Hiraversijos rizika vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems sorafenibu: atnaujinta sisteminė apžvalga ir metaanalizė žmogaus hipertenzijos žurnalas

Hiraversijos rizika vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems sorafenibu: atnaujinta sisteminė apžvalga ir metaanalizė žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Neigiamas poveikis
  • Vėžys
  • Vaistų terapija
  • Hipertenzija

Anotacija

Pranešama, kad sorafenibas, daugiakinazių inhibitorius, yra susijęs su hipertenzija (HTN). Tačiau sunkaus HTN rizika gydant sorafenibu nebuvo tiksliai aprašyta. Vėžiu sergantiems pacientams, gydytiems sorafenibu, atlikome naujausią aukšto lygio HTN metaanalizę. Iki 2012 m. Rugpjūčio mėn. „Medline“ duomenų bazėse ir Amerikos klinikinės onkologijos draugijos internetinėje duomenų bazėje apie susitikimų santraukas buvo ieškoma atitinkamų klinikinių tyrimų. Reikalavimus atitinkantys tyrimai apėmė II ir III fazės sorafenibo tyrimus su bet kokio tipo vėžiu, apibūdinančius HTN įvykius pagal Bendruosius nepageidaujamų reiškinių terminų kriterijus. Apskaičiuotas dažnis, santykinė rizika (RR) ir 95% patikimumo intervalai (CI). Iš viso su sorafenibu (3–4 laipsnio) HTN dažnis buvo 6, 0% (95% PI 4, 7–7, 3) iš 4722 pacientų iš 55 sorafenibo, kaip vieno preparato, tyrimų. Sorafenibu gydyti pacientai (4878 tiriamieji iš 13 atsitiktinių imčių tyrimų) turėjo žymiai didesnę didelio laipsnio HTN riziką (RR 3, 20 (95% PI 2, 19–4, 68)). Pogrupio analizė parodė, kad pacientams, vartojantiems sorafenibą kaip vieną vaistą, aukšto laipsnio HTN RR yra žymiai didesnis, palyginti su pacientais, kurie kartu vartoja chemoterapiją ar imunoterapiją ( P = 0, 0076). Aukšto lygio HTN, susijusio su sorafenibu, dažnis buvo žymiai didesnis pacientams, sergantiems inkstų ląstelių karcinoma (RCC) nei pacientams, sergantiems ne RCC vėžiu ( P <0, 0001), taip pat pacientams, ilgą laiką gydomiems sorafenibu, nei tiems, kurie buvo gydomi trumpesnė trukmė ( P = 0, 003). Sorafenibo vartojimas yra susijęs su žymiai didesne aukštos klasės HTN rizika, palyginti su kontrole.

Įvadas

Sorafenibas yra geriamasis daugiakinazės inhibitorius, turintis reikšmingą poveikį Raf, serino / treonino kinazei, kuri tarpininkauja ląstelių proliferacijai, taip pat kelioms receptorių tirozino kinazėms, įskaitant kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) receptorius-2 ir -3, trombocitų sukeliamą augimą. faktoriaus receptoriaus beta, Flt-3 ir c-KIT, kurie yra susiję su neovaskuliarizacija ir naviko progresavimu. Ikiklinikinių modelių metu nustatyta, kad sorafenibas sukelia naviko ląstelių mirtį ir slopina angiogenezę. 1, 2 Šiuo metu Maisto ir vaistų administracija patvirtino sorafenibą pacientams, sergantiems pažengusia inkstų ląstelių karcinoma (RCC) ir neišmatuojama kepenų ląstelių karcinoma (HCC). 3

VEGF tirozinkinazės inhibitorių, įskaitant sunitinibą ir sorafenibą, toksiškumo profiliai yra unikalūs, palyginti su neigiamu poveikiu, paprastai būdingu citotoksiniam priešvėžiniam gydymui. Pavyzdžiui, ankstesni tyrimai parodė padidėjusią rankų ir kojų odos reakcijos, kraujavimo, arterinės tromboembolijos ir hematologinio toksiškumo riziką, atsirandantį vartojant šiuos buvusius vaistus. 4, 5, 6, 7, 8, 9 Be to, gydymas VEGF tirozinkinazės inhibitoriais buvo susijęs su hipertenzija (HTN). 10 Wu ir kt. 11 tyrėjų atliko keturių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT), keturių vienos rankos II fazės tyrimų ir vienos išplėstinės prieigos prie sorafenibo programos metaanalizę, atliktą 2006–2007 m. Rezultatai parodė žymiai didesnę visų lygių HTN riziką pacientams. paskirtas sorafenibas, kurio santykinė rizika (RR) yra 6, 11 (95% pasikliautinasis intervalas (CI) 2, 44–15, 32, P <0, 001), o visų lygių HTN dažnis yra 23, 4% (95% PI 16, 0–32, 9%) ir aukšto lygio HTN dažnis - 5, 7% (2, 5–122, 6%). Tačiau, kaip pažymėjo „Rini 12 “ šios ataskaitos komentare, analizė turėjo keletą apribojimų.

