Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, nuoseklus, lygiagretaus palyginimo, papildomo riluzolo, tyrimas, atsparus gydymui, pagrindinis depresinis sutrikimas | neuropsichofarmakologija

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, nuoseklus, lygiagretaus palyginimo, papildomo riluzolo, tyrimas, atsparus gydymui, pagrindinis depresinis sutrikimas | neuropsichofarmakologija

Anonim

Dalykai

  • Klinikinė farmakologija
  • Depresija
  • Vaistų kūrimas
  • Vaistų terapija
  • Sveikatos mokslai
  • Klinikinių tyrimų planavimas

Anotacija

Riluzolis yra gliutamatą moduliuojantis agentas, turintis neuroprotekcinių savybių, patvirtintas naudoti sergant amiotrofine šonine skleroze. Riluzolo, palyginti su placebu, kaip papildomo vaisto, veiksmingumas ir saugumas ambulatoriniams pacientams, sergantiems pagrindiniu depresijos sutrikimu (MDD), buvo tiriamas 3-ių vietų, 8 savaičių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo, fiksuotų dozių tyrimo metu. nuoseklus lygiagretaus palyginimo projektas, susidedantis iš dviejų 4 savaičių fazių. Pacientai, sergantys MDD, esant dabartinei didžiosios depresijos epizodai ( N = 104), kurių atsakas į antidepresantų prognozuojamą ar ankstesnį tyrimą buvo nepakankamas, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į santykį 2: 3: 3, palyginti su riluzolio / riluzolo, placebo gydymo seka. / placebas ir placebas / riluzolis. Pirminė baigtis buvo depresijos sunkumo pokytis, įvertintas Montgomery-Åsberg depresijos įvertinimo skale (MADRS). Antriniai veiksmingumo rezultatai apėmė reakcijos procentą, apibrėžtą kaip mažiausiai 50% pagerėjusią MADRS, klinikinio visuotinio įspūdžio sunkumo ir patobulinimo poskyrius bei paciento praneštus depresijos ir pažintinės funkcijos rodiklius. 85 pacientai baigė atsitiktinių imčių gydymo fazes. Gydymo grupės nesiskyrė pagal vidutinį MADRS balų pokytį, atsako dažnį ar bet kokį antrinį veiksmingumo rezultatą. Riluzolis paprastai buvo gerai toleruojamas, jo šalutinis poveikis atitiko klinikinį jo vartojimą. Apibendrinant galima pasakyti, kad fiksuota riluzolo dozė (100 mg per parą), palyginti su placebu, nepadėjo papildomo antidepresanto. Tyrimas buvo tinkamas, kad būtų galima nustatyti vidutinį riluzolo poveikį, ir buvo sumažinta perdėto placebo atsako rizika. Veiksmingumo trūkumas rodo, kad mechanizmai, kuriais grindžiamas riluzolio neuroprotekcinis poveikis, yra nepakankami klinikiniam atsakui gydyti atsparią depresiją.

Įvadas

Naujų antidepresantų, taikomų ne tik prie monoaminų, taikiniai, yra intensyvaus tyrimo sritis (Papakostas ir Ionescu, 2015; Newport ir kt., 2015) dėl esamų gydymo būdų veiksmingumo ribotumo. Vaistai, veikiantys aminorūgščių neuromediatorių sistemas, pvz., Glutamatas, buvo ypač kruopščiai patikrinti, pripažįstant, kad šios sistemos atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant sinapsinį plastiškumą ir daro įtaką svarbiausiems žmogaus nuotaikos, pažinimo ir atlygio procesams (Abdallah ir kt., 2014; Duman ir kt.), 2016). Naujausiose CNS narkotikų atradimo programose, apimančiose šias sistemas, yra agentų, veikiančių jonotropinius ((N-metil-D-aspartato (NMDA) ir α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolo propiono rūgšties (AMPA)) receptorius, metabolitropinius receptorius., glialinių ląstelių pernešėjus ir glutamato atpalaidavimo inhibitorius (Jaso ir kt., 2017).

Riluzolis yra geriamasis vaistas, kurį nuo 1994 m. Patvirtino JAV maisto ir vaistų administracija, skirtas amiotrofinei šoninei sklerozei gydyti. Jo farmakologinis veikimo mechanizmas ir poveikis glutamaterginei sistemai yra sudėtingas. Priešingai nei ketaminas ir memantinas, riluzolis nėra NMDA receptorių atvirojo kanalo antagonistas, nors buvo panašus į lamotriginą, tačiau jis pastebimai padidino AMPA receptorių subvienetų paviršiaus ekspresiją kultivuojamuose hipokampo neuronuose (Du ir kt., 2007). Ankstyvieji pranešimai siejo presinapsinio glutamato atpalaidavimo slopinimą riluzoliu iš dalies dėl nuo įtampos priklausomų natrio kanalų inaktyvavimo glutamaterginiuose nervų terminaluose ir dėl vaisto anti-eksitotoksiškumo (Doble, 1996). Vėlesni tyrimai išaiškino riluzolo neuroprotekcinius mechanizmus, susijusius su gliutamato pašalinimu iš sinapsinio plyšio, palengvinant astrocitinio glutamato reabsorbciją (Frizzo ir kt., 2004) ir skatinant neurotrofinio faktoriaus išraišką (Türck ir Frizzo, 2015). Ikiklinikinių graužikų modeliai nustatė, kad riluzolo poveikis smegenų sukeltam neurotrofiniam faktoriui (BDNF) ir gliutamato pernešėjo ekspresijai yra susijęs su antidepresantais panašiu poveikiu (Banasr ir kt., 2010; Gourley ir kt., 2012).

