R-dhap yra veiksmingas gydant fludarabinui atsparią lėtinę limfocitinę leukemiją | leukemija

R-dhap yra veiksmingas gydant fludarabinui atsparią lėtinę limfocitinę leukemiją | leukemija

Anonim

Fludarabinui atspari lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) sukelia labai blogą prognozę, jos vidutinė gyvenimo trukmė yra <1 metai. 1 Nors alemtuzumabas, vienintelis įregistruotas vaistas, atsparus fludarabinui atsparioms LLL, yra veiksmingas šiai pacientų kategorijai, jo vartojimą apsunkina padidėjusi pagrindinių oportunistinių infekcijų rizika. Taip pat veiksmingumas yra gana žemas pacientams, sergantiems didelių gabaritų ligomis. 1 Vienintelė priemonė, kuria gali būti pasiekta ilgalaikė remisija pacientams, kuriems yra refrakcinė LLL, yra sumažinto intensyvumo alogeninė hematopoetinė kamieninių ląstelių transplantacija (RIST). Nustatyta, kad atsakas į indukcinį gydymą prieš RIST yra svarbus ilgalaikio rezultato veiksnys, nes pacientai, turintys didelę ligos naštą, ypač didelių gabaritų limfadenopatiją transplantacijos metu arba silpną atsaką į paskutinį gydymą, linkę dažniau atsinaujinti, tuo tarpu pacientai sergant progresuojančia liga, blogai mokama. Šiuo metu nėra nustatytas optimalus indukcijos režimas, ypač pacientams, sergantiems chemoterapine liga.

Esant recidyvuojančiai B ląstelių ne Hodžkino limfomai, DHAP režimas (deksametazonas, citarabinas ir cisplatina (CDDP)) buvo naudojamas kaip efektyvus gelbėjimo gydymas, taip pat kaip indukcinė terapija prieš (autologinę) kamieninių ląstelių transplantaciją. Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė geresnį anti-CD20 monokloninių antikūnų rituksimabo pridėjimo prie DHAP pagrįstos indukcijos režimo veiksmingumą. 3 Nors šiuo metu platinos terapija nėra dažnai naudojama LLL, šie duomenys skatina paskatinti ištirti jos veiksmingumą recidyvuojančios ir ugniai atsparios LLL metu.

36 metų vyras (1 pacientas) buvo nukreiptas į mūsų kliniką su progresuojančia LLL, III stadionu „Rai“, pasižyminčiu neigiamomis prognostinėmis charakteristikomis (CD38 pozityvumas, nemodifikuoti IgV H- genai) ir nepatogi limfadenopatija. Kaip parodyta 1 lentelėje, jis buvo intensyviai gydomas per 1, 5 metų ir nebuvo atsakytas. Persiuntimo metu pacientas sirgo fludarabinui atspariomis ligomis pagal NCI kriterijus, o citogenetinė analizė parodė 17p (FISH zondo p53 (Abbott-Vysis, Abbott Park, IL, JAV)) deleciją 87% CLL ląstelių. Kaip indukcijos režimas pasirinktas R-DHAP (40 mg deksametazono 1–4 dienos, CDDP 100 mg / m 2 dienos 1 dienos, citarabino 2 × 2 g / m 2 dienos ir rituksimabo 375 mg / m 2 5 dienos kas 3 savaites). pradėta donoro paieška alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijai. Jau po kelių savaičių po pirmojo gydymo ciklo periferinio kraujo limfocitų skaičius sumažėjo daugiau nei 20 kartų - nuo 78 × 10 9 / l iki 3, 3 × 10 9 / l.

Pilno dydžio lentelė

Norėdami toliau tirti šio režimo veiksmingumą, mes retrospektyviai išanalizavome devynis papildomus LLL pacientus, sergančius chemorefraktorine liga, gydytus R-DHAP. Pacientų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Vidutinis pacientų amžius buvo 54 metai. Vieno paciento PSO atlikimo būklė (PS) buvo 2; priešingu atveju pirmojo R-DHAP ciklo metu PS buvo 0–1. Remiantis Rai klasifikacija, septyni pacientai sirgo didelės rizikos liga, o aštuoni pacientai - didelių gabaritų limfadenopatija, apibrėžta kaip> 5 cm limfadenopatija. Keturiems pacientams buvo nustatyti citogenetiniai anomalijos, įskaitant du 17p delecijos atvejus ir du 11q delecijos atvejus. Kaip nurodyta, visi pacientai buvo kelis kartus prieš tai gydyti. Anksčiau devyni pacientai buvo gydyti fludarabinu; šeši iš jų patyrė atkrytį per 6 mėnesius; o likę trys per 1 metus.