Pirma, jų metaanalizė galėjo nuvertinti su sorafenibu susijusio HTN dažnį, nes maždaug 75% pacientų, įtrauktų į jų analizę, buvo gauti iš išplėstinės prieigos programos, kurioje nebuvo standartizuotų duomenų apie toksiškumą rinkimo ir ataskaitų teikimo. Antra, nors visų lygių HTN RR buvo reikšmingas, šį atradimą ribojo mažas pacientų, paimtų analizei, imties dydis ( n = 548 sorafenibo grupei iš dviejų RCT; n = 541 kontrolinei grupei). Galiausiai nebuvo įvertinta aukšto lygio HTN (3–4 laipsnio) RR. Taigi dar nėra visiškai išaiškinta bendra aukšto lygio HTN rizika ir dažnis gydant sorafenibu. Nuo to laiko, kai buvo atlikta ši ankstesnė metaanalizė, buvo atlikta daugybė papildomų didelių, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų. Todėl atlikome naujausią RCT sisteminę apžvalgą ir metaanalizę, kad įvertintume aukšto lygio HTN riziką gydant sorafenibu.

Medžiagos ir metodai

Duomenų šaltinis

Tyrimai buvo atrinkti ir sistemiškai peržiūrimi remiantis „Preferred Reporting Elements for Systematic Review“ ir „Meta-Analyses“ teiginiais. 13 Mes atlikome nepriklausomą „Medline“ duomenų bazių apžvalgą nuo 1966 m. Sausio mėn. Iki 2012 m. Rugpjūčio mėn. Į paiešką įtraukti raktiniai žodžiai buvo „sorafenibas“ ir „vėžys“.

Buvo ieškoma tik klinikinių tyrimų, paskelbtų anglų kalba. Iš Amerikos klinikinės onkologijos draugijos konferencijų, vykusių nuo 2006 m. Sausio mėn. Iki 2012 m. Rugpjūčio mėn., Abstraktų ir pristatymų su terminais sorafenibas, nexavar ir BAY43-9006 buvo ieškoma rankiniu būdu. Taip pat buvo atlikta nepriklausoma „Science of Web“, „Embase“ ir „Cochrane“ elektroninių duomenų bazių paieška, siekiant įsitikinti, kad nėra papildomų tyrimų. Dublikatų publikavimo atvejais buvo įtraukta tik išsami, naujausia ir atnaujinta klinikinio tyrimo ataskaita. Galiausiai buvo peržiūrėtas naujausias sorafenibo pakuotės lapelis, siekiant nustatyti svarbią informaciją. 3

Studijų atranka

Buvo įtraukti klinikiniai tyrimai, kurie atitiko šiuos kriterijus: (1) II ir III fazės tyrimai vėžiu sergantiems pacientams; 2) dalyviams, kuriems paskirtas gydymas sorafenibu; ir 3) visų ar aukšto lygio HTN įvykių arba įvykių dažnio bei imties dydžio ( 3 laipsnio). Sergamumo analizei atlikti buvo bandymai, kuriais dalyviai buvo paskirti monoterapijai sorafenibu, siekiant apibrėžti HTN, susijusio su sorafenibu kaip vienu agentu, dažnį. Į RR analizę įtraukėme tyrimus, kuriuose atsitiktine tvarka dalyviams buvo paskirta arba sorafenibas, ir geriausia palaikomoji terapija, palyginti su geriausia palaikomąja terapija vartojant placebą ar sorafenibą ar be jo, kartu skiriant chemoterapiją ir (arba) imunoterapiją, palyginti su chemoterapija ir (arba) imunoterapija. I fazės tyrimai buvo neįtraukti dėl skirtingų vaistų dozių, taip pat dėl ​​nedidelio pacientų skaičiaus šiuose tyrimuose. Nepriklausomi recenzentai (TF ir AL) patikrino ataskaitas, kuriose buvo nurodytas pagrindinis terminas pagal pavadinimus ir santraukos, kad būtų aktualios. Tada, norint įvertinti tinkamumą, buvo gauti visi atitinkamų straipsnių tekstai. Atitinkamų ataskaitų nuorodos taip pat buvo peržiūrėtos rankiniu būdu.