Riluzolis buvo išbandytas keliuose nedideliuose atviruose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys nuotaikos ir nerimo sutrikimais (Pittenger ir kt., 2008; Mathew ir kt., 2005), įskaitant monoterapiją pacientams, sergantiems gydymui atsparia pagrindine depresija (TRD) (Zarate et al., 2004) ir bipolinę depresiją (Brennan ir kt., 2010) bei kaip priedą prie SSRI (Sanacora ir kt., 2007) arba nuotaikos stabilizatorių (Zarate ir kt., 2005). Nors stebėtas vidutinio ir didelio tiriamojo efekto dydis, šiuos tyrimus ribojo nedideli mėginių dydžiai (mažiau nei 20 tiriamųjų) ir placebo kontrolės nebuvimas. Vėlesni, placebu kontroliuojami TRD pacientų tyrimai pranešė, kad riluzolis negalėjo išvengti atkryčio po ankstyvo atsako į ketaminą (Mathew ir kt., 2010; Ibrahim ir kt., 2012), ir neparodė naudos ketamino nereaguojantiems pacientams (Niciu ir kt.)., 2014). Tačiau šie tyrimai nebuvo skirti tiesiogiai ištirti riluzolo antidepresantų poveikiui ir nebuvo skirti vidutiniam poveikiui nustatyti. Priešingai, neseniai atliktas placebu kontroliuojamas riluzolo tyrimas, atliktas su 60 neatsparių MDD Irano pacientų, parodė veiksmingumą; šiame 6 savaičių stacionariniame tyrime nustatyta, kad riluzolo ir citalopramo derinys yra pranašesnis už didelio poveikio citalopramo ir placebo derinį (Koeno d > 0, 8 2, 4 ir 6 gydymo savaitę, kuris buvo kiekvieną kartą) išnagrinėtas taškas) (Salardini ir kt., 2016).

Šis tyrimas buvo skirtas ištirti papildomos fiksuotos riluzolio dozės veiksmingumą ambulatoriniams pacientams, sergantiems MDD, kuriems nepavyko tinkamai reaguoti į bent vieną adekvataus patvirtinto antidepresanto vaisto tyrimą dabartiniame epizode. Mes panaudojome nuoseklųjį lygiagretaus palyginimo modelį (SPCD) (Fava ir kt., 2003), kad optimizuotume efektyvumą ir galimai sumažintume placebo atsaką (Fava ir kt., 2016). Mes iškėlėme hipotezę, kad riluzolis, pridėtas prie antidepresantų, būtų pranašesnis už papildomą placebą, siekiant pagerinti depresijos simptomus šioje sunkiai gydomoje pacientų grupėje.

medžiagos ir metodai

Dalyviai

Tyrime pacientai dalyvavo trijuose akademiniuose medicinos centruose nuo 2011 m. Birželio mėn. Iki 2014 m. Gruodžio mėn., O paskutinis studijų vizitas vyko 2015 m. Vasario mėn. Tyrime dalyvavo patvirtinusios dalyvaujančių vietų Institucijų apžvalgos tarybos. Išsamiai aprašius tyrimą, buvo gautas visų dalyvaujančių asmenų rašytinis informuotas sutikimas.

Pacientai galėjo dalyvauti, jei jie buvo nuo 18 iki 65 metų, jiems buvo diagnozuota pirminė MDD diagnozė, įvertinta DSM-IV-TR - Axis I sutrikimų struktūriniame klinikiniame interviu (First et al, 2007), ir nepakankamas atsakas į bent vieną, bet ne daugiau kaip keturis tinkamus antidepresanto tyrimus, naudojant MGH antidepresantų gydymo istorijos klausimyną (ATRQ) (Chandler ir kt., 2010). Pacientams reikėjo bent vidutinio sunkumo depresijos simptomų, indeksuotų pagal Montgomery-Asberg depresijos įvertinimo skalę (MADRS) (Montgomery ir Asberg, 1979) balas18 ir pagal save įvertintos depresinės simptomatikos sąrašą (IDS-SR) (skubėjimas). et al., 1996) rezultatas20. Pacientai neįtraukti, jei jie rizikuoja rimtai nusižudyti, per pastaruosius 6 mėnesius turėjo narkotikų vartojimo sutrikimų, visą gyvenimą turėjo bipolinį sutrikimą ar psichozinius sutrikimus arba sirgo sunkia ir nestabilia medicinine liga. Struktūrizuota depresijos gydymo psichoterapija buvo išskirtinė, jei ji buvo pradėta per 8 savaites nuo atsitiktinės atrankos. Visiems pacientams buvo atliktas fizinis tyrimas, įprasti hematologiniai ir biocheminiai tyrimai, toksikologija šlapime ir elektrokardiograma (EKG), kad būtų galima nustatyti nestabilias medicinines ligas ar vartoti medžiagas.

