Peržiūrint kondicionuojančią dozę naujai diagnozuotai lengvosios grandinės amiloidozei, kai persodinami priekinės linijos autologiniai kamieniniai ląstelės: poveikis reakcijai ir išgyvenimui | kaulų čiulpų transplantacija

Peržiūrint kondicionuojančią dozę naujai diagnozuotai lengvosios grandinės amiloidozei, kai persodinami priekinės linijos autologiniai kamieniniai ląstelės: poveikis reakcijai ir išgyvenimui | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Mieloma
  • Kamieninių ląstelių terapija

Anotacija

Autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (ASCT) yra svarbus lengvosios grandinės (AL) amiloidozės gydymo būdas. Atsižvelgiant į susijusius organus ir jų funkcinę būklę, dažnai naudojamas kondicionuojamas mažesnių dozių melfalanas. Viso intensyvumo melfalano kondicionavimo ( n = 314) poveikis buvo lyginamas su sumažintos dozės kondicionavimo poveikiu ( n = 143). Viso intensyvumo grupės pacientai buvo jaunesni, geresnės būklės, mažiau įtraukti organai, mažesnė naviko našta ir mažesnė Majo stadija. Visas dozės paruošimas buvo susijęs su didesniu ar geresniu daliniu atsaku arba geresniu (79% palyginti su 62%; P <0, 001), visiško atsako dažniu (53% palyginti su 37%; P = 0, 003) ir organų reakcijos dažniu (74% palyginti su 59%; P = 0, 002), palyginti su mažesnių dozių kondicionavimu. PFS buvo pranašesnis viso intensyvumo grupėje, palyginti su sumažintų dozių grupe (4 metų PFS 55% palyginti su 31%; P <0, 001), taip pat ilgesnio bendro išgyvenamumo (OS) 4 metų OS (86% palyginti su 54 %; P <0, 001). Be to, OS ir PFS buvo žymiai mažesni mažesnių dozių grupėje, palyginti su viso intensyvumo grupe gegužės – III / IV stadijoje, taip pat I / II stadijoje. Daugybinė kintamoji analizė patvirtino nepriklausomą kondicionuojančios dozės poveikį PFS / OS. Šis tyrimas reikalauja iš naujo įvertinti sumažėjusių dozių kondicionavimo naudojimą ASCT sergant AL amiloidoze.

Įvadas

Įdiegus autologinę kamieninių ląstelių transplantaciją (ASCT) lengvosios grandinės (AL) amiloidozei daugiau nei prieš 20 metų 1, 2, ženkliai pasikeitė ligos eiga tiems pacientams, kuriems gali būti taikomas šis intensyvus požiūris, parodant aukštą atsako procentą ir ilgą išgyvenamumą. 3, 4, 5, 6, 7 Ankstesnis veiksmingo standartinio gydymo trūkumas lėmė mažesnių dozių kondicionavimą, kad mažiau tinkami pacientai galėtų saugiai tęsti ASCT. Tačiau daugiau nei prieš dešimtmetį dviejuose tyrimuose buvo įvertintas mažesnio melfalano dozavimo principas labiau pažeidžiamose populiacijose. Abu tyrimai parodė mažesnį atsaką 7, 8, 9 ir mažesnį išgyvenamumą. 7, 9 Tačiau iki šiol neaišku, ar prastesni rezultatai, pastebėti vartojant mažesnę melfalano dozę, yra sąlygotos tikslinės populiacijos ypatybių (trapūs, išplitusi širdies infiltracija), ar melfalano dozė turi įtakos šiems prastesniems rezultatams. .

medžiagos ir metodai

Į tyrimą buvo įtraukti keturi šimtai penkiasdešimt septyni ( n = 457) pacientai iš eilės, kuriems naujai diagnozuota AL amiloidozė ir kuriems nuo 2000 m. Sausio 1 d. Iki 2015 m. Rugpjūčio 31 d. Pacientai, kuriems buvo taikytas gydymas prieš ASCT indukciją, buvo įtraukti, nebent jie turėjo įrodymų, kad progresuoja iki ASCT. Neįtraukti pacientai, sergantys AL amiloidoze dėl limfoproliferacinio sutrikimo. Visi pacientai pateikė informuotą sutikimą naudoti savo medicinos įrašus. Mayo klinikos institucinė apžvalgos taryba patvirtino šį tyrimą. Duomenys buvo paimti iš perspektyviai prižiūrimos duomenų bazės ir visų pacientų diagramos buvo peržiūrėtos, kad būtų užtikrintas duomenų išsamumas ir tikslumas.