Duomenų gavimas ir klinikiniai galutiniai taškai

Duomenis atskirai tyrė du tyrėjai (TF ir AL). Kiekvieno tyrimo metu buvo užfiksuota ši informacija: pirmojo autoriaus vardas, pavardė, paskelbimo metai, tyrimo etapas, piktybinis navikas, įtrauktų pacientų skaičius, gydymo grupės, vidutinis amžius, vidutinė gydymo trukmė, vidutinis išgyvenimas be progresijos, pacientų, kuriems galima atlikti analizę, skaičius visų ir aukšto lygio HTN įvykių skaičius (1 lentelė). Visi neatitikimai tarp recenzentų buvo pašalinti bendru sutarimu. Pacientų, kuriuos galima įvertinti dėl toksiškumo, skaičius buvo naudojamas kaip kiekvieno tyrimo analizuotas skaičius, nebent tai nebuvo nurodyta leidinyje; tokiu atveju buvo naudojamas įtrauktų pacientų skaičius. Kai buvo nustatyti bandymai naudojant kryžminį dizainą, buvo naudojami tik tie duomenys, gauti iš ankstesnių duomenų. Tais atvejais, kai to nebuvo galima atlikti, šie tyrimai buvo pašalinti. HTN įvykiai daugelyje įtrauktų tyrimų buvo užfiksuoti pagal nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminijos kriterijų (CTCAE) 2 ar 3 versijas, kurie yra panašūs HTN įvykių klasifikavimo prasme: 1 laipsnis, besimptomiai, trumpalaikiai (20 mm) Hg (diastolinis) arba iki> 150/100 mm Hg, jei anksčiau buvo normalios ribos, intervencija nenurodyta; 2 laipsnis, pasikartojantis ar nuolatinis (> 24 h) arba simptominis padidėjimas> 20 mm Hg (diastolinis) arba iki> 150/100 mm Hg, jei anksčiau buvo normalios ribos, gali būti nurodyta monoterapija; 3 laipsnio, daugiau nei vieno vaisto, reikalingo gydymui ar intensyvesniam gydymui, nei buvo vartota anksčiau, ir 4 laipsnio, gyvybei pavojingų padarinių (pavyzdžiui, hipertenzinė krizė) .14 Viename įtrauktame bandyme buvo naudojama nauja CTCAE 4 versijos HTN skalė, suderinta su septintuoju Jungtinio nacionalinio komiteto (JNC 7) kriterijais .

Pilno dydžio lentelė

Statistinė analizė

Apskaičiuotas visų rūšių (1–4 laipsnio) ir aukštos klasės (3 ir 4 laipsnių) HTN dažnis, RR ir atitinkamos 95% PI. Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo įvertinti ryšį tarp gydymo sorafenibu ir didelio laipsnio HTN išsivystymo pacientams, sergantiems vėžiu, RCT, kurie tiesiogiai palygino sorafenibą ir kontrolę. Mes apskaičiavome RR ir CI su duomenimis, gautais tik iš atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, ir palyginome HTN dažnį pacientams, kuriems buvo paskirtas sorafenibas, su pacientais, kuriems paskirtas kontrolinis gydymas tame pačiame tyrime. 95% CI apskaičiuoti, naudojant loginę transformaciją, specifinio RR dispersija buvo gauta naudojant delta metodą. Norint apskaičiuoti sergamumą, iš pasirinktos vienos rankos ir klinikinės RCT buvo ištirtas pacientų, sergančių HTN (tiek aukšto lygio, tiek viso laipsnio), skaičius ir pacientų, vartojusių vien sorafenibą, skaičius.

Kiekvieno tyrimo metu buvo nustatyta pacientų, kuriems buvo neigiami rezultatai, ir 95% PI dalis. Tyrimams, kuriuose nenustatytas nė vieno įvykio įvykis bet kurioje grupėje, RR ir dispersijai apskaičiuoti buvo priimtos 0, 5 tęstinumo korekcijos. Apskaičiuodami RR ir apibendrindami dažnį, mes naudojome atsitiktinių ar fiksuotų efektų modelius, atsižvelgiant į įtrauktų tyrimų heterogeniškumą. Mes įvertinome statistinį nevienalytiškumą tarp įtrauktų tyrimų, įtrauktų į mūsų metaanalizę su Cochrane Q statistika, proporcijų ir kiekybiškai įvertinome nesuderinamumą su I 2 statistika (100% × (Q − df) / Q). Homogeniškumo prielaida buvo laikoma negaliojančia P vertėms <0, 10. Kai reikšmingo heterogeniškumo nepastebėta, remiantis fiksuotojo efekto modeliu apskaičiuotas bendras įvertinimas buvo pateiktas naudojant atvirkštinio dispersijos metodą. Kai buvo pastebėtas reikšmingas heterogeniškumas, remiantis atsitiktinių efektų modeliu apskaičiuotas bendras įvertinimas buvo pateiktas naudojant DerSimonian ir Laird metodą, kuriame atsižvelgiama ir į skirtumus tarp tyrimų, ir tarp tyrimų. Pirminio galutinio taško (aukšto lygio HTN RR) publikavimo paklaida buvo įvertinta naudojant Begg ir Egger testus. Dviejų pusių P vertė <0, 05 buvo laikoma statistiškai reikšminga. Statistinė analizė buvo atlikta naudojant programą „Review Manager 5.1“ („Nordic Cochrane Center“, „Cochrane Collaboration“, Kopenhaga, Danija) ir išsamią meta analizės programą (2 versija, „Biostat“, Englewood, NJ, JAV).

