Profilaktinis imatinibo vartojimo po alogeninės kamieninių ląstelių transplantacijos poveikis lėtinės transplantato, palyginti su šeimininko liga, dažniui ir sunkumui pacientams, sergantiems filadelfijos chromosomų teigiama leukemija | leukemija

Profilaktinis imatinibo vartojimo po alogeninės kamieninių ląstelių transplantacijos poveikis lėtinės transplantato, palyginti su šeimininko liga, dažniui ir sunkumui pacientams, sergantiems filadelfijos chromosomų teigiama leukemija | leukemija

Anonim

Dalykai

  • Ląstelių transplantacija
  • Chemoprevencija
  • Transplantato ir šeimininko liga
  • Leukemija

Nors alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija (SCT) yra gydomasis hematologinis piktybinis navikas, lėtinė transplantato, palyginti su šeimininko liga (cGVHD), viena iš didžiausių komplikacijų po SCT, pablogina recipiento gyvenimo kokybę. Todėl turėtų būti patobulinta kovos su cGVHD strategija.

Neseniai buvo pranešta, kad fibrotinis cGVHD pokytis yra susijęs su transformuojančio augimo faktoriaus β (TGFβ) ir trombocitų iš augimo faktoriaus receptoriaus (PDGFR) aktyvinimu. 1, 2 Kita vertus, žinoma, kad imatinibas, stiprus tirozino kinazės inhibitorius, slopina šių kelių aktyvaciją 3, ir buvo ištirtas steroidams atsparios odos cGVHD gydymui. 4, 5 Nors šie tyrimai parodė, kad imatinibas buvo veiksmingas kaip ugniai atsparaus cGVHD gydymas, vis dar nežinoma, ar profilaktinis imatinibas po SCT turi įtakos cGVHD dažniui ir sunkumui.

Todėl mes peržiūrėjome pacientų, sergančių lėtine mielogenine leukemija (LML) arba Filadelfijos chromosomos teigiama ūmine limfoblastine leukemija (PhALL), kuriems 1999–2009 m. Buvo atlikta alogeninė SCT ir išgyveno be atkryčio daugiau kaip 100 dienų po SCT, klinikinius duomenis aštuoniose dalyvaujančiose įstaigose. į „Kanto“ ląstelių terapijos studijų grupę. Iš viso į neimatinibo grupę buvo įtraukti 76 pacientai, kurie negavo imatinibo po SCT iki hematologinio atkryčio ar paskutinio stebėjimo. Be to, į imatinibo grupę buvo įtraukti 20 pacientų, kuriems imatinibas buvo skirtas leukemijos atkryčio prevencijai mažiausiai 3 mėnesius po transplantacijos ir kuriems nepatyrė cGVHD prieš skiriant imatinibą. Pacientai, kurie imatinibą vartojo mažiau nei 3 mėnesius, nebuvo įtraukti. CGVHD diagnozė buvo pagrįsta būdingomis apraiškomis ir (arba) patologiniais atradimais. 6 cGVHD sunkumas buvo klasifikuojamas pagal tradicinius Sietlo kriterijus. 7 Be to, sunkumo balas pagal Nacionalinio sveikatos instituto konsensuso rekomendacijas taip pat buvo naudojamas palyginant kiekvieno tikslinio organo sunkumą tarp dviejų grupių, įskaitant odą, akis ir burną (sicca sindromas), kepenis, plaučius, žarnas., ir kiti, nors buvo sunku klasifikuoti retrospektyviai. 6 Šią analizę patvirtino Jichi medicinos universiteto institucinė apžvalgos taryba.

Į imatinibo grupę pateko atitinkamai 2 ir 18 pacientų, sergančių LML ir PhALL. Neimatinibo grupėje buvo atitinkamai 43 ir 33 pacientai, sergantys LML ir PhALL. Be to, 1 ir 33 LML pacientai buvo lėtinės stadijos, o 17 ir 30 PhALL pacientų - pirmoji visiška remisija atitinkamai imatinibo ir ne imatinibo grupėse. Pacientų, sergančių PhALL, dalis buvo žymiai didesnė imatinibo grupėje ( P = 0, 0003). Nors daugiau pacientų imatinibo grupėje buvo ištirti iš alternatyvaus donoro (14 ir 43 pacientai imatinibo ir ne imatinibo grupėje, atitinkamai P = 0, 017), jiems taikyta takrolimuzo pagrindu nustatyta GVHD profilaktika (14 ir 30 pacientų imatinibo ir ne -imatinibo grupės, atitinkamai, P = 0, 0099), 2–4 laipsnio ūminio GVHD dažnis nesiskyrė (1 lentelė). Nei vienas negavo kondicionieriaus, kuriame yra antimocitų globulino, nei transplantuotų T ląstelių.

Pilno dydžio lentelė

Visi 20 imatinibo grupės pacientų vartojo imatinibą po SCT, tačiau nilotinibas arba dasatinibas buvo pakeisti imatinibu 2 pacientams, praėjus atitinkamai 5 ir 12 mėnesių po SCT. Vidutinės pradinės imatinibo, nilotinibo ir dasatinibo dozės buvo atitinkamai 400 mg (diapazonas 100–600), 800 mg ir 70 mg. Vidutinė trukmė nuo SCT iki imatinibo pradžios buvo 65 dienos (diapazonas 13–219 dienų). Imatinibas buvo pradėtas vartoti per 100 dienų po SCT 16 iš 20 pacientų (18 pacientų per 120 dienų po SCT). Vidutinė imatinibo vartojimo trukmė buvo 170 dienų (diapazonas 115–1284 dienos). Imatinibo skyrimo priežastys buvo planuojamas skyrimas 14, molekulinis atkrytis arba minimali likutinė liga 5 pacientams ir izoliuotas centrinės nervų sistemos atkrytis po SCT 1 pacientui.