Studijų procedūros

Pradinė grupės užduotis

Pacientai, tenkinantys pradinius tinkamumo kriterijus, buvo suskirstyti į vieną iš dviejų grupių (A arba B), priklausomai nuo to, ar per atranką jie vartojo FDA patvirtintus antidepresantus. Pacientams, kurie nevartojo antidepresanto (A grupė) ir kuriems bent 10 savaičių pasireiškė pagrindinė depresijos epizoda, buvo suteiktas numatomas 8 savaičių atviro tyrimo sertralino tyrimas (2 pacientai prieš pradedant gydymą citalopramu buvo pagrindiniu antidepresantu). protokolo pataisa). Dalyviams, kartu vartojantiems neleistinus psichotropinius vaistus (tokius kaip netipiniai antipsichoziniai vaistai ar nuotaiką stabilizuojantys vaistai), buvo sušvelnintas toks vaisto vartojimas, kad šie vaistai buvo nutraukti, o atviras gydymas sertralinu buvo pradėtas vartoti po 50 mg per parą dvi savaites, po to buvo sušvirkščiama dozė. kas savaitę padidėjo po 50 mg kas kitas dvi savaites iki 150 mg per parą dozės. Jei pacientas toleruoja, mažiausiai keturias savaites pacientas palaikė 150 mg per parą dozę. Prastai toleruojant, sertralino dozę galima sumažinti iki mažiausiai 50 mg per parą. A grupės pacientai buvo tinkami dvigubai aklam etapui po 8 savaičių pradžios, jei jie atitiko depresinio sunkumo ribas (MADRS18 ir IDS-SR20) ir IDS-SR rodiklis sumažėjo <50% nuo Atranka.

B grupės dalyviai buvo asmenys, kurie, remiantis ATRQ, nereagavo į tebevykstantį gydymą SSRI, serotonino-norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriumi (SNRI) ar bupropionu mažiausiai 8 savaites su stabilia doze mažiausiai 4 savaites prieš atsitiktinumas. Visą pacientą tyrimo metu reikėjo vartoti be kitų psichotropinių vaistų, išskyrus stabilią nebenzodiazepino migdomųjų vaistų (pvz., Zolpidemo 10 mg per parą) dozę arba benzodiazepino dozę, jei jiems buvo skiriama stabili dozė bent jau dvi savaites prieš pradinę dozę ne didesnėmis kaip 2 mg lorazepamo per parą ar lygiavertėmis dozėmis.

Eilinis lygiagretaus palyginimo dizainas (SPCD)

SPCD buvo naudojamas 8 savaičių atsitiktinės atrankos, dvigubai akloje fazėje, kurią sudarė du maždaug 28 dienų blokai. Pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti papildomam gydymui riluzoliu (50 mg du kartus per dieną) arba placebu santykiu 2: 3: 3, palyginti su atitinkamai riluzolo / riluzolo, placebo / placebo ir placebo / riluzolio gydymo seka. Pacientai placebo / riluzolo grupėje buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes, kad gautų papildomąjį placebą pirmąją 4 savaičių blokadą ir papildomą riluzolį antrą 4 savaičių blokadą. Norėdami sumažinti paciento tikėtinus pokyčius tiriamojo vaisto paskirstyme dvigubai aklu laikotarpiu, sutikimo formoje nebuvo paminėti du blokai, o greičiau buvo aprašyti placebo ar riluzolio vartojimo tikimybės bet kuriame taške 8 savaičių atsitiktinių imčių fazės metu. tyrimas.

Kiekvienoje vietoje vaistininkas paskirstė atsitiktinių imčių numerius iš eilės. Tiriamieji buvo atsitiktine tvarka suskirstyti į tris gydymo grupes, naudojant kompiuterio generuojamus kodus, naudojant atsitiktinai permuštą blokavimo procedūrą, susidedančią iš 8 pacientų blokų, suskirstytų į grupes prieš atsitiktinės atrankos grupę (A arba B) ir vietą. Tik atsitiktiniai vaistininkai ir tyrimo statistikas turėjo prieigą prie atsitiktinių imčių kodo. Visas kitas tyrimo personalas buvo užmaskuotas paskyrimu į gydymą. Kiekvienos tyrimo vietos vaistininkai paruošė riluzolo tabletes (50 mg) ir atitinkamą placebą kapsulėse, kurių dydis, išvaizda ir skonis buvo vienodi. Pacientams buvo liepta išgerti vieną tiriamojo vaisto kapsulę ryte ir vakare, paliekant tą pačią kartu vartojamų antidepresantų dozę. Atsiradus netoleruotam šalutiniam poveikiui, tyrimo klinikų gydytojai galėjo sumažinti tiriamųjų vaistų dozes iki vienos kapsulės per parą. Pacientai, negalintys toleruoti mažiausios leidžiamos paros dozės, buvo pašalinti iš tyrimo.

Pacientus kas 7 dienas vertino tyrimo psichiatras ir klinikinis revizorius. Išsami kepenų analizės grupė ir CBC buvo gauta po 4 savaičių ir pasibaigus rezultatui, jas įvertino gydytojai, nedalyvaujantys paciento gydyme ar įvertinimuose. Laikymasis buvo stebimas skaičiuojant tablečių skaičių ir tikrinant vaistų dienoraštį; pacientai, kurie du kartus iš eilės nesiėmė 80–120% tiriamųjų vaistų, buvo laikomi neprisijungusiais ir pašalinami iš tiriamųjų vaistų.

Rezultato priemonės

Pagrindinis rezultatas buvo MADRS rodiklio pokytis per kiekvieną dvigubai aklo gydymo laikotarpio 4 savaičių fazę. Apmokyti vertintojai, paslėpti gydymo grupės paskyrime, atliko klinikinius vertinimus. Vertintojai buvo patyrę mokslinių tyrimų darbuotojai, plačiai išmokyti naudoti instrumentus ir kuriems išorės reitingų pardavėjas atitiko sertifikavimo kriterijus. Prieš tyrimą MADRS vertintojai buvo mokomi patikimumo visose trijose vietose.