Rezultatai

Paieškos rezultatai

Mūsų paieškos strategija davė 374 potencialiai svarbias citatas, įskaitant 212 straipsnius apie „Medline“ apie sorafenibą ir 162 santraukas apie sorafenibą iš ASCO internetinės duomenų bazės. Atrankos procese nebuvo įtrauktos 148 citatos; studijų pašalinimo priežastys parodytos 1 paveiksle. Iš ASCO posėdžių metu pateiktų tezių mes identifikavome dvi tezes su viso teksto publikacijomis, kurios anksčiau nebuvo identifikuotos „Medline“ duomenų bazėse. Taigi iš viso 64 klinikiniai tyrimai buvo laikomi tinkamais metaanalizei, įskaitant 11 III fazės tyrimų ir 53 II fazės tyrimus.

Image

CONSORT schema; bandymų atrankos procesas.

Visas dydis

Studijų kokybė

Visuose įtrauktuose III fazės tyrimuose buvo sudarytos atsitiktinių imčių gydymo paskirstymo sekos. Iš 53 II fazės tyrimų 10 tyrimų buvo imtasi atsitiktine tvarka paskirstyto gydymo, o 43 - vienos rankos tyrimai. Iš 21 RCT 11 tyrimų buvo kontroliuojami dvigubai aklai, placebu, 1 bandyme buvo placebas kaip kontrolinis, o 9 tyrimuose buvo aktyvus gydymas. Įtrauktų tyrimų HTN įvykiai buvo užfiksuoti pagal CTCAE 2, 3 arba 4 versijas. Trijuose tyrimuose buvo naudojama 2 versija, 45 bandymuose naudojama 3 versija, viename - 4 versija, o likusiuose bandymuose CTCAE versija nebuvo nurodyta. Kokybės analizės tikslais mes apskaičiavome atsitiktinių imčių, palyginti su nerandomizuotais tyrimais, ir II fazės, palyginti su III tyrimais. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp šių pogrupių neradome (duomenys nepateikti).

Gyventojų charakteristikos

Iš viso metaanalizei buvo skirti 8474 pacientai (sorafenibas: 6088; kontrolė: 2386). Nė viename iš šių bandymų HTN nebuvo įtraukta kaip į ankstesnę būklę. Pradinė Rytų kooperatyvo onkologijos grupės pacientų būklė buvo nuo 0 iki 1. Remiantis daugumos tyrimų tinkamumo kriterijais, pacientai, kurių inkstų, kepenų, hematologinė ar širdies veikla sutrikusi, nebuvo įtraukti. Dažniausiai pasireiškę piktybiniai navikai buvo inkstų ląstelių vėžys (16 tyrimų), nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (8 tyrimai), skydliaukės vėžys (6 tyrimai), HCC (6 tyrimai), prostatos vėžys (5 tyrimai), virškinimo trakto stromos navikas (16 tyrimų). 3 tyrimai), krūties vėžys (3 tyrimai) ir melanoma (3 tyrimai). Pradinės charakteristikos ir visų ar aukšto lygio HTN reiškinių skaičius kiekviename tyrime pateiktos 1 lentelėje.

Bendras HTN dažnis

Atlikdami sergamumo analizę, mes svarstėme tik tas pačias rankas, kuriose sorafenibas buvo atskiras vaistas, ir pašalinome ginklus, kuriems buvo taikoma chemoterapija ir (arba) imunoterapija, nes dėl šių gydymo būdų gali padidėti BP. Taigi buvo įtraukti 4722 pacientai iš atsitiktinių imčių ir nerandomizuotų tyrimų (aštuoni III ir 47 fazių tyrimai). Iš viso 4178 pacientai buvo įtraukti į visų lygių HTN reiškinius, 4722 - į aukšto lygio įvykius. Šis skaitinis skirtumas atsirado todėl, kad septyni tyrimai parodė tik aukšto lygio įvykius, o kiti - tiek visų, tiek aukšto lygio. Visų laipsnių HTN pasireiškė 1000 iš 4178 pacientų, todėl jų dažnis buvo 23, 1% (95% PI 19, 3–26, 9). Aukšto lygio HTN pasireiškė 379 iš 4722 pacientų, todėl dažnis buvo 6, 0% (95% PI 4, 7–7, 3%). Heterogeniškumo testas buvo reikšmingas visų klasių ir aukštos klasės HTN ( P <0, 1), buvo naudojamas atsitiktinių efektų modelis.

