Randomizuotas III fazės konsolidacinio gydymo bortezomibo – lenalidomido – deksametazono (vrd) ir bortezomibo – deksametazono (vd) tyrimas pacientams, sergantiems išsėtine mieloma ir baigusiems deksametazono pagrįstą indukcijos režimą | kraujo vėžio žurnalas

Randomizuotas III fazės konsolidacinio gydymo bortezomibo – lenalidomido – deksametazono (vrd) ir bortezomibo – deksametazono (vd) tyrimas pacientams, sergantiems išsėtine mieloma ir baigusiems deksametazono pagrįstą indukcijos režimą | kraujo vėžio žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Medicininiai tyrimai
  • Atsitiktiniai kontroliuojami tyrimai

Neseniai buvo pristatyti ilgai laukti Pietvakarių onkologijos grupės (SWOG) tyrimo, kuriame buvo lyginami bortezomibo – lenalidomido – deksametazono (VRd) ir lenalidomido – deksametazono (Rd) santykiai, kaip indukcinis gydymas anksčiau negydyta daugybinės mielomos (MM) pacientams (S0777). 1 Rezultatai pateisino ankstyvą VRd priėmimą prieš daugiau nei 5 metus VKEKK nustatant pagrindinę liniją, remiantis 2A lygio įrodymais pagal jų gaires. 2 Atsitiktinės atrankos tyrimu E1A05 taip pat buvo siekiama įvertinti VRd pranašumą prieš dubletą (Vd), tačiau konsolidavimo aplinkoje. Dėl lėto kaupimo teismo procesas buvo nutrauktas anksčiau laiko. Čia pateikti 48 tyrime dalyvavusių pacientų rezultatai.

Pritaikyti pacientai, kuriems buvo simptominis MM ir kurie buvo baigę mažiausiai vieną ir ne daugiau kaip šešis deksametazono terapijos indukcijos ciklus, jei nuo indukcijos pabaigos nepraėjo daugiau kaip 8 savaitės. Pacientai buvo stratifikuoti pagal ankstesnį lenalidomido-deksametazono vartojimą indukcijos metu ir pagal visiško atsako (CR) būseną registracijos metu. VRd grupės pacientai vartojo bortezomibo (V) 1, 3 mg / m 2 IV d1, 4, 8 ir 11, lenalidomido (R) 15 mg per parą PO dienomis 1–14 ir deksametazono (d) 40 mg per parą PO d1, 8. ir 15 kas 21 dieną 8 ciklų metu; Vd grupės pacientai vartojo 1, 3 mg / m 2 IV d1, 4, 8 ir 11 bortezomibo ir 40 mg deksametazono per parą PO d1, 8, 15 kas 21 dieną 8 ciklų metu. Tyrimas buvo skirtas nustatyti 50% padidėjusį išgyvenamumo be progresijos (PFS) vidurkį nuo 21 mėnesio (m) iki 31, 5 m, naudojant stratifikuotą log-rank testą, atliktą 392 pacientams, 212 nesėkmių, 82% galios ir 2, 5% vieno - vienpusė I tipo klaida.

Tiriant pacientus buvo apibūdinama aprašomoji statistika. Atsakymų vertinimas buvo grindžiamas Tarptautinės mielomos darbo grupės (IMWG) atsakymo kriterijais. 3 Toksiškumas buvo įvertintas pagal CTCAEv3, apimantis tik tuos įvykius, kuriems buvo priskirtas bent jau gydymas. Reakcijos ir toksiškumo procentai buvo įvertinti 95% tiksliais binominio pasikliovimo intervalais. Objektyviojo atsako (OR), apibrėžto kaip dalinis atsakas (PR) ar geresnis, šansų santykis buvo įvertintas 95% CI. PFS buvo apibrėžtas kaip laikas nuo atsitiktinės atrankos iki ankstyviausio ligos progresavimo (PD) ar mirties nuo bet kokios priežasties dokumentavimo. Paskutinio ligos įvertinimo dieną pacientai, kurie liko gyvi be PD įrodymų, buvo cenzūruojami. Pasiskirstymas pagal įvykį buvo apskaičiuotas naudojant Kaplan-Meier (KM) metodą ir palygintas naudojant log-rank testą visiems randomizuotiems pacientams pagal paskirtą gydymą (ketinimas gydyti, ITT). Gydymo pavojaus santykiui įvertinti buvo naudojama 4 Cox proporcingo pavojaus regresija (HR, VRd / Vd). 5 Taip pat buvo apskaičiuotas ribotas vidutinis išgyvenamumo laikas, kuris parodo plotą po išgyvenimo kreivėmis, kai tam tikru metu buvo imamasi tolesnių veiksmų. 6 Gyvenimo kokybė (QoL) buvo įvertinta naudojant FACT-neurotoksiškumo tyrimo rezultatą, kuris yra FACT fizinio, funkcinio ir neurotoksiškumo priemonių suma (25 klausimai, balas nuo 0 iki 100). Kliniškai reikšmingas buvo laikomas minimalus absoliutus vidutinis 6–8 ar pusės stebėto standartinio nuokrypio (sd) pokyčių balas tarp grupių. 7 QoL buvo matuojamas pradžioje, gydymo metu (5 ciklas), gydymo pabaigoje (8 ciklas ar ankstesnis ciklas) ir atliekant ilgalaikį stebėjimą (9, 12, 15 ir 18 mėnesių po registracijos).