Organų dalyvavimas buvo apibrėžtas pagal konsensuso kriterijus. 10 Rizikai suskaidyti buvo naudojamos 2004 m. Gegužės ir 2012 m. Pakeistos „Mayo“ pakopų sistemos. 11, 12 Atsakas buvo vertinamas pagal konsensuso kriterijus, o progresavimas apėmė tiek hematologinius (M baltymo padidėjimas serume 50% (iki> 0, 5 g / dL), tiek M baltymo šlapime (iki> 200 mg per parą) arba laisvas lengvas grandines ( iki> 100 mg / dL)) ir (arba) organo progresavimas. 13 Darbingumo rodikliai buvo įvertinti transplantacijos metu, naudojant Karnofsky balą. 14

Tyrime kaip dvi palyginamosios grupės buvo naudojami viso intensyvumo melfalanas (200 mg / m 2 ) arba sumažintos dozės melfalanas (<180 mg / m 2 ; 86% gavo 140 mg / m 2 melfalano). Iš 457 pacientų 314 (69%) buvo gydomi viso intensyvumo terapija, o 143 pacientai (31%) buvo gydomi mažesnio intensyvumo terapija. Kondicionavimo dozė buvo koreguojama atsižvelgiant į paciento būklę, gretutinius susirgimus ir inkstų nepakankamumą (kreatinino kiekis serume 2 mg / dL). 100 pacientų po transplantacijos buvo įvertintas atsakas, įvertinus serumo ir šlapimo tyrimus bei kaulų čiulpų tyrimus 100-tą dieną po transplantacijos. Atsakymą pateikė 426 pacientai (93% tiriamųjų). FISH buvo prieinamas 241 pacientui (53% pacientų).

Statistinė analizė

Duomenys buvo pateikti kaip vidutinis ir tarpkvartilinis diapazonas. Kategoriniams kintamiesiems palyginti buvo naudojami χ 2 ir Fišerio tikslūs testai, o nuolatiniams kintamiesiems buvo naudojamas Wilcoxono pasirašytas rango testas.

PFS ir bendras išgyvenimas (OS) buvo apskaičiuoti naudojant Kaplano-Meierio metodą; PFS (prieinamas 443 pacientams; 97% pacientų) buvo apibrėžtas kaip laikas nuo ASCT iki progresavimo (hematologinis ir (arba) organas) arba mirties, atsižvelgiant į tai, kas įvyko anksčiau; OS buvo apibrėžtas kaip laikas nuo ASCT iki mirties nuo bet kokios priežasties. Išgyvenamumo skirtumai tarp grupių buvo apskaičiuoti naudojant log-rank testą. Norėdami pašalinti ankstyvos mirties padarinius, praėjus 6 mėnesiams nuo ASCT atlikome svarbiausią PFS ir OS analizę. Kokso proporcinio pavojaus modelis buvo naudojamas vertinant PFS ir OS prognozuotojus. Kintamieji, išnagrinėti atliekant vienatūrę analizę, apėmė laikotarpį, lytį, amžių, Karnofsky rezultatą, dalyvaujančių organų skaičių, kaulų čiulpų plazmos ląsteles (BMPC) diagnozuojant, 2004 ir 2012 m. Mayo stadiją ir melfalano kondicionavimo dozę. Kintamieji, kurių vienfaktoriaus modelis buvo P <0, 1, buvo įvertinti daugiamatės analizės būdu. Visos statistinės analizės buvo atliktos naudojant JMP programinę įrangą (SAS Institute Inc., Cary, NC, JAV), kurių statistinis reikšmingumas nustatytas esant dvipusei P vertei, mažesnei kaip 0, 05.