HTN įvykių RR

Metaanalizuojant bendrą visų lygių ir aukšto lygio HTN RR, buvo atlikta 13 atsitiktinių imčių tyrimų su sorafenibu tik vienoje iš rankų, be panašios geriausios palaikomosios priežiūros, chemoterapijos ir (arba) imunoterapijos abiejose rankose. 7 III fazės ir 6 II fazės tyrimai, kuriuose dalyvavo 4878 pacientai). Visų lygių ir aukšto lygio HTN, susijusių su sorafenibu, palyginti su kontrole, RR buvo atitinkamai 3, 06 (95% PI 2, 04–4, 59; P <0, 00001) ir 3, 20 (95% PI 2, 19–4, 68; P <0, 00001) (2 paveikslas). . Buvo naudojamas atsitiktinių efektų modelis, nes visų rūšių HTN RR analizėje buvo reikšmingas nevienalytiškumas ( P <0, 1). Aukšto lygio HTN ( P > 0, 1) heterogeniškumo testas nebuvo reikšmingas, todėl buvo naudojamas fiksuoto efekto modelis.

Image

Visų rūšių ir aukštos klasės HTN RR miško sklypai, susiję su sorafenibu, palyginti su kontrole. Kvadratų dydis atitinka tyrimo svorį metaanalizėje.

Visas dydis

Pogrupių analizė

Atsižvelgiant į galimą padidėjusio BP, vartojant chemoterapinius ar imunoterapinius vaistus, riziką, mes ištyrėme kontrolinės grupės gydymo įtaką aukšto lygio HTN ir sorafenibo RR. Iš 13 atsitiktinių imčių tyrimų, įtrauktų į RR analizę, keturiuose tyrimuose buvo tiriamas sorafenibas kaip vienas agentas, o 9 bandymuose sorafenibas buvo naudojamas kartu su chemoterapija ir (arba) imunoterapija. Įdomu tai, kad atlikus tyrimus, kuriuose sorafenibas buvo naudojamas kaip vienas agentas, efektas buvo žymiai didesnis, lyginant su tyrimais, kuriuose buvo naudojamas sorafenibas kaip atskiras agentas, palyginti su RR, atsižvelgiant tik į tyrimus, kuriuose buvo naudojama kartu chemoterapija ar imunoterapija (RR santykis 4, 00; 95%). PI, 1, 44–10, 83; P = 0, 0076) (3 paveikslas). Aukšto lygio HTN dažnis ir RR buvo toliau analizuojami pagal įprastus navikų tipus, tokius kaip RCC, HCC ir nesmulkialąstelinis plaučių vėžys, bei gydymo trukmę, nes pacientams, sergantiems skirtingais navikais, gali būti skirtinga HTN rizika ir trukmė. gydymas gali paveikti HTN riziką. Įdomu tai, kad su sorafenibu susijusių aukšto lygio HTN dažnis buvo žymiai didesnis pacientams, sergantiems RCC, nei pacientams, sergantiems ne RCC vėžiu ( P <0, 0001). Galiausiai pacientams, kurie dalyvavo tyrimuose, kurių gydymo trukmė buvo ilgesnė už visų tyrimų vidutinę gydymo trukmę (3, 8 mėnesio), buvo nustatytas žymiai didesnis aukšto lygio HTN dažnis, palyginti su pacientais, kurie dalyvavo tyrimuose su trumpesne gydymo trukme ( P = 0, 003; 2 lentelė).

Image

Aukšto lygio HTN stratifikuota RR, pagrįsta kontrolinės rankos gydymu, sorafenibo monoterapija ar kombinuotu gydymu.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Leidinio šališkumas

Nei Eggerio ( P = 0, 34), nei Begg'io testo ( P = 0, 58) duomenimis, šio tyrimo pirminio galutinio taško (aukšto lygio HTN RR) publikavimo šališkumo įrodymų nerasta.

