Rasė, genetiniai protėviai ir atsakas į antidepresantų gydymą didžiosios depresijos atvejais | neuropsichofarmakologija

Rasė, genetiniai protėviai ir atsakas į antidepresantų gydymą didžiosios depresijos atvejais | neuropsichofarmakologija

Anonim

Dalykai

  • Depresija
  • Farmakogenetika

Anotacija

Sekvenuoto gydymo alternatyvos depresijai palengvinti (STAR ​​* D) tyrimas atskleidė prastesnį antidepresantų gydymo atsaką tarp juodųjų, palyginti su baltaisiais. Šis rasinis skirtumas išliko net atsižvelgus į socialinius ekonominius ir pradinius klinikinius veiksnius. Kai kurie tyrimai rodo genetinį indėlį į šį skirtumą, tačiau nė viename nebuvo bandoma atskirti rasės ir genetinės protėvių. Čia mes panaudojome viso genomo vieno nukleotido polimorfizmo (SNP) duomenis, kad ištirtume nepriklausomą rasės ir genetinės protėvių indėlį į citalopramo atsaką. Antrinėse duomenų analizėse dalyvavo 1877 STAR * D dalyviai, kurie vidutiniškai 10 savaičių gydėsi citalopramu ir pateikė DNR pavyzdžius. Dalyviai pranešė apie savo lenktynes ​​kaip baltos ( n = 1464), juodos ( n = 299) ar kitokios / mišrios ( n = 114). Genetinė protėvis buvo įvertintas atliekant daugiamatę mastelio (MDS) analizę apie 500 000 SNP. Protėvių proporcijos buvo įvertintos pagal struktūrą. Struktūrinės lygties modeliavimas buvo naudojamas tiriant tiesioginį ir netiesioginį stebimų ir latentinių atsakų prognozuojančių veiksnių, apibūdinamų kaip greito depresijos simptomatologijos (QIDS) įvertinimo pokyčio nuo pradinės padėties iki išėjimo, poveikį. Kaip jau buvo pranešta anksčiau, socialiniai ekonominiai ir pradiniai klinikiniai veiksniai, rasė ir nerimas reikšmingai prognozavo atsaką. Tačiau tiesioginis rasės poveikis išnyko visuose modeliuose, kuriuose buvo genetinė protėvis. Genetiniai Afrikos protėviai numatė mažesnį gydymo atsaką visais modeliais. Nors socialiniai ir ekonominiai bei pradiniai klinikiniai veiksniai lemia rasinius antidepresantų atsako skirtumus, genetinė protėvė, o ne rasė, apie kurią pranešama pati savaime, paaiškina didelę dalį likusių skirtumų. Didesnių mėginių prireiktų norint nustatyti specifinius genetinius mechanizmus, kurie gali būti susiję, tačiau šie duomenys pabrėžia, kad svarbu įtraukti daugiau afroamerikiečių pacientų į vaistų tyrimus.

ĮVADAS

Naujausi tyrimai išryškino rasinių antidepresantų gydymo rezultatų skirtumus, o afroamerikiečiams, palyginti su baltaisiais, rezultatai paprastai būna prastesni (Lesser et al, 2007). Nors daugumoje tyrimų nustatyta, kad aplinkos veiksniai, tokie kaip žemesnė socialinė ir ekonominė būklė (SES), didesnis medicininis ar psichinis komorbidiškumas ir didesnis nebaigimas, lemia prastesnius rezultatus tarp afroamerikiečių (Warden ir kt., 2007; Warden ir kt., 2009; Lesser ir kt.), 2010; Lesser et al, 2011), kiti tyrimai rodo, kad svarbų vaidmenį gali vaidinti ir papildomi biologiniai ar genetiniai veiksniai (Strickland ir kt., 1997; Luo ir kt., 2006; McMahon ir kt., 2006; Lesser ir kt., 2007). ). Tačiau abiejų tipų tyrimų išvadas apribojo metodai, kurie negalėjo atskirti individualaus poveikio tarp daugelio tarpusavyje susijusių kintamųjų.