Antriniai rezultatai buvo atsako dažnis, apibrėžtas kaip MADRS balo sumažėjimas 50% ar daugiau, ir remisijos rodiklis, apibrėžtas kaip MADRS balas9. Papildomos priemonės buvo klinikinių visuminių įspūdžių sunkumo (CGI-S) ir tobulinimo (CGI-I) poskaliai, IDS-SR ir MGH kognityvinio bei fizinio funkcionavimo klausimynas (CPFQ) (Fava ir kt., 2009). Saugumas ir toleravimas buvo vertinami atliekant sisteminį gydymo ekstremalių reiškinių vertinimą (SAFTEE-SI) (Levine ir Schooler, 1986), o mintys apie savižudybę ir elgesys buvo stebimi naudojant Kolumbijos ir savižudybių sunkumo įvertinimo skalę (Posner et al, 2011).

Statistinė analizė

Duomenys buvo ištirti prieš analizę, naudojant aprašomąją statistiką. Randomizuotos grupės buvo lyginamos pagal ištisinius kintamuosius naudojant ANOVA, o su kategoriniais numatikliais - naudojant χ 2 testus arba Fišerio tikslius testus. Tęstinės priemonės buvo įvertintos kaip normalios. Mūsų pagrindinė analizė buvo ketinimas gydyti, naudojant visus turimus duomenis apie visus dalykus. Tiriamiesiems, kurie iškrito iš 1 bloko (pirmosios 4 dvigubai aklo gydymo savaitės), paskutinis stebėjimas buvo perkeltas į paskutinį vizitą 1 langelyje (4 vizitas), tuo tarpu šių asmenų duomenys nebuvo naudojami apskaičiuojant dalį. tiriamųjų statistikos, atitinkančios 2 bloką. Tiriamiesiems, kurie iškrito iš 2 bloko (antrosios 4 dvigubai aklo gydymo savaitės), paskutinis stebėjimas buvo perkeltas į 2 bloką, o visi šio subjekto duomenys buvo naudojami analizėse. Į MADRS jautrumo analizę buvo įtrauktos analizės, naudojant trūkstamas atsako kintamojo reikšmes, kurias laikui bėgant pakeitė numatytos vertės iš tiesinių arba apibendrintų išilginių duomenų modelių. Visi testai yra dvipusiai, kai alfa = 0, 05.

Pirminė hipotezė apie MADRS pagerėjimą buvo patikrinta naudojant metodą, aprašytą Tamura ir Huang (2007) nenutrūkstamuose duomenyse, kai abiejų fazių poveikio įvertinimai buvo įvertinti siekiant įvertinti bendrus riluzolio ir placebo skirtumus. Pirmojoje fazėje buvo naudojami visų atsitiktinių imčių asmenų duomenys, o antrojoje fazėje buvo naudojami tik placebo nereagavusių asmenų duomenys. Du iš pažiūros nesusiję dviejų fazių regresijos modeliai turėjo atitinkamo bloko, kaip priklausomo kintamojo, MADRS pokyčius, riluzolo gydymo rodiklį, kaip pagrindinį dominantį prognozės koeficientą, ir kiekvieno bloko pradžioje kontroliavo vietos ir pradinį MADRS. Tyrimo statistika buvo z- balas, pagrįstas svertiniu gydymo efekto įvertinimų vidurkiu dviejose fazėse, kai svoris pasirinktas siekiant padidinti statistinę galią, palyginti su kiekvienos rankos imties dydžiu, ir nustatyti kliniškai reikšmingą vaistų poveikį kiekvienoje tyrimo fazėje. ( w = 0, 75). Analizė buvo atlikta SAS, naudojant PROC MODEL ir SUR parinktį, kaip nurodyta Tamura ir Huang (2007) priede.

Dvejetainiams rezultatams (atsakų ir remisijos rodikliams) naudoti dviejų dvigubai aklo gydymo fazių poveikio svertinį vidurkį. Mes panaudojome kaip statistinę statistiką z = h / SE iš h, kur h = w (p1 – q1) + (1 – w) (p2 – q2), kur p1, p2 buvo atsako į riluzolį dažnis pirmame ir antrame. fazės ir q1, q2 buvo placebo rodikliai. Mes panaudojome w = 0, 75. Antrinės hipotezės buvo išbandytos ta pačia metodika kaip ir pirminės analizės metu. Norėdami ištirti saugumą ir toleravimą, palyginome nepageidaujamus reiškinius tiek riluzolo, tiek placebo grupėse.

Privatūs galios skaičiavimai parodė, kad norint nustatyti ne mažiau kaip 80% galios, norint nustatyti vidutinį svertinį ~ 3, 0 balų skirtumą, reikėjo atsitiktinai suskirstyti 150 tiriamųjų (56 placebu / placebu, 56 placebu / riluzolu ir 38 - riluzoliu / riluzoliu). 2, 5 taško 1 fazėje ir 4 taškai 2 fazėje; manoma, kad standartinis nuokrypis (SD) yra 7, 8) tarp riluzolo ir placebo, kai dvipusis alfa lygis yra 0, 05. Manėme, kad 1 fazėje sumažės 10 proc., O placebo - 20 proc., O 2-oje fazėje - 15 proc.