Diskusija

Kiek mums yra žinoma, tai yra pirmoji metaanalizė, parodanti žymiai padidėjusią aukšto laipsnio HTN riziką, susijusią su daugiafunkciniu tirozino kinazės inhibitoriumi sorafenibu vėžiu sergantiems pacientams, sergant 6, 0% (95% CI). 4, 7–7, 3) ir RR 3, 20 (95% PI 2, 19–4, 68; P <0, 00001). Mūsų tiriamojo pogrupio analizė parodė žymiai didesnę aukštos klasės HTN riziką pacientams, gydomiems sorafenibu kaip vienu agentu, nei pacientams, kurie gydomi tuo pačiu chemoterapija ar imunoterapija. Šio skirtumo priežastis nėra aiški. Tačiau kadangi aukšto lygio HTN dažnis tiek sorafenibo, tiek kontrolinėje grupėse buvo didesnis kombinuotai gydomoje grupėje nei sorafenibo monoterapijos grupėje, abiejose šių tyrimų grupėse naudojami vaistai gali būti susiję su padidėjusiu BP, todėl sumažėja skirtumas pagal HTN dažnį tarp gydymo grupių.

Mūsų išvados rodo, kad pacientams, sergantiems RCC, aukšto lygio HTN dažnis yra žymiai didesnis, palyginti su ne RCC vėžiu. Ši išvada atitinka sunitinibo analizę, kurios metu HTN dažnis buvo didesnis RCC sergantiems pacientams, palyginti su ne RCC pacientais. 10 Vienas iš galimų paaiškinimų yra tas, kad VEGF ekspresija yra didesnė pacientams, sergantiems RCC, nei ne RCC sergantiems pacientams, todėl endotelio funkcija gali pablogėti labiau. 17 Be to, dėl inkstų nepakankamumo dėl ankstesnės nefrektomijos pacientai, sergantys RCC, gali turėti didesnę HTN riziką nei pacientai, kuriems nėra RCC. 18 Taip pat parodėme, kad pacientai, ilgą laiką gydomi sorafenibu, turėjo žymiai didesnį aukšto lygio HTN dažnį nei pacientai, kurie buvo gydomi trumpesnį laiką. Vis dėlto įvairaus lygio HTN dažnio skirtumų pacientams, kuriems buvo atlikti ilgesni ir trumpesni gydymo laikotarpiai, nepastebėta (duomenys nepateikti). Šie duomenys rodo, kad aukšto lygio HTN vystymasis gali priklausyti nuo dozės ir gali turėti skirtingą mechanizmą nei visų tipų HTN.

HTN yra klasės neigiamas VEGF inhibitorių poveikis. Nors tikslūs HTN vystymosi mechanizmai nėra aiškūs, atrodo, kad sorafenibo sukeltas HTN mechanizmas yra tiesiogiai susijęs su jo anti-VEGF poveikiu, dėl kurio sumažėja azoto oksido (NO) ir prostaciklino, taip pat pasireiškia retumas (t. Y. sumažėjęs mikrovežių skaičius). Ankstesnis tyrimas parodė, kad VEGF vaidina svarbų vaidmenį palaikant bazinių kraujagyslių tonusą, reguliuodamas NO ir prostaciklino sintezę. 19, 20 Iš tiesų greitą hipotenziją sukėlė VEGF infuzijos padidinus NO gamybą ir vėlesnę kraujagyslių išsiplėtimą. 21, 22, Maitland ir kt. 23 žmonės pranešė, kad dauguma BP padidėjimo atvejų įvyko per pirmąją gydymo sorafenibu dieną, o tolesnis padidėjimas įvyko, kol pirmą kartą buvo pasiekta pastovi vaisto koncentracija plazmoje.

Šis tyrimas rodo, kad kraujagyslių susiaurėjimas, atsirandantis dėl endotelio sukeliamų kraujagysles plečiančių veiksnių, tokių kaip NO, slopinimo, yra pagrindinis ūminio BP padidėjimo mechanizmas. Be to, ikiklinikiniai ir žmogaus duomenys rodo antrą lėtesnį BP padidėjimo mechanizmą, atsirandantį dėl mikrovaskulinės retafaktūros. VEGF signalizavimas yra būtinas angiogeninei kaskadai, proliferacijai, išgyvenimui, pralaidumo reakcijoms ir endotelio diferenciacijai. 24 Be to, endotelio ląstelių apoptozę sukelia VEGF signalų perdavimo kelio slopinimas, sukeliantis sumažintą arteriolių ir kapiliarų skaičių žmonėms. 25, 26 Dėl kraujagyslių susiaurėjimo ir dėl mikrovaskulinės retrospektyvos padidėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas, dėl kurio atsiranda HTN.

HTN atpažinimas ir valdymas pacientams, gydomiems sorafenibu, yra svarbūs, nes nekontroliuojamas HTN gali ne tik sukelti rimtų širdies ir kraujagyslių reiškinių, bet taip pat gali tekti nutraukti sorafenibo vartojimą. 27, 28 Be to, dėl sorafenibo atsiradęs sunkus HTN gali būti susijęs su grįžtamuoju užpakalinės leukoencefalopatijos sindromu. 29, 30 VEGFR tirozinkinazės inhibitoriai pagerino piktybinių navikų klinikinius rezultatus, tikimasi, kad vėžiu sergantys pacientai gyvens ilgiau. Taigi tinkamas ir agresyvus lengvo ar vidutinio sunkumo HTN, susijusio su sorafenibu, valdymas yra būtinas, siekiant užkirsti kelią ilgalaikėms HTN komplikacijoms.