Idėja, kad rasiniams skirtumams, atsirandantiems reaguojant į psichofarmakologinį gydymą, gali būti biologinių, ypač genetinių, priežasčių, bent jau kyla iš pirmosios kartos antidepresantų ir nuotaikos stabilizatorių. Pavyzdžiui, triciklių antidepresantų (TCA) farmakokinetikos tyrimais nustatyta keletas P-450 izofermentus ( 2D6 ir 2C19 ) koduojančių genų polimorfizmų, turinčių įtakos vaistų metabolizmui. Palyginti su europiečių protėviais, afroamerikiečiai dažniau turėjo alelius, lėtinančius TCA metabolizmą, sąlygojantį „lėtą metabolizatoriaus“ fenotipą, aukštesnį TCA kiekį kraujo plazmoje ir greitesnį atsaką, tačiau didesnį neigiamą poveikį ar toksiškumą (Henry et al., 1971; Raskin ir Crook, 1975; Strickland ir kt., 1991; Strickland ir kt., 1997). Tolesniuose tyrimuose buvo tiriamas papildomų P-450 variantų (pvz., 2D6 ir 2C19 ) poveikis SSRI antidepresantams, tokiems kaip paroksetinas, sertralinas ir fluoksetinas, tačiau nerasta rasinių ar etninių grupių skirtumų reaguojant į vaistą (Keers ir Aitchison, 2011).

Kandidatų atlikti SSRI atsako farmakodinaminių komponentų genų tyrimai, įskaitant išsamiai ištirtą serotonino pernešėjo geną SLC6A4 ir serotonino receptorių genų HTR1A ir HTR2A variantus , parodė alelių dažnio skirtumus tarp rasinių ir etninių grupių (Lotrich et al, 2003). ; McMahon ir kt., 2006; Ruhe ir kt., 2009). Kita vertus, maži imties dydžiai, neaiškios genotipo ir fenotipo asociacijos ir kiti tyrimo struktūros skirtumai dažnai lėmė dviprasmiškas ar prieštaringas išvadas. Pavyzdžiui, skirtingi tyrimai rodo, kad afroamerikiečiai į SSRI reaguoja geriau ar blogiau nei Europos amerikiečiai, o keliuose tyrimuose nenustatyta skirtumų (Keers ir Aitchison, 2011). Taigi dar neaišku, kokį vaidmenį šie genetiniai variantai turi skirtingai gydant rasę ir etninę grupę.

Be genetinių indėlių, pradiniai klinikiniai skirtumai taip pat gali turėti įtakos gydymo rezultatams. Pavyzdžiui, sergančiųjų depresija gretutinis nerimas yra susijęs su mažesniu remisijos ir atsako dažniu (Brown ir kt., 1996; Trivedi ir kt., 2006; Baldwin ir Lopes, 2009). Naujausiuose klinikiniuose tyrimuose, apimančiuose sekvenuoto gydymo alternatyvas depresijai palengvinti (STAR ​​* D), afroamerikiečiai pranešė apie daugiau gretutinių nerimo sutrikimų ir daugiau nerimo simptomų nei kitos rasės grupės (Lesser et al, 2007; Lesser et al, 2011). Tai atitinka ankstesnius psichiatrinių pacientų, kenčiančių nuo vienpolės depresijos, tyrimus, kuriuose afroamerikiečiai pranešė apie didesnį nerimą ir raumenų įtampą, bendrą nerimą ir autonominius simptomus nei kiti (Simon et al, 1973; Uhlenhuth and Paykel, 1973; Fabrega et. al., 1988). Vis dėlto mažai žinoma apie tai, kaip nerimas gali tarpininkauti tarp rasės ir etninės priklausomybės gydant antidepresantus.

Rasė yra socialinis konstruktas; tačiau tai taip pat yra biologinių skirtumų pakaitalas. Šis dvilypumas yra iššūkis tyrėjams, tiriantiems sveikatos skirtumus, susijusius su rasė ar etnine priklausomybe. Su rasėmis susiję gydymo rezultatų skirtumai gali atspindėti protėvių genetinius pokyčius, socialinius skirtumus, susijusius su rasė, arba abu. Rasė yra blogas biologinių skirtumų tarp populiacijų pakaitalas, todėl kai kurie teigia, kad jos reikėtų atsisakyti atliekant medicininius tyrimus (Yaeger et al, 2008; Gravlee et al, 2009; Lee 2009). Iš tikrųjų, atsižvelgus į socialinius veiksnius, rasiniai skirtumai išnyksta arba sumažėja. Tačiau daugybė duomenų per daugelį metų buvo suskirstyti į rases, nurodant nuolatinius įvairių sveikatos rezultatų skirtumus.