Nuo 2008 m. Sausio mėn. Iki 2010 m. Gegužės mėn. Atsitiktinės atrankos būdu buvo atrinkti 48 pacientai iš 15 įstaigų (85% ECOG), paskirstant juos vienodai VRd ( n = 23) ir Vd ( n = 25). Iš tyrimo grupės 56% buvo 65 metų, 44% moterų, 85% baltųjų, 58% PS> 0 ir 19% ISS III etapas. Vidutinė ankstesnė deksametazono dozė buvo 640 mg abiejose rankose, 22 pacientams buvo skiriama Rd. Tyrimo metu vidutinė gydymo trukmė buvo 6, 5 ciklo. 56% pacientų baigė aštuonis ciklus (VRd 65%, Vd 48%). Pagrindinė ankstyvo gydymo nutraukimo priežastis buvo nepageidaujami reiškiniai / komplikacijos (66%). Trims pacientams buvo atlikta transplantacija per 6 m nuo gydymo pabaigos, tačiau daugiau duomenų apie tolesnį gydymą nebuvo surinkta. Pirminį atsako analizės duomenų rinkinį sudarė 32 pacientai (po 16 pacientų), kuriems pradiniu laikotarpiu buvo patvirtinta išmatuojama liga. Atsako dažnis buvo didesnis VRd grupėje, įskaitant OR procentus: 81% palyginti su 63% (šansų santykis 2, 6 (95% PI (pasitikėjimo intervalas): 0, 52, 13, 0)) ir „labai geri dalinio atsako rodikliai - 63%, palyginti su 19%. Jautrumo analizė, išskyrus tik pacientus, kuriems CR nebuvo registruota ( n = 3), prie esamų 3 pacientų pridėjo dar 14 neįkainojamų pacientų. Šiame pogrupyje OR ir  labai geri dalinio atsako procentai atitinkamai pagal VRd ir Vd buvo 59%, palyginti su 43%. ir 45%, palyginti su 13%. 3 laipsnio ar aukštesnis su gydymu susijęs nehematologinis toksiškumas tarp grupių buvo panašus (VRd 65 vs Vd 64%) (1 lentelė). 3-4 laipsnio neurologinio / skausmo / virškinimo trakto toksiškumas buvo 35% / 13% / 9%, vartojant VRd, palyginti su 28% / 16% / 16%, esant Vd. Buvo pranešta apie penkis antrus pirminius piktybinius navikus (3 Vd, 2 VRd). Vidutinis PFS buvo panašus: VRd 20 m (95% PI: 11–43 m), palyginti su Vd 18 m (95% PI: 9–37 m) (1 paveikslas). PFS HR buvo 0, 96 (95% PI: 0, 53–1, 75), su 44 nesėkmėmis (92%). Vidutinis išgyvenamumo stebėjimas buvo 72 mėnesiai (mirė 52% pacientų). Vidutinė OS buvo 69 m VRd ir 60 m Vd. OS HR buvo 0, 77 (95% PI: 0, 35–1, 70). Penkerių metų OS tikimybė buvo 65% (95% PI: 48–88%) VRd ir 52% (95% PI: 36–76%) Vd. Nustačius stebėjimą 60 m atstumu, pacientai, kuriems buvo nustatytas VRD, išgyveno vidutiniškai 50, 1 m, o išgyvenimas sumažėjo 4, 8 m (95% PI: nuo –4, 4 iki –14 m). FACT Ntx TOI vidutinis pokytis nuo pradinio lygio iki 6 m po gydymo pabaigos (pirminis) buvo –7, 9 VRd ( n = 12) palyginti su –2, 6 Vd ( n = 8), kai sd pokyčiai abiejose rankose buvo 15. Vidutinis gydymo pabaigos pokytis buvo –14, 9 VRd ( n = 19), palyginti su –8, 0 Vd ( n = 20). Vidutiniškai pacientams, patyrusiems nuo –3 iki –5 ir nuo –1 iki –2 taškų, FACT fizinis ir funkcinis balai sumažėja vidutiniškai pagal VRd grupę, palyginti su nedideliais pokyčiais Vd grupėje. Abiejų grupių gydymo FACT Ntx srityje neigiamos tendencijos buvo lygiagrečios: nuo –4 iki –8 VRd, nuo –3 iki –6 Vd.