Rezultatai

Du šimtai keturiasdešimt trys asmenys pateikė informuotą sutikimą, iš kurių 129 buvo priskirti A grupei, o 114 - B grupei, remiantis atitinkamai tuo pačiu metu vartojamo antidepresanto nebuvimu ar nebuvimu. Septyniasdešimt du A grupės pacientai pradėjo 8 savaičių perspektyvųjį SSRI tyrimą, iš kurių 39 baigė ir toliau tenkino atsitiktinumo kriterijus. Šešiasdešimt penki pacientai iš B grupės atitiko tinkamumo kriterijus ir buvo randomizuoti (1 paveikslas). Iš 104 pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų ir priskirtų vienai iš trijų gydymo grupių, 85 pacientai baigė 8 savaičių dvigubai aklą placebo fazę.

Image

Randomizuoto placebu kontroliuojamo papildomo riluzolio tyrimo dalyvių CONSORT srauto schema pacientams, kuriems yra atsparus gydymui pagrindinė depresija.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Trijų atsitiktinių imčių grupių pradinės klinikinės ir demografinės charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Tyrimo pradžioje statistiškai reikšmingų skirtumų tarp grupių nebuvo. Iškritimo procentas reikšmingai nesiskyrė tarp grupių ( χ 2 = 2, 76, df = 2, p = 0, 30). Riluzolo / riluzolo grupėje jų baigėsi 84%, placebo / riluzolo grupėje - 74, 4%, 87, 5%. placebas / placebo grupė.

Pilno dydžio lentelė

Pirminis rezultatas

MADRS rodiklio pokyčiui, palyginti su pradiniu, bendras riluzolo ir placebo gydymo skirtumų testas nebuvo statistiškai reikšmingas ( χ 2 = 2, 76, df = 1, p = 0, 10). Nei vienas iš dviejų gydymo blokų įvertinimų nebuvo statistiškai reikšmingas (2 lentelė). Pagrindinio svetainės ar pradinio MADRS balo poveikio nebuvo. Šie rezultatai buvo patvirtinti atliekant mišraus efekto modelio imputacijos analizę ( χ 2 = 2, 50, df = 1, p = 0, 11).

Pilno dydžio lentelė

Antriniai rezultatai

Remiantis pirminiu rezultatu, reikšmingų MADRS atsako normų skirtumų tarp riluzolo ir placebo skirtumų nebuvo ( z = −0, 21, p = 0, 83), taip pat reikšmingų MADRS atsako dažnio skirtumų nebuvo ( z = −0, 03, p = 0, 98) (3 lentelė). ). Nei vienas iš antrinių veiksmingumo rezultatų nebuvo statistiškai reikšmingas atliekant bendrą gydymo skirtumų testą, taisant kelis bandymus, ir nė vienas iš dviejų blokų įvertinimų nebuvo statistiškai reikšmingas. Nei vienos, nei iš šių priemonių, vietos ar pradinio balų poveikio nebuvo.

Pilno dydžio lentelė

Neigiami įvykiai

Galvos skausmas (28 proc.), Nuovargis (28 proc.) Ir kūno skausmas (12 proc.) Buvo dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai riluzolio ir (arba) riluzolo grupėje. Jie buvo vieninteliai nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešė> 10% riluzoliu gydytų dalyvių. Placebo / placebo grupės pacientų tų pačių nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo atitinkamai 27, 5, 15 ir 2, 5 proc. 8 savaičių dvigubai aklo etapo metu jokių rimtų nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Vienas pacientas būsimojo sertralino tyrimo metu buvo paguldytas į psichiatrinę įstaigą dėl alkoholio vartojimo sutrikimo atkūrimo ir buvo nutrauktas nuo tyrimo. C-SSRS nebuvo nė vieno atvejo, kai gydymas būtų sukėlęs parengiamuosius savižudybės veiksmus ar bandymus nusižudyti. Kliniškai reikšmingo poveikio svoriui, gyvybiniams požymiams ar EKG nepastebėta. Nei vieno paciento, vartojusio riluzolą, ALL ar AST vertės nebuvo pakitusios, kai jų vertė buvo didesnė kaip penkis kartus didesnė už viršutinę normos ribą. Vienas placebo / riluzolio grupės pacientas buvo nutrauktas tyrimo 5 savaitę dėl neutropenijos, gavęs 4 savaites placebo.

Diskusija

Atlikdami šį trijų vietų tyrimą pacientams, sergantiems nuolatiniais vidutinio sunkumo ar sunkiais depresijos simptomais, nepaisant nei numatomo, nei ankstesnio antidepresantų tyrimo, nustatėme, kad papildomas riluzolis (100 mg per parą) neparodė antidepresantų, palyginti su papildomu placebu. . Neigiami pirminio rezultato rodiklio (MADRS) rezultatai buvo patvirtinti keliais antriniais rezultatais, įskaitant atsako ir remisijos procentus, bendrosios klinikos gydytojų įvertinimus ir paciento praneštas priemones. Riluzolo grupės pacientams pasireiškė laikinas šalutinis poveikis, atitinkantis ankstesnius pranešimus ir klinikinę patirtį.