Naudojant genetinių žymenų duomenis, dabar įmanoma įvertinti genetinių protėvių, apimančių viso žmogaus genomo protėvius, proporcijas ir įvertinti, kiek šie įverčiai koreliuoja su rasė, socialiniais kintamaisiais ir sveikatos rezultatais. Šie metodai taip pat leidžia atskirti tiesioginį savęs praneštos rasės poveikį nuo genetinių protėvių ir tarpininkavimo tarp socialinių kintamųjų bandymo (Wassel ir kt., 2011; Sucheston ir kt., 2012).

Pagrindinis šio tyrimo tikslas yra ištirti, kokiu mastu savarankiškos rasės ir genetinės protėvių mintys (čia ir vėliau dokumente genetinė protėvių giminė reiškia Afrikos protėvius, jei nenurodyta kitaip) savarankiškai numato terapinį atsaką į pirmojo lygio pagrindinė depresija vartojant citalopramą. Antrinis tikslas yra ištirti, ar nerimas nekelia akivaizdaus ryšio tarp rasės, genetinės protėvių ir terapinio atsako.

REZULTATAI

1 lentelėje pateikiami stebimų prognozuojančių ir rezultatų kintamųjų skirtumai, suskirstyti pagal savarankiškai pateiktą rasę. Palyginti su baltųjų grupe, juodaodžių grupė turėjo didesnį socialinį ir ekonominį sunkumų bei didesnį medicininių ir depresinių simptomų sunkumą. Tačiau juodaodžių grupė pranešė, kad atvykimo metu psichinė sveikata buvo geriau suvokiama nei baltųjų grupė.

Pilno dydžio lentelė

Ryšys tarp savęs praneštos rasės ir genetinės protėvių

1a paveiksle pavaizduoti atitinkami genetinių protėvių klasteriai C1 ir C2 iš MDS analizės, išskiriant mėginyje Afrikos protėvių (C1) asmenis iš Europos protėvių (C2) asmenų. Naudojant kiekvieno klasterio balus, atvejai buvo suskirstyti į numatomas genetines protėvių grupes. Genetinės protėvių grupės, sutampančios su Afrikos į pietus nuo Sacharos esančiais afrikiečiais, sudarė 97% juodaodžių, apie kuriuos pranešta savarankiškai, 0, 11% baltųjų, apie kuriuos pranešta savarankiškai, ir 15% „kitų“ (žr. Papildomą S2 lentelę apie genetinę protėvių klasifikaciją tarp asmenų, kurie pranešė, kad yra juodi, Balta arba 'kita' rasė).

Image

(a) Genetinės protėvių klasterio dimensijos tarp pačių rasių grupių. X ašis rodo balais išilgai C1 dimensijos, vaizduojančią Afrikos protėvius, o Y ašis - balų, išilgai C2 matmenų, vaizduojančių Europos protėvius. Kitų klasterių (C3 ir C4), gautų atlikus MDS analizę, nepavyko diferencijuoti pagal genetinius protėvių matmenis, todėl jie nėra pavaizduoti paveiksle. (b) STAR * D genetinių protėvių grupės su HapMap III fazės etaloninėmis plokštėmis. ASW, Afrikos protėviai JAV pietvakariuose; CEU, Jutos gyventojai, turintys Šiaurės ir Vakarų Europos protėvius (CEPH); CHD, kinai Denverio didmiestyje, Koloradas; GIH, gudžarati indėnai Hjustone, Teksasas; JPT, japonų kalba Tokijuje; LWK, Luhya Webuye mieste, Kenijoje; MEX, Meksikos protėvis Los Andžele, Kalifornijoje; MKK, Masai Kinyawa mieste, Kenijoje; STARD_EU / STARD_AA / STARD_OT, patys pranešę baltųjų / juodųjų ar afroamerikiečių / kitų lenktynių dalyviai iš STARD * D mėginio; TSS, Tuscans Italijoje: CHB, Han Chinese Pekine: ir YRI, Yoruba Ibadanas, Nigerija.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