Šiuo metu nėra įrodymais pagrįstų gairių, kaip valdyti VEGF inhibitorių sukeltą HTN, nes trūksta kontroliuojamų tyrimų, skirtų tiriamajam. Dauguma autorių sutinka, kad prieš pradedant gydymą sorafenibu reikia kontroliuoti esamą HTN. Ankstesnis tyrimas parodė, kad HTN yra aptinkamas jau pirmąją gydymo dieną ir lengviau nustatomas, kai pastovi sorafenibo koncentracija pirmą kartą pasiekiama maždaug 7 dieną. Kadangi BP padidėjimo laipsnis nėra susijęs su paciento amžiumi, svoriu, lytis, rasė ar pradinė BP, sunku prognozuoti šio padidėjimo amplitudę. Taigi, kaip rekomenduojama pakuotės lapelyje, pirmąsias 6 gydymo sorafenibu savaites reikia kontroliuoti BP. 3 HTN paprastai galima kontroliuoti naudojant standartinius antihipertenzinius vaistus, o sorafenibą galima tęsti nemažinant dozės. Nepaisant to, kad pradedamas antihipertenzinis gydymas, sergant sunkiu ar nuolatiniu HTN, reikia apsvarstyti laikiną arba visišką sorafenibo vartojimo nutraukimą. 3

Apskritai, VEGF inhibitorių sukeltas HTN turėtų būti gydomas taip, kaip aprašyta JNC 7 rekomendacijose. 16 Tačiau kai kurie ikiklinikiniai ir klinikiniai duomenys rodo, kad antihipertenzinius vaistus reikia pasirinkti ir vartoti optimaliai. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai buvo pasiūlyti kaip efektyvus šio HTN gydymas. Įrodyta, kad angiotenzinas II padidina VEGF gamybą ir VEGF receptorių ekspresiją in vitro . Naviko aplinkoje angiotenzinas gaminasi vietoje, o tai prisideda prie naviko angiogenezės ir naviko progresavimo. 31 Iš tiesų, pelių modelių tyrimai parodė, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai mažina naviko augimą blokuodami angiogenezę. 32, 33 Be to, Nagasawa et al. 34 savaites žiurkėms skyrė sorafenibą arba kartu su kaptopriliu. Kartu vartojant kaptoprilį, palyginti su vien sorafenibu, smarkiai sumažėjo BP ir albuminurija. Kalcio kanalų blokatoriai taip pat buvo naudojami sėkmingai gydyti su VEGF inhibitoriais susijusį HTN. Kadangi sorafenibas daugiausia metabolizuojamas per CYP3A4, nedihidropiridino kalcio kanalų blokatoriai, tokie kaip verapamilis ir diltiazemas, kurie yra CYP3A4 inhibitoriai, gali iš esmės padidinti sorafenibo koncentraciją plazmoje. 3 Taigi, pirmenybė teikiama dihidropiridino kalcio kanalų blokatoriams, tokiems kaip nifedipinas ir amlodipino besilatas. Be to, nifedipinas veiksmingai panaikino cediranibo sukeltą HTN II fazės randomizuoto klinikinio tyrimo metu. 35 Kadangi laikoma, kad anti-VEGF agentai sukelia HTN pirmiausia dėl mažėjančio endotelio NO susidarymo, nitratai, kurie atkuria kraujagyslių išsiplėtimą NO signalizacijos keliu, atrodo racionalus antihipertenzinis gydymas. 36 Tačiau galimas susirūpinimas yra tai, kad kartu vartojant nitratus su VEGF inhibitoriais, gali sumažėti priešnavikinis veiksmingumas, nes žinoma, kad NO tarpininkauja VEGF sukeltai angiogenezei. Gydymui būtina atlikti papildomus antihipertenzinių vaistų tyrimus nustatant HTN, susijusius su angiogenezės inhibitoriais.

