKK, TGBC24TKB ir HuCCT1 buvo įsteigti iš IHCC, o OZ - iš EHCC. MKN45 buvo skrandžio vėžio ląstelių linija, kuri buvo naudojama kaip teigiama kontrolė dėl aukštos c-Met ir fosfo-Met ekspresijos (Smolen ir kt., 2006). Visos ląstelių linijos buvo gautos iš japonų pacientų. Iš pradžių nustatytos šešios CC ląstelių linijos HuCCT1 ir MKN45 buvo palaikomos RPMI su 10% galvijų serumu. TGBC24TKB, TKKK ir OZ buvo palaikomi Dulbecco modifikuotoje „Eagle“ terpėje su 10% galvijų serumu.

Vakarų pūtimas

Povandeninės ląstelės lizuojamos 30 minučių 4 ° C temperatūroje, naudojant lizės buferį, kuriame yra 10 mM Tris-HCl (pH 7, 5), 1% Triton X-100 ir 150 mM NaCl su visu proteazės inhibitoriaus kokteiliu (Roche, Bazelis, Šveicarija). ) ir fosfatų inhibitorių kokteilis (Nacalai Tesque, Kiotas, Japonija). Baltymų koncentracija buvo nustatyta naudojant „Bio-Rad“ baltymų tyrimo rinkinį („Bio-Rad Laboratories“, Hercules, CA, JAV). Lizatai (5 μg baltymo viename šulinyje) buvo atskirti SDS-PAGE, po to perkelti į polivinilideno difluorido membranas (Millipore, Billerica, MA, JAV). Membranos 30 min. Buvo užblokuotos 5% lieso pieno PBS ir po to tiriamos šiais pirminiais antikūnais: anti-c-Met (triušio polikloniniai; IBL; 1: 1000), anti-fosfo-Met (pY1234 / 1235, triušis). monokloninis, D26 klonas; ląstelių signalizacijos technologija, Danvers, MA, JAV; 1: 1000), anti-EGFR (pelės monokloninis, 31G7 klonas; Zymed, Pietų San Franciskas, Kalifornija, JAV; 1: 1000) ir anti-fosfo EGFR (pY1173, triušio monokloninis, 53A5 klonas; ląstelių signalizacijos technologija) 4 ° C temperatūroje per naktį. Nuplovus PBS-Tween 20 (0, 5%), membranos buvo vėl užblokuotos ir po to 1 valandą inkubuojamos kambario temperatūroje su krienų peroksidaze konjuguotu ožkos antivirusiniu peliu arba anti-triušio antikūnu, skiedžiant santykiu 1: 1000. trys plovimai, juostos buvo vizualizuotos naudojant ECL Western blotting Detection reagentus („GE Healthcare UK Ltd“, Buckinghamshire, Anglija). Kaip įkrovos kontrolė buvo naudojamas anti- β- aktinas (pelės monokloninis; klonas AC-15, Sigma, Sent Luisas, MO, JAV).

Statistika

Koreliacijos tarp IHC ir klinikopatologinių veiksnių buvo nustatytos tiksliu Fišerio tikimybės bandymu, išskyrus histopatologinį klasifikavimą, kuris buvo analizuotas by 2- testu. Kaupiamieji išgyvenamumo koeficientai ir išgyvenimo kreivės buvo apskaičiuoti Kaplano-Meierio metodu ir atliktas log-rank testas, norint palyginti išgyvenamumo kreives tarp žemų ir aukštų grupių, kuriai buvo taikomi c-Met raiškos lygiai. Cox proporcingo pavojaus modelis buvo naudojamas kiekvienos baigties (naviko mirties ir pasikartojimo) pavojaus laipsniui ir 95% pasikliautinumui įvertinti. Veiksnių, pasirenkamų kaip rizikos veiksniai, atliekant daugiamatę analizę, buvo atlikta daugiamatė analizė, išskyrus UICC pT ir UICC stadijas, kurias sudaro kiti veiksniai. Koreliacijos tarp c-Met ir EGFR intensyvumo IHC ar Western blot analizėje buvo nustatytos pagal Spearmano rango koreliaciją. Statistinė analizė atlikta naudojant „Statview 5.0“ statistinės programinės įrangos paketą („Abacus Concepts“, Berkeley, CA, JAV). Reikšmingumo lygis buvo nustatytas kaip P <0, 05.