1b paveiksle parodytas pavyzdys, integruotas su „HapMap“ atskaitos plokštėmis. Kaip ir buvo galima tikėtis, mūsų pačių imtyje esantys juodieji / afroamerikiečiai beveik susiliejo su PCA1 vidurio tašku su keturiais afrikietiškais „HapMap“ mėginiais (ASW, YRI, LWK ir MKK), tuo tarpu baltaodžiai susitelkė daugiausia per PCA2 vidurį su du Europos „HapMap“ pavyzdžiai (CEU ir TSS). „Kitoje“ grupėje buvo įvairaus laipsnio Afrikos, Europos, Azijos ir Amerikos indėnų protėviai, susibūrę palei PCA1 ir PCA2.

1 ir 3 modelius atitinkančios diagramos parodytos papildomuose S1 ir S2 paveiksluose. 2 ir 4 modelius atitinkančios diagramos pavaizduotos atitinkamai 2 ir 3 paveiksluose. Visų modelių tiesioginis ir netiesioginis rasės ir genetinės protėvių poveikis yra apibendrintas S7 papildomoje lentelėje.

Image

Genetinės protėvių, savo rasės ir klinikinių bei socialinių veiksnių įtaka gydymui. Diagrama nurodo 2 modelį, kaip aprašyta tekste. Pavaizduoti tik reikšmingo tiesioginio kelio (esant p <0, 05 lygiui (dvipusis)) gydymo atsako koeficientai. Visuose modeliuose regresijos koeficientai naudoja standartizuotus vienetus, ty vieno SD pokyčio prognozuotojų poveikį SD atsako pokyčiui gydymo reakcijoje ir yra palyginami tarp visų prognozuojančiųjų.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę
Image

Genetinės protėvių, rasės ir nerimo poveikis gydymo reakcijai. Diagrama nurodo 4 modelį, kaip aprašyta tekste. Tiesioginis poveikis vaizduojamas tiesiomis rodyklėmis, o netiesioginį (tarpininko) poveikį rodo išlenktos strėlės. Visiems modeliams koeficientai (suapvalinti iki artimiausio šimto) atstovauja standartizuotiems vienetams, ty vieno SD pokyčio prognozuotojų poveikiui SD gydymo pokyčio pokyčiui, ir yra palyginami modeliuose tarp skirtingų prognozatorių. Visi paryškinti koeficientai yra reikšmingi, kai p <0, 05 (dvipusis). Genetinė protėvis: bendras poveikis = −0.129 ***, tiesioginis poveikis = −0.100 ** ir netiesioginis poveikis = −0.029); savarankiškai pranešta rasė: bendras poveikis = 0, 017, tiesioginis poveikis = 0, 017, netiesioginis poveikis = N / A; nerimas: bendras poveikis = –0.174 ***, tiesioginis poveikis = –0.174, netiesioginis poveikis = nėra. Kai HRSD17 yra įtrauktas kaip gydymo atsako dalis, genetinės protėvių įtaka TR yra –0, 108 ( p <0, 01); savęs praneštos lenktynės poveikis yra 0, 014 ( p > 0, 500); o nerimo poveikis TR yra –0, 156 ( p <0, 001).

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

1 modelis - koks yra pačių praneštų rasių poveikis terapiniam atsakui, kai atsižvelgiama į klinikinius ir socialinius veiksnius?

1 modelis (žr. Papildomą S1 paveikslą) rodo savarankiškai praneštos rasės ir kitų kintamųjų poveikį gydymo atsakui. Rasė turėjo nedidelį, bet statistiškai reikšmingą tiesioginį poveikį gydymo atsakui ( β = 0, 050, p <0, 05), nepriklausančio nuo klinikinių ir socialinių veiksnių, ar ankstyvo tyrimo nutraukimo, suderinta su ankstesnėmis ataskaitomis (Lesser et al, 2007). Netiesioginis rasės poveikis, kurį sąlygojo kiti modelio klinikiniai ir socialiniai veiksniai, taip pat buvo nedidelis, bet reikšmingas ( β = 0, 043, p 0, 05). Taigi bendras savęs praneštos rasės poveikis gydymo atsakui buvo 0, 093.