Pilno dydžio lentelė

Image

Bendras išgyvenimas gydant gydymo grupę.

Visas dydis

Tyrimo rezultatai lyginant gydymą yra riboti dėl mažo mėginio dydžio. Mūsų tyrimas parodė, kad VRd nebuvo iš esmės mažiau toleruojamas nei Vd, tačiau atrodė prastesnis, palyginti su QoL, kurį sąlygojo FACT fizinių ir mažiau funkcinių sričių, apimančių FACT Ntx TOI, skirtumai. Buvo stebima pagerėjusio ilgalaikio išgyvenamumo tendencija VRd grupėje su 5 metų OS tikimybe 65% (95% CI: 48–88%), palyginti su Vd 52% (95% CI: 36–76%), pakartojant S0777 rezultatus. . Mūsų tyrime PFS sutapo tarp ginklų ir trumpa, palyginti su S0777, dėl konsolidacijos nustatymo ir dėl to, kad nebuvo palaikomasis gydymas pagal protokolą. Nepaisant mažesnio lenalidomido dozavimo, VRd neurologinis / skausmo toksiškumas, taip pat OR dažnis buvo lygus S0777 rezultatams. Atsakymų analizė rodo, kad dėl griežto kodavimo ligos pobūdio pradiniame ir tolesniuose tyrimuose gali būti pakenkta tiksliam veiksmingumo vaizdavimui, kai neatlikus bandymo, jo būklė gali būti netinkama / neįvertinama. Dažnai nuvertinamas ne tik atsakymų dažnis, bet ir neatsitiktinumas.

Ankstyvas E1A05 uždarymas dėl silpnos kaupimosi nebuvo būdingas klinikinių tyrimų tyrimams bendradarbiaujančių grupių aplinkoje. Tyrimai parodė, kad III fazės terapinis tyrimas trunka vidutiniškai 2, 5 metų nuo oficialios koncepcijos peržiūros iki pateikimo ir kad kūrimo trukmė yra neigiamai susijusi su kaupimo rezultatais. 8, 9 Suaktyvinta 2007 m. Rugsėjo mėn., „E1A05“ buvo lygiavertė maždaug 2 metų kūrimo laikui. Galutinis E1A05 tyrimo planas buvo orientuotas į dviejų ir trijų vaistų vartojimo režimo palyginimą, naudojant perspektyviausius to meto naujus agentus. 10 Pradėjus koncepciją, tikslas buvo palyginti VRd su režimu, kuris apėmė VRd ir didelėmis dozėmis gydomą autologinę kamieninių ląstelių transplantaciją (HDT), tačiau recenzentai tuo metu nebuvo linkę persodinti transplantacijos. Cheminės terapijos pagrindu atliktos mielomos, palyginti su HDT, konsolidacijos vertė OS atžvilgiu vis dar nėra aiški, tačiau ji tiriama tarptautiniame tyrime. E1A05 eksperimentas gana greitai paseno, o VRd pranašumas buvo iš anksto padaryta išvada, paremta I / II fazės tyrimo ataskaitomis ir patvirtinta vėliau kituose nedideliuose tyrimuose, rodančiuose precedento neturintį VRd rezultatą. 11, 12, 13

ASCO 2013 m. NCI MM Kaupimo darbo grupė paskelbė 10 kaupimo kliūčių (BtA) ir pateikė strategijas, kaip jas įveikti. 14 E1A05 yra BtA 2 (galimų gydymo galimybių spektras), 6 (konkuruojantys tyrimai, įskaitant S0777, be kita ko) ir 7 (susidomėjimas tyrimu, kuriame vertinami tik komerciškai prieinami agentai), pavyzdys. Pridedant platesnį silpnos pacientų kaupimo metrikos JAV kontekstą, ši problema buvo sustiprinta. 15 Jei E1A05 būtų įvykdęs savo kaupimo procentą ir įvykių tikslus, galutinė informacija apie VRd būtų buvusi prieinama jau 2011 m. Kovo mėn. (OEWG), taip pat sukurti centrinį IRB (CIRB). Be to, NKI buvo kuriami ir dislokuojami specifiniai ligai skirti komitetai, siekiant koordinuoti klinikinių tyrimų plėtrą ir, visų pirma, užkirsti kelią konkuruojančių klinikinių tyrimų veikimui NKI klinikinių tyrimų tinkle. Bendradarbiavimo grupė onkologinių klinikinių tyrimų įmonė teikia pagrindą savarankiškiems, praktiką keičiantiems MM tyrimams, tačiau veiklos aplinka yra labai sudėtinga ir reikia tęsti iniciatyvas kaupti kaupimąsi.

Atsisakymas

Už turinį atsakingi tik autoriai ir jis nebūtinai atspindi oficialias Nacionalinių sveikatos institutų nuomones.