Iš viso buvo paskirta 1–4 R-DHAP ciklai. Aštuoni iš dešimties pacientų atsakė (80%); dalinė remisija, apibrėžta pataisytais „iwCLL“ kriterijais, buvo gauta septyniems iš dešimties pacientų, o vienas pacientas - visiškai. Šiam pacientui minimalios likutinės ligos nebuvimas buvo patvirtintas keturių spalvų flowcytometry metodu. Atsakas buvo vienas iš dviejų pacientų, kuriems buvo del 17p, ir abu pacientai, kuriems buvo del 11q. Įdomu pastebėti, kad reikšmingas limfadenopatijos sumažėjimas buvo nustatytas šešiems iš aštuonių nepatogių pacientų. Vienam pacientui atsirado naviko lizės sindromas po pirmojo R-DHAP ciklo, kuriam buvo suleista viena rasburikazės dozė. Visiems pacientams pasireiškė III ar IV laipsnio hematologinis toksiškumas, nors gydymo poveikį ne visada buvo galima atskirti nuo su liga susijusių citopenijų. Jokių gyvybei pavojingų įvykių neįvyko. Trims pacientams pasireiškė infekcinės komplikacijos, dėl kurių prireikė gydymo ligoninėje antibiotikais (III laipsnis). Šešiems pacientams (Nr. 3, 5–7, 9 ir 10) vėliau buvo atlikta RIST; nebuvo tinkamo donoro 2 pacientui (Sib arba MUD), tuo tarpu 1, 4 ir 8 pacientai buvo laikomi neatitinkančiais kamieninių ląstelių transplantacijos principo. Tolesni veiksmai po paskutinio R-DHAP ciklo yra per trumpi, kad būtų padarytos tvirtos išvados, nes penkiems pacientams išgyvenimo be ligos progresavimo ir bendrojo išgyvenimo galutiniai taškai dar nebuvo pasiekti. Vis dėlto išgyvenimas be ligos progresavimo ir bendras išgyvenimas tęsėsi po vidutinio 12 mėnesių stebėjimo 3 ir 5 pacientams.

Žinios apie mechanizmus, kuriais šis režimas įveikia atsparumą vaistams ir kurios režimo sudedamosios dalys yra svarbios šiame procese, suteiks vertingos informacijos tolesniems chemiškai atsparios LLL gydymo būdų tyrimams.

Tyrėme in vitro jautrumą fludarabinui (F-ara-A) serijiniuose kraujo mėginiuose, paimtuose iš 1 paciento prieš ir praėjus 24 ir 48 valandoms po gydymo (prieš skiriant citarabiną), ir nustatėme, kad atsparumas F-ara-A in vitro buvo panaikintas po 48 h apdorojimo in vivo (1a pav.). Kadangi tiek CDDP, tiek deksametazonas yra skiriami per pirmąsias 48 valandas R-DHAP režimo, mes bandėme išskaidyti šių vaistų indėlį į stebimą sinergiją su F-ara-A tiek p53 funkciniu ( n = 3), tiek disfunkciniu ( n = 3) CLL mėginiai. Kaip ir tikėtasi, p53 funkcinės CLL ląstelės buvo jautrios 10 μM F-ara-A, tuo tarpu p53 funkcionuojančios CLL ląstelės nebuvo. Bendras gydymas 10 μM deksametazono, bet ypač 10 μM CDDP, sukėlė sinergetinį atsaką, ypač svarbų p53 disfunkcinių mėginių atveju (1b pav.). Nors šie in vitro duomenys yra preliminarūs, šį stebėjimą reikia toliau tirti, nes tai gali pasiūlyti naujų galimybių įveikti p53 disfunkciją reaguojant į vaistus nuo LLL.