2 modelis - kas atsitinka apie save pranešusias rasės ir kitų veiksnių pasekmes, kai prie modelio pridedama genetinė protėviai?

2 paveiksle parodytas nepriklausomas ir tiesioginis abiejų genetinių protėvių ir pačių praneštų rasių poveikis gydymo atsakui. Taip pat nurodomas tiesioginis kitų klinikinių ir socialinių veiksnių poveikis reakcijai. Stipriausi tiesioginiai reakcijos numatytojai buvo tyrimo metu praleisto laiko (V17) SES ir psichosocialinis funkcionavimas, kurie visi buvo reikšmingi, kai p <0, 001. Nerimas taip pat reikšmingai lėmė gydymo reakciją. Lytis (V3), šeiminė padėtis (V4), psichinis gretutinis sergamumas (V10), bandymas nusižudyti (V11) ir bendrosios sveikatos būklės (V8) nebuvo reikšmingi terapinio atsako numatytojai.

Genetinė protėviai turėjo reikšmingą tiesioginį poveikį gydymo atsakui ( β = −0, 07, p <0, 05 šiame modelyje), nepriklausomai nuo kitų veiksnių. Skirtingai nuo 1 modelio, 2 modelyje, savarankiškai pranešta rasė neturėjo tiesioginio poveikio gydymo reakcijai. Tiesioginio ir netiesioginio genetinės protėvių ir savo paties praneštos rasės poveikio santrauką rasite S7 papildomoje lentelėje.

3 modelis

Santykinis genetinės protėvių, rasės, apie kurią pranešta, ir nerimo poveikis buvo panašus 2 ir sumažintame 3 modelyje. Šis modelis taip pat iš esmės nepagerino duomenų atitikimo, palyginti su 1 ir 2 modeliais.

4 modelis - genetinės protėvių, rasės ir nerimo įtaka terapiniam rezultatui

Šis malonus modelis taip pat leido mums įvertinti, ar nerimas buvo reikšmingas tarpininkas tarp stebimo genetinės protėvių ir savo paties praneštos rasės poveikio gydymo rezultatams.

Kaip parodyta 3 paveiksle, genetinė protėviai turėjo reikšmingą tiesioginį poveikį gydymo rezultatams pagal 4 modelį, o rasė, apie kurią pranešta savarankiškai. Įdomu tai, kad nors genetinė protėviai turėjo reikšmingą tiesioginį poveikį nerimui, o tai savo ruožtu turėjo didelę tiesioginę įtaką reakcijai į gydymą, netiesioginis genetinio protėvio, sukelto nerimą, poveikis nebuvo reikšmingas.

4 modelio variantas (nerodomas, bet pateikiamas paprašius) parodė, kad nerimas netapo ryšiu tarp rasės ir terapinio atsako. Kai genetinis protėvis ir rasė buvo tiriami pagal tą patį modelį dėl jų įtakos nerimui (nepavaizduota paveiksle), genetinė protėviai ir toliau turėjo didelę įtaką nerimui, o rasė - ne. Kitas 4 modelio variantas įtraukė HRSD 17 į paslėptą atsaką į gydymą ; rezultatai buvo panašūs kaip 4 pagrindiniame modelyje (įvertinimus žr. 3 paveiksle). Mes taip pat nustatėme, kad lytis reikšmingai nesumažino nė vieno iš šių santykių (duomenys nerodomi, bet pateikiami paprašius).

Ar modeliai tinka duomenims?

Visų išbandytų modelių tinkamumo indekso verčių santrauka pateikiama papildomoje S8 lentelėje. 1 ir 2 modeliuose CFI ir TLI modelio tinkamumo indeksai svyravo nuo 0, 670 iki 0, 805, o RSMEA viršijo 0, 080, o tai rodo santykinai prastą duomenų tinkamumą. Sumažintas 3 modelis parodė nedidelį, bet mažiau nei optimalų pagerėjimą, palyginti su pirmaisiais dviem modeliais, o 4 modelis (ir jo variantai) - žymiai pagerėjo atitikimas visiems indeksams. 4 modelis, turintis mažiausius išbandytų modelių parametrus, sumažino klaidų specifikacijos tikimybę tarp kintamųjų ir geriau tenkino kriterijų atitikimą. Nepaisant skirtingo keturių modelių tinkamumo laipsnio, santykis tarp pirminių prognozuojančių pacientų ir dominančio rezultato (genetinė protėvis, rasė, apie kurią pranešta savarankiškai, ir atsakas į gydymą) iš esmės nepasikeitė.