Rezultatai

Pradinės transplantacijos charakteristikos ir informacija

Pagrindinės tiriamosios populiacijos charakteristikos, suskirstytos pagal kondicionuojančių dozių grupes, pateiktos 1 lentelėje (klinikinė) ir 2 lentelėje (laboratorija). Pacientai, priklausantys viso intensyvumo grupei, buvo jaunesni, jų procentinė dalis buvo didesnė, kai Karnofsky balas 80, mažesnė kraujo plazmos navikų našta, mažesnis daugiaorganisčių ir širdies aktyvumas, o mažesnių majų stadijų pacientų procentas buvo didesnis, palyginti su pacientų, kuriems sumažėjo -intensyvumo grupė. Tik 6% pacientų kreatinino koncentracija kraujo serume buvo mg2 mg / dL - ši frakcija buvo didesnė mažesnio intensyvumo grupėje, palyginti su viso intensyvumo grupe (15%, palyginti su 2%; P <0, 001).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Laikui bėgant pastebėti kondicionavimo intensyvumo pokyčiai. Iš 226 ASCT, atliktų 2008–2015 m., 180 procedūrų (80%) buvo naudojamos viso intensyvumo kondicionavimas, tuo tarpu 2000–2007 m. Atliktos tik 134/231 procedūros (58%) buvo viso intensyvumo ( P <0, 001). . Amžiaus pasiskirstymas tarp šių laikotarpių nesiskyrė ( P = 0, 22), tačiau 2008–2015 m. Laikotarpiu daugiau pacientų sirgo vienu organu (54%, palyginti su 39%; P = 0, 001).

Informacija apie indukcinį chemoterapinį gydymą prieš transplantaciją (jei ji buvo gauta), kamieninių ląstelių surinkimą, čiulpų transplantaciją, hospitalizavimą ir ankstyvą mirtį (per 100 dienų) po transplantacijos yra išvardytos 3 lentelėje.

Pilno dydžio lentelė

Hematologinis ir organų atsakas po ASCT

Labai gero ar geresnio dalinio atsako (VGPR) procentas buvo žymiai didesnis viso intensyvumo grupėje, palyginti su sumažinto intensyvumo grupėje (79%, palyginti su 62%; P <0, 001). Šį skirtumą daugiausia lėmė didesnis visiško atsako (CR) dažnis (53% palyginti su 37%; P = 0, 003). Neatsakančiųjų procentas (mažiau nei dalinis atsakas) buvo mažesnis viso intensyvumo grupėje, palyginti su sumažinto intensyvumo grupėje (5%, palyginti su 16%; P <0, 001).

Organų reakcijos dažnis buvo didesnis viso intensyvumo grupėje, palyginti su mažesnio intensyvumo grupėmis (74%, palyginti su 59%; P = 0, 002). Šis skirtumas tarp grupių buvo pastebėtas tarp asmenų, turinčių vieną organą (76%, palyginti su 57%; P = 0, 02), ir tarp tų, kuriuose dalyvavo du ar daugiau organų (73%, palyginti su 60%; P = 0, 04).

Išgyvenimas

PFS buvo žymiai ilgesnis viso intensyvumo grupėje, palyginti su sumažinto intensyvumo grupe (4 metų PFS 55% palyginti su 31%, P <0, 001; 1a pav.). Atliekant pogrupių analizę, atsižvelgiant į VGPR (4 metų PFS 69%, palyginti su 51%, P = 0, 01; 1b paveikslas), PFS pranašumas išliko reikšmingas viso intensyvumo melfalano PFS, taip pat

Image

Transplantanto išgyvenamumo be progresijos kreivės, stratifikuotos pagal melfalano kondicionavimo dozių grupes. a ) Visa kohorta. ( b ) pacientams, kuriems pasireiškė VGPR. c ) pacientai, turintys mažiau nei VGPR. d ) Orientyro analizė praėjus 6 mėnesiams po transplantacijos.

Visas dydis

Image

Bendros transplantacijos išgyvenamumo kreivės, suskirstytos pagal melfalano kondicionavimo dozių grupes. a ) Visa kohorta. ( b ) pacientams, kuriems pasireiškė VGPR. c ) pacientai, turintys mažiau nei VGPR. d ) Orientyro analizė praėjus 6 mėnesiams po transplantacijos.

Visas dydis

Mes taip pat įvertinome poveikį PFS ir OS viso intensyvumo grupėje, palyginti su mažesnio intensyvumo grupe, atsižvelgiant į žemesnius (I ir II etapai) ir aukštesnius (III ir IV etapai) 2012 m. „Mayo“ etapus. PFS buvo ilgesnis viso intensyvumo grupėje, palyginti su mažesnių dozių grupe žemesnėje (4 metų PFS, 55% palyginti su 35%; P = 0, 004), taip pat aukštesnėje (4 metų PFS, 64% ir 21%; P <0, 001) Majų etapai (3a ir b paveikslai). Panašiai OS taip pat buvo didesnė mažesnio (4 metų OS, 89% vs 65%; P <0, 001) ir didesnio (4 metų OS, 69% vs 34%; P = 0, 02) viso intensyvumo ir sumažintos dozės grupėse. ) Majų etapai (3c ir d paveikslai).