Mūsų rezultatai skiriasi nuo neseniai atlikto 6 savaičių placebu kontroliuojamo pacientų, sergančių neatsparia MDD, tyrimo, kuriame riluzolis (50 mg 2 kartus per parą) kartu su citalopramu pasižymėjo stipresniu antidepresantu, palyginti su citalopramo ir placebo deriniu (Salardini et al. 2016), kai reikšmingi vaistų ir placebo skirtumai buvo pastebėti per 2 savaitę. Nors tyrimai nėra tiesiogiai palyginami dėl dizaino skirtumų, šie rezultatai patvirtina gydymo blokų trukmę (4 savaites) mūsų tyrime. Mūsų tyrimas prieštarauja teigiamiems atviriems riluzolo monoterapijos (Zarate et al, 2004) ir papildomos terapijos (Sanacora et al, 2007) pranešimams apie MDD. Tyrime, kurio dizainas yra panašiausias į dabartinį tyrimą, anksčiau pranešta apie atitinkamai 40 ir 30% atsako ir remisijos procentus, kai nustatyta papildoma riluzolo dozė (50 mg 2 kartus per parą) kaip papildomas gydymas SSRI (Sanacora ir kt., 2007). .

Dviejų pakopų SPCD dizainas suteikė pakankamai galios aptikti vidutinio sunkumo riluzolo poveikį žymiai mažesniam pacientų skaičiui nei įprastas lygiagrečių grupių papildomas tyrimas ir gali sušvelninti placebo atsako dažnį. SPCD yra suprojektuotas taip, kad signalo aptikimas būtų patobulintas antrajame atsitiktinės atrankos fazės bloke, kur į antrosios bloko analizę įtraukiami tik neatsakantys į placebą pirmoje bloke. Tačiau 2 fazės metu riluzolo poveikis nereagavusiems į placebo grupę buvo priešingas numatytai krypčiai (MADRS vidurkis ± SD pokytis = 0, 84 ± 5, 79 placebo / riluzolo grupėje, palyginti su 3, 87 ± 6, 49 placebo / placebo grupėje). Panašiai kaip 1 fazėje, riluzolo MADRS rodiklių pagerėjimas buvo kiek mažesnis nei placebo grupėje (3, 20 ± 3, 86), palyginti su 4, 83 ± 7, 85 placebo / placebo grupėje ir 5, 77 ± 7, 83 placebo / riluzolio grupėje. Taigi, nors mes nesiekėme savo įdarbinimo tikslo (104 tiriamieji buvo atsitiktinės atrankos būdu, o pagal pirminius galios skaičiavimus reikėjo 150 tiriamųjų), reikšmingų išvadų trūksta ne dėl nepakankamos galios, nes nebuvo požymių, kad riluzolo pagerėjo geresni rezultatai nei placebo per du 4 savaičių laikotarpius.

Neurobiologiniai riluzolo veikimo mechanizmai išlieka nevisiškai suprantami, nepaisant jo vartojimo per du dešimtmečius ALS ir neurodegeneracinių sutrikimų. Riluzolis panaikino ląstelinius, metabolinius ir elgesio pokyčius, susijusius su lėtiniu stresu, iš dalies stimuliuodamas EAAT2 raišką, stiprindamas gliaudinių ląstelių metabolizmą ir signalizuodamas iš smegenų gaunamą neurotrofinį faktorių (BDNF) (Banasr et al, 2010). Neseniai buvo pranešta, kad ilgesnis gydymas riluzoliu per 17 savaičių pagerina senyvų žiurkių atmintį, galbūt padidėjus EAAT2 ekspresijai hipokampe (Pereira ir kt., 2017); kliniškai riluzolis padidino neuronų metabolito N-acetil-aspartato (NAA) išraišką hipokampyje pacientams, sergantiems GAD, ryškiausiai tiems, kurių atsakas buvo teigiamas (Abdallah et al, 2013). Nežinoma, kaip šie tariami mechanizmai virsta lėtinių ir pasikartojančių depresinių sutrikimų intervencija. Visų pirma, atsižvelgiant į antrinius mūsų tyrimo rezultatus, riluzolo poveikis CPFQ, paciento praneštam pažinimo ir aštrumo / psichinio aštrumo matui, neparodė. Iškelta hipotezė, kad gliutamato pagrindu pagamintų farmakoterapijų veiksmingumas gali skirtis priklausomai nuo ligos trukmės (ankstyva ar vėlyva ligos forma) ar medikamentų anamnezės, kaip aprašyta naujoje glutamaterginėje terapijoje sergant šizofrenija (Kinon ir kt., 2015).

Pažymėtini šio tyrimo pranašumai yra nedidelis dilimo laipsnis ir santykinai mažas placebo atsakų procentas. Placebo atsako dažnis buvo mažesnis nei tikėtasi 1 fazėje (15% placebo / placebo grupėje ir 12, 8% placebo / riluzolio grupėje) ir, žinoma, 2 fazėje, kur MADRS pokyčių laipsnis buvo 20% mažesnis nei vienas stebėtas 1 fazėje. Tyrimo apibendrinamumą padidino įtraukimas į pacientus, kurių gydymas antidepresantais buvo tiek numatomas, tiek istoriškai nepakankamas. Tai, kad nėra veiksmingumo signalo pacientui praneštiems rezultatams, kartu su gydytojo skiriama MADRS, padidina neigiamų rezultatų pasitikėjimą.