Kaip gerai STRUKTŪROS įverčių analizės patvirtina MDS genetinių protėvių įverčių analizę?

Standartizuoti koeficientai ( β ) iš MDS genetinių protėvių įverčių (papildoma S7 lentelė) ir STRUKTŪROS įverčiai (papildoma S9 lentelė) maždaug sutampa. Papildomoje S9b lentelėje parodytos santykinės genetinės protėvių proporcijos pagal rasę, apie kurią pranešta savarankiškai, kai populiacijų skaičius yra 3 arba 4. Pataisytas MDS įverčių regresijos koeficientas geriausiai tinkančiame struktūriniame modelyje yra –0, 10, o STRUKTŪROS įverčiai svyruoja nuo –0, 08 iki –0, 13. Kaip toliau pavaizduota papildomoje S9 lentelėje, STRUKTŪROS įverčių koeficientai ( β ) rodo, kad QIDS pokyčių balai sumažėja 8–13% kiekvienam Afrikos genetinės protėvio procentui. Taigi, atsižvelgiant į visus socialinius ir pradinius klinikinius veiksnius, tikimasi, kad „vidutinis“ afroamerikietis, apie kurį pranešta savarankiškai, ir kurio protėvių mediana yra% 88, 6% (YRI), QIDS sumažės 7, 1–11, 5 balo.

DISKUSIJA

Tai yra pirmasis bandymas išsiaiškinti rasės ir genetinės protėvių poveikį antidepresantų gydymo rezultatams. Nors socialiniai ekonominiai ir pradiniai klinikiniai veiksniai buvo svarbiausios priežastys, sukeliančios antidepresantų reakcijos rasinius skirtumus gydant 1 lygį, mūsų rezultatai rodo papildomą genetinės protėvių indėlį į likutinį skirtumą. Šis genetinės protėvių poveikis, nors ir nedidelis, gali būti kliniškai reikšmingas, kai vertinamas kartu su kitais veiksniais.

Mes nustatėme, kad rasė, apie kurią pranešta savarankiškai, neturėjo tiesioginio indėlio į terapinį atsaką, kai buvo atsižvelgiama į genetinę protėvystę. Trys įtikinami mechanizmai, tiesiogiai neįvertinti šiame tyrime, galėtų tai paaiškinti: tiesioginis ar netiesioginis biologinis poveikis (pvz., Genai, epigenetika, endofenotipai ir kiti biomarkeriai); dėl rasės atsirandantys skirtumai dėl vaisto vartojimo dėl šalutinio poveikio, toleravimo, patogumo ir tt; ir su rasėmis susiję terapinio aljanso skirtumai (Murphy ir kt., 2013). Mes tikėtume, kad pirmąjį mechanizmą paaiškins genetinė protėvis, o ne rasė, nes rasė yra socialinis konstruktas. Antrasis mechanizmas gali būti paaiškinamas tiek rasėmis, tiek protėviais arba vien tik rasėmis, tuo tarpu trečiąjį mechanizmą greičiausiai paaiškina tik rasė, o ne genetinė protėviai. Kadangi į visus savo modelius, kurių protėviai buvo prognozuojami, taip pat įtraukėme rasę, gydymo atsako variantą, susijusį su priklausymu nuo rasės ir terapinį aljansą su gydytojais, geriau atspindėtų savarankiškai pranešta rasė, taip pat ir metimas ( studijų laikas) ir kiti psichosocialiniai kintamieji, bet ne genetiniai protėviai. Taigi mažai tikėtina, kad prigijimas prie gydymo ir terapinis aljansas daro įtaką genetine protėviu, o ne dėl pačių praneštų rasių ar kitų psichosocialinių ir aplinkos kintamųjų. Genetinė protėvis pašalino tiesioginį rasės poveikį rezultatams, tačiau neturėjo įtakos netiesioginiam rasės poveikiui - tai yra rasės poveikiui, kurį sąlygojo sociodemografiniai, klinikiniai ar psichosocialiniai veiksniai.