Image

Transplantacijos be progresijos ir bendro išgyvenamumo kreivės, stratifikuotos pagal melfalano kondicionavimo dozių grupes ( a ). Ligonių PFS I ir II stadijose. b ) III ir IV gegužės mėn. gegužės mėn. pacientų PFS. c ) Bendras pacientų išgyvenimas I ir II gegužės mėn. gegužės mėn. d ) Bendras pacientų išgyvenimas III ir IV gegužės mėn. gegužės mėn.

Visas dydis

Vienmatė ir daugiamatė analizė

Vienatūrė ir daugiamatė analizė, skirta įvairių kintamųjų įtakai PFS ir OS analizuoti, pavaizduota atitinkamai 4 ir 5 lentelėse. A modelis daugiamatėms analizėms naudojo „Mayo 2004“ išdėstymą ir skirtumą tarp dalyvaujančių ir nedalyvaujančių laisvųjų grandinių, o modelis B įtraukė „Mayo 2012“ išdėstymą. Vyrų lytis, BMPC> 10% ir mažesnių dozių melfalano kondicionavimas buvo reikšmingai susiję su blogesniu PFS abiejuose daugiamatės formos modeliuose, tuo tarpu 2000–2007 m. Laikotarpis, daugelio organų įsitraukimas, BMPC> 10%, Mayo stadija ir mažesnių dozių melfalano kondicionavimas buvo reikšmingi numatytojai. trumpesnės OS.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Įvairių kintamųjų įtaka PFS ir OS pacientų pogrupiams, kuriems indukcija buvo ir nebuvo gauta iki ASCT, parodyta atitinkamai 1 ir 2 papildomose lentelėse. Be to, atsižvelgdami į nepriklausomą lyties poveikį PFS / OS, įvertinome VGPR dažnį tarp dviejų sąlyginių dozių grupių, suskirstytų pagal lytį. Tarp vyrų VGPR dažnis buvo didesnis visu intensyvumu, palyginti su sumažintų dozių grupe (75% vs 51%; P <0, 001), tuo tarpu moterims jis buvo panašus (84% vs 80%; P = 0, 6). ).

t (11; 14) ir jo poveikis atsakui ir išgyvenamumui palaikant dozę: pogrupio analizė

Tarp pacientų, sergančių t (11; 14) ( n = 131), pacientams, kuriems buvo pritaikytos visos dozės, VGPR pasireiškė dažniau, palyginti su tais, kurie vartojo mažesnių dozių melfalaną (75%, palyginti su 51%; P = 0, 01). Šis skirtingas VGPR dažnis nepasiekė statistinio reikšmingumo tiems pacientams, kuriems nebuvo t (11; 14) ( n = 110; 80% palyginti su 68%; P = 0, 21). Tačiau tai nepadarė skirtingos OS normos. Pacientų, sergančių t ir be jo (11; 14), OS buvo geresnė, kai buvo naudojamas visos dozės kondicionavimas, palyginti su mažesnių dozių kondicionavimu (t (11; 14), teigiami pacientai, 4 metų OS 91%, palyginti su 54%; t (11 ; 14) neigiami pacientai, 4 metų OS 92% palyginti su 60%, P <0, 001 abiem palyginimais).

Diskusija

Kintant AL amiloidozės gydymo aplinkai, labai aktualu tampa klausimas, ar pasiūlyti ASCT kaip pirmosios eilės gydymą, ypač tiems, kuriems manoma, kad visos dozės paruošimas nėra pavojingas. Sumažintos dozės kondicionavimas dažnai naudojamas siekiant sumažinti sergamumą ir mirštamumą, susijusį su terapija, ir suteikti daugiau pacientų transplantacijai, nors tai gali pakenkti atsako dažniui ir išgyvenamumui. 7, 8, 9 Šiame tyrime įvertinome sąlyginę dozę didelėje grupėje naujai diagnozuotų AL amiloidoze sergančių pacientų ir pateikėme mažesnį atsako dažnį (hematologinį ir organinį) bei trumpesnį išgyvenamumą, susijusį su mažesnių dozių kondicionavimu. Mažesnių dozių kondicionavimas daro nepriklausomą poveikį išgyvenamumui, net atsižvelgus į veiksnius, atspindinčius neigiamas ligos savybes. Taigi prastesnius rezultatus tokiems pacientams lėmė ne tik paciento savybės, dėl kurių sumažėjo dozė, bet ir pabrėžiamas dozės mažinimo poveikis.