Iš viso 62 pacientams pasireiškė cGVHD. Trejų metų kumuliacinis cGVHD ir ekstensyvaus cGVHD dažnis imatinibo grupėje buvo atitinkamai 41, 1 ir 22, 0%, neimatinibo grupėse - atitinkamai 71, 3 ir 53, 0% ( P = 0, 0083 ir P = 0, 0072) (1a paveikslas). ir b). Išsami informacija apie cGVHD simptomų klinikinius požymius pateikta 2 lentelėje. Sicca sindromas ( P = 0, 047) ir įtraukimas į žarnyną ( P = 0, 036) imatinibo grupėje buvo stebimi rečiau. Odos ir plaučių cGVHD dažnis taip pat buvo mažesnis imatinibo grupėje, tačiau šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi. Vartojant imatinibą, plaučiuose nebuvo pastebėta. CGVHD sunkumo balas taip pat buvo ženkliai mažesnis imatinibo grupėje esant sicca sindromui ( P = 0, 038) ir žarnyno dalyvavimui ( P = 0, 038). Odos įsitraukimo sunkumas taip pat buvo mažesnis imatinibo vartojimo metu. Galiausiai, bendras cGVHD sunkumas klinikinės eigos metu buvo žymiai mažesnis imatinibo grupėje ( P = 0, 029).

Image

Kumuliacinis lėtinio GVHD ( a ) ir ekstensyvaus lėtinio GVHD ( b ) dažnis, sugrupuotas pagal imatinibo vartojimą po kamieninių ląstelių transplantacijos.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Daugybinė kintamųjų analizė parodė, kad virkštelės kraujo transplantacija (santykinė rizika (RR) = 0, 129, P = 0, 045) ir imatinibo vartojimas po SCT kaip nuo laiko priklausomas kovariatas (RR = 0, 266, P = 0, 013) buvo reikšmingi nepriklausomi prognozuojantys veiksniai. mažesnis cGVHD dažnis. Jaunesnis amžius (RR = 1, 035, P = 0, 011) ir po SCT imatinibo vartojimas (RR = 0, 252, P = 0, 0087) buvo reikšmingi mažesnio ekstensyvaus cGVHD dažnio atveju (3 lentelė). GVHD profilaktika ir imatinibo vartojimas prieš SCT neturėjo įtakos cGVHD dažniui. Dėl labai nedidelio LML atvejų skaičiaus imatinibo grupėje galėjo būti padaryta išvada, kad LML diagnozė, kuri anksčiau buvo pranešta kaip cGVHD rizikos veiksnys, daugiamatėje analizėje neišliko reikšminga.

Pilno dydžio lentelė

Manoma, kad TGFβ ir PDGF turi įtakos fibrozės patogenezei. Imatinibas slopina tarpląstelinį šių fibrotinių citokinų signalizavimą. 3 Nors neseniai buvo pranešta, kad imatinibas yra perspektyvus ugniai atsparios cGVHD gydymo būdas, 4, 5, šis tyrimas pirmą kartą parodė, kad imatinibas taip pat gali būti veiksmingas kaip cGVHD profilaktika. Tai gali būti priežastis, kodėl po SCT imatinibo tyrime nepastebėta cGVHD, siekiant užkirsti kelią ligos progresavimui. 8

Remdamiesi pranešimais apie imatinibą, kaip TGFβ ir PDGFR inhibitorių, 3 iš pradžių numatėme, kad imatinibas gali stipriai paveikti odos ir plaučių veiklą. Faktiškai odos ir plaučių cGVHD dažnis imatinibo grupėje buvo mažesnis, nors skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Be to, kai mes skyrėme dėmesį tik sunkumui skiriant imatinibą, odos pažeidimo laipsnis buvo mažesnis, o imatinibo grupėje plaučiai nebuvo stebimi. Be to, nutraukus imatinibo vartojimą keturiems pacientams pastebėtas sklerotinio cGVHD pablogėjimas. Šie duomenys rodo, kad sklerozinį įsitraukimą gali slopinti daugiausia skiriant imatinibą slopinant TGFβ arba PDGF. Tačiau šiame tyrime profilaktinis imatinibo vartojimas daugiausia sumažino sickos ir žarnyno pasireiškimo dažnį ir sunkumą. Nors tikrasis mechanizmas nėra aiškus, taip pat galėjo būti slopinamos kaukolių ląstelių aktyvacijos žarnyno gleivinėje ir seilių liaukose, slopinant c-kit kelią imatinibu, panašiai kaip Sjogreno liga ir uždegiminės žarnyno ligos. 9, 10 Be to, imatinibas slopina T-ląstelių dauginimąsi in vitro. Todėl imatinibas gali užkirsti kelią cGVHD dėl tiesioginio imunosupresinio poveikio.

Apibendrinant galima pasakyti, kad cGVHD dažnis ir sunkumas sumažėjo skiriant imatinibą po SCT. Tačiau šis tyrimas turi trūkumų dėl jo retrospektyvaus pobūdžio. Norint įvertinti profilaktinį imatinibo poveikį leukemijos atkryčio ir cGVHD paplitimui po alogeniško PhTL ir LML SCT, pateisinamas didelis perspektyvus tyrimas.