Neturėdami genetinių protėvių duomenų, mūsų rezultatai labai atitinka paskelbtus didesnio STAR * D tyrimo duomenis apie rasinius skirtumus reaguojant į citalopramą (Lesser et al, 2007). Du mažesni, vėliau paskelbti tyrimai neparodė jokių rasinių grupių gydymo rezultatų skirtumų (Lesser ir kt., 2010; Lesser ir kt., 2011), nors viename iš tyrimų buvo nurodytas didelis afroamerikiečių metimų procentas (Lesser et al, 2011), palyginti su kitos rasinės ir etninės grupės. Tačiau mūsų galimybės daryti plačias išvadas iš šių naujausių tyrimų yra ribotos, nes abu tyrimai skiriasi nuo STAR * D pagal imties dydį, metodiką ir rezultatų matus.

Reikšmingas genetinės protėvių poveikis, kurį aptikome, gali nurodyti pagrindinius įprastų variantų, kurie, kaip žinoma, atskiria žemynines grupes, alelinių dažnių skirtumus. Kai kurie iš šių alelių gali paveikti antidepresantų absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ar išsiskyrimą, dėl ko skiriasi gydymo rezultatai. Kiti aleliai gali turėti specifinį poveikį antidepresantų taikiniams. Ankstesnis STAR * D pavyzdžio tyrimas nustatė HTR2A geno variantą, kuris buvo susijęs su geresniu gydymo atsaku ir buvo daugiau nei šešis kartus mažiau paplitęs afroamerikiečiuose nei Europos amerikiečiuose (McMahon et al., 2006). Tačiau šio varianto funkcinį poveikį afroamerikiečiams dar reikia išsiaiškinti. Vėlesni HTR2A asociacijos tyrimai buvo sumaišyti (Kang ir kt., 2007; Illi ir kt., 2009; Kishi ir kt., 2009; Lucae ir kt., 2010), tačiau PET tyrimas (Laje ir kt., 2010) parodė, kad tas pats HTR2A alelis, kuris buvo susijęs su geresniu gydymo atsaku, taip pat buvo susijęs su mažesne serotonino pernešėjo - proksimaliniu SSRI taikiniu - ekspresija smegenyse. Tai rodo mechanizmą, pagal kurį HRT2A genetiniai pokyčiai galėtų įtakoti SSRI atsaką. Kitas logiškas žingsnis būtų viso genomo asociacijos tyrimas dėl gydymo rezultatų Afrikos amerikiečiams, tačiau norint nustatyti nedidelį poveikį viso genomo lygiui, prireiks žymiai didesnių mėginių.

Mes nustatėme reikšmingą nerimo ir savarankiškos rasės ryšį, kuris sumažėjo, kai genetinis protėvis buvo įtrauktas į modelį. Kitaip tariant, genetiniai protėviai sudarė tam tikrus rasinius nerimo skirtumus. Ankstesni tyrimai rodo, kad afroamerikiečiai, sergantys depresija, nurodo didesnį nerimą, palyginti su savo baltaisiais partneriais (Simon et al, 1973; Uhlenhuth and Paykel 1973; Fabrega et al, 1988; Lesser et al, 2007; Lesser et al, 2011), tačiau šie Tyrimai neaiškina mechanizmo, lemiančio rasinį klinikinio pateikimo skirtumą. Norint paaiškinti šį pagrindinį klinikinį skirtumą, turintį reikšmės gydymo antidepresantais rezultatams, reikia daugiau tyrimų.

Siūlydami būsimų tyrimų kryptis, turėtume atkreipti dėmesį ir į keletą svarbių dabartinio tyrimo apribojimų. Mūsų išvados yra pagrįstos antrinių duomenų analize, todėl mus apribojo esamos tyrimo priemonės. Kaip minėta aukščiau, į juos neįtraukti biologiniai fenotipai, tokie kaip vaisto koncentracija plazmoje, kurie paprastai yra tikslesni nei atsakymai į klausimynus vertinant prisijungimą. Antra, šis tyrimas nesugebėjo išsiaiškinti galimų biologinių bruožų, kurie gali būti glaudžiai susiję su genetine protėve, tačiau turintys sociologinę reikšmę, galinčią sumažinti ar panaikinti genetinės protėvių poveikį. Ši idėja buvo iliustruota genetinių protėvių, odos spalvos, socialinės klasės ir hipertenzijos tyrime Puerto Ricano mišrių protėvių mėginyje (Gravlee et al, 2009).