Kadangi BP padidėjimas greičiausiai susijęs su sėkmingu VEGF signalizacijos kelio slopinimu, atrodo, kad HTN yra angiogenezės inhibitorių terapinio poveikio farmakodinaminis žymeklis. Keletas tyrėjų ištyrė ryšį tarp HTN ir VEGF signalizacijos kelio slopinimo terapijos rezultatų. Estfan ir kt. 37 retrospektyviai įvertino, ar HTN buvo teigiamas bendrojo išgyvenamumo žymeklis pacientams, vartojusiems sorafenibą pažengusiam HCC. Pagal CTCAE v3.0 (15 iš 39 vertinamų pacientų) pacientai, kuriems nustatytas bet kokio laipsnio HTN, išgyveno ilgiau nei pacientai be HTN, jų vidutinis išgyvenamumas buvo 18, 2 mėnesio (95% PI 4, 5–35, 7) ir 4, 5 mėnesio. (Atitinkamai 95% PI 2, 4–7, 3) ( P = 0, 0165). Szmit ir kt. 38 taip pat atliko 148 metastazavusių inkstų ląstelių vėžiu pacientų, gydytų sorafenibu, retrospektyvią analizę. Sorafenibo sukeltas HTN, kuris buvo apibūdinamas kaip sistolinis BP 140 ir (arba) diastolinis BP  90 mm Hg, per pirmąjį gydymo mėnesį buvo diagnozuotas 76 pacientams (51, 4%). Be to, pacientams, kuriems išsivystė HTN, bendroji mirtingumo rizika buvo reikšmingai mažesnė (OR = 0, 73 (95% PI 0, 54–0, 98), P = 0, 038) ir žymiai ilgesnis išgyvenamumas be ligos progresavimo (rizikos santykis = 0, 78 (95% PI 0, 72–0, 85). ), P <0, 00001). Panaši koreliacija buvo įrodyta perspektyviniu aksitinibo, VEGF inhibitoriaus, tyrimu pacientams, sergantiems metastazavusia RCC. Šiame tyrime Rini ir kt. 39 parodyta, kad pacientams, kuriems diastolinis BP (ÄdBP) padidėjo vidutiniškai 15 mm Hg ( n = 18) per ambulatorinį BP stebėjimą, atliktą 1-osios ciklo 15 dieną, buvo didesnis objektyvaus atsako dažnis nei pacientams, kuriems ÄdBP <15 mm Hg ( n = 36). ; 61 palyginti su 53%). Šie rezultatai rodo, kad HTN yra naviko atsako ir pagerėjusio išgyvenimo biomarkeris. Tačiau vis dar neaišku, koks yra geriausias būdas naudoti šią informaciją siekiant optimizuoti VEGF inhibitorių vartojimą.

Mūsų tyrimas turi keletą galimų apribojimų. Kaip ir bet kurios metaanalizės atveju, čia aprašytiems rezultatams įtakos turi atskirų klinikinių tyrimų, kurie buvo pasirinkti šiai metaanalizei, apribojimai. Pirma, HTN dažnis galėjo būti nepakankamai įvertintas atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose buvo naudojama 2 arba 3 CTCAE versija. Abiejose šiose versijose HTN apibūdinamas kaip BP> 150/100 mm Hg arba diastolinio BP padidėjimas> 20 mm Hg. Priešingai, labiau priimtoje rekomendacijoje (JNC 7) pacientai laikomi hipertenziniais, jei BP yra> 140/90 mm Hg. Be to, CTCAE 2 ir 3 laipsnio HTN apibrėžimas sutampa, nes 2 laipsnis apibūdinamas kaip nuolatinis, pasikartojantis ar simptominis BP padidėjimas, o 3 laipsnis grindžiamas daugialypio vaistų antihipertenzinio gydymo poreikiu. Šis sutapimas gali turėti įtakos mūsų išvadoms dėl aukštos kokybės HTN. Antra, pradinis HTN nebuvo aprašytas įtrauktuose tyrimuose. Tai gali lemti naujo HTN pervertinimą. Tačiau pradinio lygio visų ir aukšto lygio HTN buvo mažai - atitinkamai 4, 3% (95% PI, nuo 2, 6 iki 6, 0%) ir 0, 9% (95% PI, nuo 0, 4 iki 1, 5%), kaip apskaičiuota pacientams. kuriems mūsų metaanalizėje buvo skirtas kontrolinis gydymas. Be to, mažai tikėtina, kad pradinis HTN buvo šališkas RR, nes jis buvo apskaičiuotas iš atsitiktinių imčių kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiesiogiai lyginamos rankos, gydomos sorafenibu ir be jo.

Apibendrinant, mūsų tyrimas parodė, kad sorafenibas susijęs su didele rizika susirgti vėžiu sergantiems pacientams aukšto lygio HTN. Aukšto laipsnio HTN rizika yra didesnė pacientams, sergantiems inkstų ląstelių vėžiu, ir pacientams, ilgą laiką gydomiems sorafenibu. Šis tyrimas pateikia papildomų įrodymų, kad gydytojai turėtų reguliariai stebėti sorafenibu gydomų pacientų BP, kad būtų galima anksti nustatyti ir tinkamai gydyti HTN, kad būtų išvengta širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų ir pagerėtų paciento rezultatai.

Image