Rezultatai

C-Met imunohistocheminė analizė žmogaus CC mėginiuose

c-Met dažymas buvo lokalizuotas tiek ląstelių membranoje, tiek CC ląstelių citoplazmoje (1 pav.). Neoplastinių liaukų ir adenokarcinomos latakų lumino ląstelių paviršiuje pastebimas stiprus c-Met imuninis dažymas. Teigiamas c-Met dažymas buvo įrodytas 143 (57, 9%, 95% PI: 51, 7–64, 1) iš 247 CC atvejų, 50 (45, 0%, 95% CI: 35, 7–54, 3) iš 111 IHCC atvejų. ir 93 (68, 4%, 95% PI: 60, 6–76, 2) iš 136 EHCC atvejų; aukšta c-Met raiška (2+) buvo nustatyta 35 (14, 2%, 95% PI: 9, 8–18, 6) iš 247 CC atvejų, 13 (11, 7%, 95% CI: 5, 7–17, 7) iš 111 atvejų IHCC ir 22 (16, 2%, 95% PI: 10, 0–22, 4) iš 136 EHCC atvejų. Palyginus su dažymu EGFR, retkarčiais stebėjome c-Met ir EGFR bendrą ekspresiją (2 paveikslas).

Image

c-Met raiška pirminiais CC atvejais. ( A ) c-MET raiška buvo nustatyta tik navikinėse ląstelėse (T), bet ne vėžiniame tulžies latakų epitelyje (N). ( B - D ) Tipiški IHC paveikslėliai su didesniu c-Met išraiškos padidinimu (išraiškos balai yra atitinkamai 2+ ( B ), 1+ ( C ) ir 0 ( D )). c-MET yra lokalizuotas tiek ląstelių membranoje, tiek CC ląstelių citoplazmoje. Mastelio juosta rodo 1, 0 mm ( A ) ir 200 μm ( B - D ).

Visas dydis

Image

Tipinis atvejis, rodantis c-Met ( A ) ir EGFR ( B ) bendrą ekspresiją gretimose to paties naviko dalyse. Mastelio juosta rodo 200 μm .

Visas dydis

c-Met ir EGFR ekspresija CC ląstelių linijose

C-Met, fosfo-Met, EGFR ir fosfo-EGFR ekspresija dešimtyje CC ląstelių ir vienoje skrandžio vėžio ląstelėje buvo įvertinta Western blot metodu (3 paveikslas). C-Met ekspresija buvo stebima devyniose CC ląstelėse. C-Met ir EGFR koekspressija buvo nustatyta aštuoniuose iš jų (išskyrus NCC-CC3-1). Ryškus c-Met fosforilinimas buvo nustatytas penkiose ląstelių linijose (HuCCT1, OZ, NCC-BD2, TGBC24TKB ir NCC-BD1), o vienu metu c-Met ir EGFR aktyvacija buvo stebima septyniose ląstelių linijose, įskaitant šias penkias.

Image

C-Met, fosforilinto-Met pY1234 / 1235), EGFR ir fosforilinto EGFR (pY1173) imunobloto analizė CC ląstelių linijose. MKN45 ląstelė (žmogaus skrandžio vėžio ląstelė) yra teigiama c-Met ir fosforilinto-Met ekspresijos kontrolė (Smolen ir kt. , 2006). β- aktinas yra pakrovimo kontrolė.

Visas dydis

C-Met ir klinikapatologinių veiksnių koreliacijos

Įvertinti ryšiai tarp c-Met raiškos ir IHCC bei EHCC klinikinės patologijos veiksnių. Jie parodyti 1 ir 2 lentelėse. Padidėjusi c-Met raiška reikšmingai koreliavo su EGFR ekspresija IHCC ( P = 0, 0063) ir histopatologine klasifikacija ( P = 0, 0239) ir per didelis EGFR ekspresija ( P = 0, 0056) EHCC. Jokie kiti klinikiniai veiksniai nebuvo siejami su c-Met raiška.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Penkerių metų pacientų išgyvenamumas c-Met aukšto ir c-Met žemose grupėse buvo 15, 4 ir 41, 1% ( P = 0, 0013) IHCC, atitinkamai 40, 9 ir 45, 8% ( P = 0, 1396) EHCC (4 paveikslas). Tada atlikome daugiamatę analizę, kad įvertintume c-Met išraiškos prognostinę reikšmę. IHCC, nepriklausomi prastų bendro išgyvenamumo prognozatoriai buvo aukšta c-Met išraiška (HR: 3, 92, 95% PI: 1, 62–9, 48), makroskopinis tipas (HR: 4, 57, 95% CI: 1, 44–14, 51), intrahepatinė metastazė (HR). : 3, 27, 95% PI: 1, 78–5, 99) ir limfmazgių metastazės (HR: 1, 99, 95% PI: 1, 11–3, 59). Didelė c-Met išraiška (HR: 3, 50, 95% PI: 1, 56–7, 85), makroskopinis tipas (HR: 4, 78, 95% PI: 1, 69–13, 4), intrahepatinės metastazės (HR: 2, 78, 95% PI: 1, 60–4, 82)., limfmazgių metastazės (HR: 2, 94, 95% PI: 1, 70–5, 08), venų invazija (HR: 4, 62, 95% PI: 1, 13–188, 8) ir EGFR padidėjusi ekspresija (HR: 1, 98, 95% PI: 1, 12–3, 51). buvo reikšmingi išgyvenamumo be ligos prognozėtojai (3 lentelė).