Padidėjęs veiksmingų AL amiloidozės gydymo būdų prieinamumas gali padėti apsispręsti netaikyti susilpninto šios ligos gydymo būdo ir verčiau pasirinkti standartinį gydymą. Šis požiūris buvo pastebėtas mūsų pastaraisiais metais, kaip parodė šis tyrimas, santykinai padidėjusiam visos dozės melfalano vartojimui nuo 58% 2000–2007 m. Iki 80% 2008–2015 m. Tačiau CIBMTR duomenys rodo, kad pastaraisiais metais labiau pasitikima mažesnių dozių melfalano kondicionavimu. 8 Iš tikrųjų mažesnės dozės melfalanas buvo naudojamas dažniau nei visos dozės melfalanas. Šis požiūris turėtų būti iš naujo įvertintas dabartinėje eroje, atsižvelgiant į mūsų rezultatus, taip pat į ankstesnius rezultatus (įskaitant CIBMTR tyrimą, rodantį padidėjusią ligos progresavimo riziką, kai kondicionuojamos mažesnės dozės).

FISH duomenys tampa svarbia priemone priimant terapinius sprendimus sergant AL amiloidoze. 16, 17, 18 Todėl pacientams, turintiems t (11; 14), esant prastesniam atsakui ir išgyvenimui, ASCT išlieka pagrindiniu terapiniu būdu. Tačiau pogrupio pacientų, sergančių t (11; 14), analizė šiame tyrime parodė, kad visiško reagavimo, PFS ir OS santykiai buvo mažesni mažesnių dozių kondicionavimo grupėje, palyginti su pacientais, kuriems buvo taikomas viso intensyvumo kondicionavimas. Ankstesniame tyrime mes parodėme, kad t (11; 14) yra susijęs su prastu išgyvenimu bortezomibo vartojusiems pacientams tik tiems pacientams, kuriems būdingos palankios ligos savybės. 18 Iš viso mūsų duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra t (11; 14) ir kuriems būdingi palankūs požymiai, reikėtų griežtai apsvarstyti viso intensyvumo kondicionavimą.

Viena iš šio tyrimo išvadų yra lyties įtaka ASCT sergančių pacientų reakcijai ir išgyvenamumui. Pacientams vyrams buvo mažesnis gilus atsakas (VGPR) su mažesne melfalano doze, palyginti su viso intensyvumo kondicionavimu, o vyrų lytis buvo nepriklausoma prognozė apie neigiamą PFS ir OS. Panašų pastebėjimą neseniai pranešė mūsų grupė. 19 Yra labai nedaug duomenų apie ASCT įvairius plazmos ląstelių sutrikimus. Buvo pranešta apie geresnę PFS, palyginti su ASCT mieloma sergančiomis moterimis. 20 Be to, vienas AL amiloidozės tyrimas parodė geresnę OS standartinę melfalano dozę moterims. Melfalano metabolizmo tyrimai taip pat reti. Įvairių piktybinių navikų melfalano farmakokinetikos tyrimas parodė didesnį melfalano klirensą vyrams nei moterims. 22 Moterims taip pat buvo pasireiškęs didesnis burnos gleivinės mukozitas, vartojant dideles melfalano dozes. 23 Atsižvelgiant į šias išvadas, turėtų būti atkreiptas dėmesys į mokslinius tyrimus, kadangi atsižvelgiant į lytį pritaikyta medicina yra nauja klinikinė priemonė. 24

Šio tyrimo apribojimai apima retrospektyvųjį planą, išsamių duomenų apie visus pacientus trūkumą, o tai paaiškinama mūsų, kaip siuntimo centro, prigimtimi, nes kai kurie darbai atlikti kitur ir nekartojami visada atvykus. .

Apibendrinant, šis tyrimas parodė, kad pacientams, sergantiems AL amiloidoze, gydomiems ASCT iš pradžių, silpnesnis atsakas ir trumpesnis išgyvenamumas vartojant mažesnių dozių melfalaną. Sumažintos dozės kondicionavimas išlaikė reikšmę prognozuojant prastesnį išgyvenamumą, net atsižvelgus į veiksnius, lemiančius dozės mažinimą. Šis tyrimas turi reikšmingą poveikį, atsižvelgiant į didėjantį susilpnintų melfalano dozių naudojimą sergant AL amiloidoze.

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    1 papildoma lentelė

  2. 2.

    2 papildoma lentelė

    Papildoma informacija pridedama prie šio dokumento kaulų čiulpų transplantacijos svetainėje (//www.nature.com/bmt)