Image

R-DHAP (deksametazonas, citarabinas ir cisplatina) fludarabinu jautrina chemoterapiškai atsparią lėtinę limfocitinę leukemiją (LLL). a ) Mėginiai, paimti prieš ir po 24 ir 48 h in vivo, 48 valandas buvo gydomi 10 μM fludarabinu (F-ara-A). Pateiktas ląstelių mirties procentas, gydant F-ara-A, pataisytas atsižvelgiant į pradinę mėginio apoptozę (keturių testų vidurkis + pusė; Manno – Whitney U testas). ( b ) p53 disfunkciniai (p53−; n = 3) ir p53 disfunkciniai (p53 +; n = 3) CLL mėginiai buvo gydomi 10 μM cisplatina (CDDP) arba 10 μM deksametazono (deksa), kartu su 10 μM. F-ara-A. Siekiant įvertinti sinergiją, analizuota vaistų sąveika, kaip aprašė Kaspers ir kt. 8 Trumpai tariant, realus išgyvenimas (įvertintas pagal „MitoTracker“ dažymą) yra nubraižytas atsižvelgiant į numatomą išgyvenamumą, apskaičiuotą pagal atskirų vaistų gydytų mėginių išgyvenamumo rodiklius. Įstrižainė rodo situaciją, kai tikrasis išgyvenimas = numatomas išgyvenimas. Taškai po šia linija rodo sinergetinę vaistų sąveiką (kaip tikrasis išgyvenimas =

Visas dydis

Atlikdami retrospektyvinę analizę, pastebėjome ryškų R-DHAP režimo aktyvumą chemoterapiškai atsparioje LLL, ypač pacientams, kuriems yra nepatogi limfadenopatija. Ankstyvoje stadijoje, anksčiau negydyti CLL mėginiai, buvo aprašyta sinergetinė nukleozidų analogų ir oksaliplatinos sąveika 4, tačiau mūsų duomenys rodo, kad taip pat pacientams, kuriems atsparumas fludarabinui, šis vaistas gali būti padidintas platinos pagrindu pagamintais junginiais.

Tačiau prieš tai, kai R-DHAP schema paprastai gali būti laikoma gydymo galimybe padidintos rizikos LLL sergantiems pacientams, dabartinio būsimojo Olandijos / Belgijos HOVON tyrimo, kuriame buvo tiriamas šio režimo veiksmingumas ir toleravimas prieš allo-SCT, LLL sergantiems pacientams, rezultatai. turėtų būti laukiama fludarabinui atsparios ligos. Mūsų išvados atitinka ankstesnį nedidelį tyrimą, kuriame du autentiško DHAP kursai, po kurių sekė alemtuzumabas, buvo naudojami kaip kondicionuojamasis režimas prieš autologinę transplantaciją chemoterapiškai atsparioje CLL. 5 Be to, I – II fazės tyrimas, kurio metu buvo naudojamas panašus režimas (OFAR; sudarytas iš oksaliplatinos, fludarabino, citarabino ir rituksimabo), davė vidutinio sunkumo, tačiau vilčių teikiančius rezultatus chemoterapijai atspariems pacientams; Atsakas buvo 33% pacientų, kuriems nustatyta fludarabinui atspari CLL (ir 37% pacientų, kuriems nustatyta 17p delecija). Visi šie rezultatai kartu pagrindžia ištirti šios pacientų kategorijos gydymo platina pagrindu veiksmingumą ir veikimo mechanizmą. Režimų, kuriuose yra junginių iš platinos, trūkumas yra gana didelis hematologinio toksiškumo pavojus, ypač pacientams, kuriems dėl ligos jau yra pažeista hematopoezė. Todėl galima alternatyvių gydymo būdų, tokių kaip didelių dozių metilprednizolono ir rituksimabo derinys, kurie parodė nedidelį tyrimą panašioje pacientų grupėje, ir naujesnių tikslinių junginių (kuriuos peržiūrėjo Tsimberidou ir Keating 7 ), turėtų būti tiriamos be išlygų.

Interesų konfliktas

Autoriai teigia, kad interesų konflikto nėra.