Mūsų teismo procesui buvo keli apribojimai. Mes naudojome fiksuotą riluzolo dozę (100 mg / per dieną), kuri yra standartinė dozavimo schema, naudojama ALS. Tačiau rastas nuo dozės priklausomas riluzolo poveikis BDNF ir GLT1 ekspresijai (Gourley ir kt., 2012), o teigiamas atviro tipo monoterapijos tyrimas MDD (Zarate ir kt., 2004) pranešė apie žymiai didesnę vidutinę paros dozę. 166 mg, todėl kyla klausimas, ar didesnės dozės dabartiniame tyrime būtų buvusios veiksmingos. Antra, mes nerenkame riluzolo lygio kraujyje. Tačiau atliekant klinikinį vaikų OCD klinikinį tyrimą riluzolo koncentracija kraujo serume kraujo serume, atlikta Nacionaliniame psichikos sveikatos institute, neparodė jokio lygio santykio ir nei teigiamo, nei neigiamo poveikio (P. Grantas, asmeninė komunikacija). Trečia, riluzolo absoliutus biologinis prieinamumas yra 60% ir jis yra P-glikoproteino substratas, atsakingas už vaisto ištekėjimą iš smegenų (Milane ir kt., 2007). Nežinoma, ar individualūs smegenų biologinio prieinamumo skirtumai turėjo įtakos rezultatams dėl farmakokinetinės sąveikos kraujo ir smegenų barjero lygyje. Galiausiai dėl nedidelio imties dydžio laikui bėgant nebuvo galima ištirti moderatorių ir atsako trajektorijų.

Apibendrinant galima pasakyti, kad gydymui atsparūs pacientai, sergantys sunkia depresijos epizodu, antidepresantų neatsakė į fiksuotą riluzolo dozę. Būsimi gliutamato moduliatorių tyrimai turėtų atsižvelgti į individualius vaistų metabolizmo skirtumus ir apsvarstyti alternatyvias dozavimo ir tyrimo trukmės strategijas. Norint nustatyti pažangą šioje srityje, taip pat svarbu nustatyti tikslo įsitraukimo žymenis.

Finansavimas ir atskleidimas

Šį darbą rėmė Nacionalinis psichikos sveikatos institutas (R01MH085055, R01MH085054, R01MH085050). Šis darbas taip pat buvo paremtas ištekliais ir Michaelo DeBakey VA medicinos centro, Hiustono valstija, Teksasas, Konektikuto psichikos sveikatos ir priklausomybės paslaugų departamentas ir West Haven VA PTSD centras, paslaugomis. Šiame straipsnyje išreikštos nuomonės yra autorių nuomonės ir nebūtinai atspindi Nacionalinių sveikatos institutų, Veteranų reikalų departamento ar JAV vyriausybės poziciją ar politiką. Tyrimui „Sanofi SA“ padovanojo riluzolo ir atitinkamo placebo atsargas.

Per pastaruosius trejus metus dr. Mathew gavo finansavimą iš Nacionalinio psichinės sveikatos instituto ir „Janssen Research & Development“ bei konsultavimo mokesčius iš Acadia, Alkermes, Allergan, Cerecor, Naurex, Otsuka, Teva ir Valeant. Jam paramą teikia Johnsono šeimos tyrimų pirmininkė Baylor medicinos koledže.

Dr Sanacora turi „BioHaven Pharmaceuticals Holding Company“ akcijas ir yra JAV patento (Nr. 8 788 979), kuris susijęs su gliutamatą moduliuojančių vaistų vartojimu Jeilio universiteto turimų neuropsichiatrinių sutrikimų gydymui, vienas išradėjų. Per pastaruosius 3 metus jis gavo konsultavimo mokesčius iš „Allergan“, „Alkermes“, „AstraZeneca“, „BioHaven Pharmaceuticals“, „Hoffman La-Roche“, „Janssen“, „Merck“, „Naurex“, „Sage Pharmaceuticals“, „Servier Pharmaceuticals“, „Taisho Pharmaceuticals“, „Takeda“, „Teva“, „Valeant“ ir „Vistagen Therapeutics“. Be to, jis per pastaruosius 24 mėnesius yra gavęs tyrimų sutartis iš „AstraZeneca“, „Bristol-Myers Squibb“, „Eli Lilly & Co.“, „Johnson & Johnson“, „Hoffman La-Roche“, „Merck“, „Naurex“ ir „Servier“.

Dr Favos visą gyvenimą trunkančią informaciją galima pamatyti internete: //mghcme.org/faculty/faculty-detail/maurizio_fava.

Parama tyrimams: „ Abbott“ laboratorijos; „Acadia“ vaistai; Alkermes; Amerikos cianamidas; Aspect medicinos sistemos; AstraZeneca; „Avanir“ vaistai; AXSOME terapija; BioResearch; „BrainCells“; „Bristol-Myers Squibb“; „CeNeRx BioPharma“; Cefalonas; Cerekordas; Klintara; Atitikimas; Kovidienas; „Eli Lilly“ ir įmonė; „EnVivo Pharmaceuticals“; Euthymics bioscience; Miško farmacija; FORUMAS Farmacija; „Ganeden Biotech“; „GlaxoSmithKline“; Harvardo klinikinių tyrimų institutas; Hoffmanas-LaRoche'as; Ikona Klinikiniai tyrimai; „i3 Innovus“ / „Ingenix“; „Janssen“ moksliniai tyrimai ir plėtra; Jed fondas; „Johnson & Johnson“ farmacijos tyrimai ir plėtra; „Lichtwer Pharma GmbH“; „Lorex“ vaistai; Lundbeckas; MedAvante; Metilinimo mokslai; Nacionalinis šizofrenijos ir depresijos tyrimų aljansas (NARSAD); Nacionalinis papildomos ir alternatyvios medicinos centras (NCCAM), Nacionalinis integruotos medicinos koordinavimo centras (NiiCM); Nacionalinis narkomanijos institutas (NIDA); Nacionalinis psichikos sveikatos institutas (NIMH); Neuralinis; „NeuroRx“; „Novartis AG“; Organiniai vaistai; „PamLab“ .; Pfizer; „Pharmacia-Upjohn“; Farmacijos tyrimų asocijuoti asmenys; Farmakitas; „PharmoRx Therapeutics“; Fototerape; Reckitt Benckiser; „Roche Pharmaceuticals“; RCT Logic (buvę klinikinių tyrimų sprendimai); „Sanofi-Aventis“ JAV; Shire; „Solvay“ vaistai; Stenlio medicinos tyrimų institutas (SMRI); Synthelabo; „Takeda“ vaistai; „Tal Medical“; VistaGen); „Wyeth-Ayerst“ laboratorijos.