Image

Išgyvenimo kreivės pagal c-Met išraišką. Didelė c-Met raiška reikšmingai koreliavo su blogu išgyvenamumu pacientams, sergantiems visa CC ( A ) ir tais, kuriems buvo intrahepatinė CC (IHCC) ( B ), bet ne tiems, kuriems nustatyta ekstrahepatinė CC (EHCC) ( C ).

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

EHCC grupėje aukšto lygio „ c-Met“ išgyvenimas buvo silpnas 5 metus, tačiau jis nebuvo reikšmingas. Vieno laipsnio analizė taip pat parodė, kad didelis c-Met nebuvo reikšmingas išgyvenimo faktorius. Todėl EHCC nebuvo atlikta daugiamatė analizė.

Diskusija

Šiame tyrime mes parodėme c-Met perraiškos reikšmę prognozuojant ir gydant CC. Mes nustatėme, kad c-Met raiška buvo koreliuojama su EGFR ekspressija CC ir kad tai taip pat buvo reikšmingas IHCC prognostinis veiksnys. Ankstesniuose tyrimuose IHCC c-Met perviršio dažnis svyravo nuo 21 iki 58% (Terada ir kt., 1998; Aishima ir kt., 2002; Nakazawa ir kt., 2005) ir nuo 0 iki 80% EHCC (Hida et al., 1999; Nakazawa ir kt., 2005). Šis gana platus diapazonas greičiausiai susijęs su nedideliu tirtų atvejų skaičiumi arba dėl pozityvumo apibrėžimo skirtumų. Be to, anksčiau nebuvo įrodytas ryšys tarp c-Met perviršio ir klinikinės CC baigties. Čia mes parodėme, kad padidėjusi c-Met raiška buvo reikšmingai susijusi su sumažėjusiu IHCC sergančių pacientų išgyvenamumu be ligos ir be ligos. Priežastis, kodėl c-Met raiška nebuvo prognozinis EHCC veiksnys, iš dalies gali būti paaiškinta kintamaisiais, susijusiais su jų anatominiu elgesiu ir chirurgijos metodais.

Pirminės chordomos (Weinberger ir kt., 2005) ir gastrinomos (Peghini ir kt., 2002) klinikiniuose mėginiuose stebėta tuo pat metu c-Met ir EGFR ekspresija. Sukaupti įrodymai rodo, kad keliose vėžio ląstelių linijose įvyksta kryžminis c-Met ir EGFR ryšys (Jo ir kt., 2000; Farazi ir kt., 2006; Guo ir kt., 2008). Čia mes parodėme, kad c-Met raiška buvo koreliuojama su EGFR raiška klinikiniame CC mėginyje. Mes nustatėme, kad tiek EGFR, tiek c-Met yra plačiai aktyvuojami CC ląstelių linijose. Aštuonios CC ląstelės kartu ekspresuoja tiek c-Met, tiek EGFR, ir abiejų baltymų koaktyvacija buvo nustatyta septyniose CC ląstelių linijose. Buvo pasiūlyta, kad amplifikuotas c-Met skatina EGFR šeimos narių aktyvumą, o mutavęs ir amplifikuotas EGFR gali skatinti c-Met aktyvumą (Guo ir kt., 2008). Keletas ląstelių linijų buvo praneštos apie abipusę arba vienpusę EGFR ir MET aktyvacijos sąveiką (Bergstrom ir kt., 2000; Jo ir kt., 2000; Reznik ir kt., 2008). Manoma, kad arba c-Met, arba EGFR yra vėžio aparato signalizacijos kelio, valdomo dviejų molekulių, hierarchijos viršuje.

Visi kartu atrodo pagrįsta, kad veiksminga CC molekulinė terapija turėtų būti nukreipta į daugelį kinazių, tokių kaip c-Met, EGFR ir VEGFR. c-Met aktyvacija laikoma vienu iš molekulinių mechanizmų, įgyjant atsparumą anti-EGFR terapijai, nes aktyvavus alternatyvų RTK kelią būtų apeinamas EGFR kelias (Dempke ir Heinemann, 2009). Todėl c-Met slopinimas atskirai arba kartu su EGFR inhibitoriumi gali būti kliniškai naudingas nustatant atsparumą EGFR inhibitoriams (Eder ir kt., 2009). Keli tyrimai buvo skirti derinti terapiją su c-Met inhibitoriais ir agentais, skirtus EGFR šeimos nariams (Toschi ir Janne, 2008).

Apibendrinant galima pasakyti, kad c-Met per didelis ekspresija yra reikšmingai koreliuojama su padidėjusiu EGFR ekspresija CC ir su IHCC prognoze. Neatidėliotinai reikalingas tolesnis EGFR ir c-Met sąveikos tyrimas atliekant šią mirtiną ligą.

Pokyčių istorija