Susijęs apribojimas yra tas, kad šiame pavyzdyje buvo palyginti mažai genetinių variacijų rasių grupėse. Imtyje daugiausia buvo baltųjų, o afroamerikiečiai sudarė kitą didžiausią grupę. Kartu šios dvi grupės sudarė daugiau kaip 90% visos imties. Kaip pažymėta rezultatuose, dalyvių, kurie nepranešė apie afroamerikiečių / juodųjų ar baltųjų rasę, saviškių lenktynėse buvo mažiausias jautrumas teisingai protėvių klasifikacijai. Taigi idealus mėginys būtų labiau rasiniu būdu susimaišęs su didesniais Afrikos protėvių variantais, tokiu būdu sumažinant tikimybę supainioti lenktynes ​​su protėviais ir gaunant žymiai daugiau informacijos nei paties pranešta rasė. Tai yra svarbus atrankos aspektas būsimiems tyrimams.

IŠVADA

Šis tyrimas parodė reikšmingą genetinės protėvių įtaką antidepresantų gydymo rezultatams. Nors socialiniai ekonominiai ir pradiniai klinikiniai veiksniai yra akivaizdžiai svarbiausios antidepresantų atsako rasinių skirtumų priežastys, mūsų rezultatai rodo, kad didelę likusių skirtumų dalį paaiškina genetinė protėvis, o ne rasė. Svarbų vaidmenį taip pat gali atlikti retesnės genetinės variacijos formos, labai paplitusios tarp Afrikos protėvių; jei tai susiję su konkrečiais genais, jiems identifikuoti prireiks didesnių pavyzdžių. Šie duomenys pabrėžia, kad svarbu įtraukti daugiau afroamerikiečių pacientų į vaistų kūrimo ir veiksmingumo tyrimus.

FINANSAVIMAS IR ATSKLEIDIMAS

Šis tyrimas buvo finansuotas pagal Nacionalinių mažumų sveikatos ir sveikatos skirtumų institutų (NIMHD) Intramural Research Programme K22MD006140-01, skirtą Eleanor Murphy, ir Psichikos sveikatai (NIMH, ZIA MH002844-08), NARSAD nepriklausomo tyrėjo apdovanojimą Pranciškui. McMahon; ir K99MH085098-01 „Gonzalo Laje“. STAR * D tyrimą finansavo NIMH, sudarydama sutartį N01MH-90003 Teksaso universiteto Pietvakarių medicinos centrui Dalase (A John Rush, pagrindinis tyrėjas). Drs Murphy, Hou, Maher, Woldehawariat, Kassem ir Akula nepranešė apie galimą interesų konfliktą. Drs Laje ir McMahon yra išvardyti kaip JAV patento Nr. 7795033, „Gydymo antidepresantais rezultatų numatymo metodai“. Pagal federalinius įstatymus NIH privalo sumokėti jiems dalį honorarų, kuriuos NIH gauna pagal bet kokias šio patento licencijas. Autoriai nepritaria jokiam komerciniam patento naudojimui.

Papildoma informacija

PDF failai

  1. 1.

    Papildomas S1 paveikslas

  2. 2.

    Papildomas S2 paveikslas

  3. 3.

    Papildoma S1 lentelė

  4. 4.

    Papildoma S2 lentelė

  5. 5.

    Papildoma S3 lentelė

  6. 6.

    Papildoma S4 lentelė

  7. 7

    Papildoma S5 lentelė

  8. 8.

    Papildoma S6 lentelė

  9. 9.

    Papildoma S7 lentelė

  10. 10.

    Papildoma lentelė S8

  11. 11.

    Papildoma S9 lentelė

  12. 12.

    Papildoma S9b lentelė

    ATSISAKYMAS

    Šio leidinio turinys nebūtinai atspindi DHHS požiūrį ar politiką, taip pat nenurodomi JAV vyriausybės patvirtinti prekių pavadinimai, komerciniai produktai ar organizacijos.

    Neuropsichofarmakologijos tinklalapyje (//www.nature.com/npp) pridedama papildoma informacija