Patariamoji taryba / konsultantas: „ Abbott Laboratories“; Acadia; „Affectis Pharmaceuticals AG“; Alkermes; „Amarin Pharma“; Aspektų medicinos sistemos; AstraZeneca; „Auspex“ vaistai; „Avanir“ vaistai; AXSOME terapija; „Bayer AG“; Geriausios praktikos projektų valdymas; Biogenas; „BioMarin“ vaistai; „Biovail Corporation“; „BrainCells“; „Bristol-Myers Squibb“; „CeNeRx BioPharma“; Cefalonas; Cerekordas; CNS atsakas; „Compellis“ vaistai; Kiparisų vaistai; „DiagnoSearch“ gyvybės mokslai (P); „Dinippon Sumitomo Pharma“; „Dov“ vaistai; „Edgemont Pharmaceuticals“; Eisai; Eli Lilly ir kompanija; „EnVivo“ vaistai; „ePharmaSolutions“; EPIX farmacija; Euthymics bioscience; „Fabre-Kramer Pharmaceuticals“; Miško farmacija; Farmacijos forumas; „GenOmind“; „GlaxoSmithKline“; „Grunenthal GmbH“; Indivior; i3 Innovus / Ingenis; Tarpląstelinis; Janssen Pharmaceutica; „Jazz Pharmaceuticals“; „Johnson & Johnson“ farmacijos tyrimai ir plėtra; „Knoll Pharmaceuticals Corp“; Labopharmas; „Lorex“ vaistai; Lundbeckas; MedAvante; „Merck & Co“; MSI metilinimo mokslai; Naurex; „Nestle“ sveikatos mokslai; Neuralinis; Neuronetika; „NextWave“ vaistai; „Novartis AG“; „Nutrition 21“; Oreksigenų terapija; Organiniai vaistai; Osmotica; „Otsuka“ vaistai; „Pamlab“; Pfizer; „PharmaStar“; Vaistinis .; „PharmoRx“ terapija; Tikslus žmogaus biologinis laboratorija; „Prexa“ vaistai; PPD; „Puretech Ventures“; Psichogenika; Psilino neuromokslai; RCT Logic (buvę klinikinių tyrimų sprendimai); „Rexahn“ vaistai; Keteros diagnostika; Ročė; „Sanofi-Aventis“ JAV; Sepracor; Servier laboratorijos; „Schering-Plough“ korporacija; „Shenox“ vaistai; „Solvay“ vaistai; „Somaxon“ vaistai; „Somerset“ vaistai; „Sunovion“ vaistai; „Supernus“ vaistai; Synthelabo; „Taisho“ farmacija; „Takeda“ farmacijos įmonė; Tal medicinos; „Tetragenex“ vaistai; „TransForm“ vaistai; Transceptiniai vaistai; „Vanda“ vaistai; „VistaGen“.

Kalbėjimas / leidyba: Adamed, Co; Išplėstiniai susitikimų partneriai; Amerikos psichiatrų asociacija; Amerikos klinikinės psichofarmakologijos draugija; AstraZeneca; „Belvoir Media Group“; „Boehringer Ingelheim GmbH“; „Bristol-Myers Squibb“; Cefalonas; CME institutas / Gydytojų podiplominė spauda; Eli Lilly ir kompanija; Miško farmacija; „GlaxoSmithKline“; Imedex; MGH psichiatrijos akademija / „Primedia“; MGH psichiatrijos akademija / Reed Elsevier; „Novartis AG“; Organiniai vaistai; Pfizer; „PharmaStar“; „United BioSource“, Corp .; „Wyeth-Ayerst“ laboratorijos.

Nuosavas kapitalas: „ Compellis“; „PsyBrain“.

Autorinis atlyginimas / patentas, kitos pajamos: „Sequential Parallel Comparison Design“ (SPCD) patentai, licencijuoti MGH farmacijos produktų plėtrai (PPD); ir patento paraiška dėl ketamino ir skopolamino derinio pagrindiniame depresijos sutrikime (MDD), licencijuota MGH įmonei „Biohaven“.

Dr Gueorguieva atskleidė „Palo Alto“ sveikatos mokslų ir „Mathematica“ politikos tyrimų konsultavimo mokesčius ir Jeilio universiteto laikiną patentų pateikimą: Chekroud, JAV, Gueorguieva, R., & Krystal, JH. „Pagrindinio depresinio sutrikimo gydymo pasirinkimas“ [pateikimo data 2016 m. Birželio 3 d., USPTO dokumento numeris Y0087.70116US00]. Likę autoriai nedeklaruoja jokio galimo interesų konflikto.