Alolo-sct reikšmė cml 2010 m. | kaulų čiulpų transplantacija

Alolo-sct reikšmė cml 2010 m. | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Neigiamas poveikis
  • Ląstelių transplantacija
  • Lėtinė mieloleukemija

Anotacija

Tirozino kinazės inhibitoriai (TKI) sukėlė revoliuciją gydant LML. Tačiau nedaugeliui pacientų, kuriems nesiseka TKI ar progresuoja progresuojančios fazės liga, alo-SCT išlieka vienintelis gydymo būdas. Šioje apžvalgoje nagrinėjamos dabartinės alo-SCT indikacijos LML ir jo kondicionavimo (mieloabliacinis ir sumažėjęs intensyvumas), donoro šaltinio (brolis / sesuo ir nesusijęs donoras), transplantato šaltinio (KM prieš periferinį kraują ir virkštelę) reikšmė ir pre-, TKI vartojimas per ir po transplantacijos gydant LML.

LML valdymas TKI eroje

Imatinibo mezilatas (IM) buvo patvirtintas 2001 m. LML sergantiems pacientams, kuriems IFN-α terapija 1 buvo neveiksminga, ir vėliau buvo nustatytas kaip LML pirmo pasirinkimo gydymas. Taigi metinis LML aloo-SCT skaičius smarkiai sumažėjo, daugiausia sumažėjo pacientams, sergantiems LML pirmojoje lėtinėje fazėje (LML-CP1). 2 Apskaičiuota, kad 15–25% pacientų IM terapija nepavyksta dėl atsparumo ar vaistų netoleravimo. Be to, nedidelė dalis naujai diagnozuotų pacientų, kuriems diagnozuotas naujai diagnozuotas organas, turi pagrindinį atsparumą vaistui ir niekada nepasiekia visiško hematologinio atsako ar ilgalaikio citogenetinio atsako (CyR). Atrodo, kad nedidelė dalis pacientų, pradėjusių gydyti imunodeficitiniu būdu, iš pradžių reaguoja, pasiekdami citogenetinę arba didelę molekulinę reakciją, tada praranda atsaką. Atsparumas labiau pasireiškia pažengusiai ligai.

IM atsparumo įveikimo strategijos apima dozių didinimą, kuris gali sukelti arba sustiprinti CIR. Pacientus, kurie atitinka atsparumo kriterijus, reikia pakeisti antrosios kartos tirozino kinazės inhibitoriais (TKI), tokiais kaip dasatinibas ar nilotinibas, ir tirti, ar nėra kinazės srities mutacijų. Jei nustatoma T315I mutacija, galima numatyti, kad atsakas į bet kurį iš šių dviejų vaistų bus silpnas, todėl reikia apsvarstyti alternatyvų gydymą. Dasatinibas yra dvigubas Abl ir Src kinazių inhibitorius ir patvirtintas CML (visos fazės) po IM gedimo ar atsparumo; jis slopina visas IM atsparias tirozinkinazės mutacijas, išskyrus T315I, taip pat Src kinazių šeimą. 3 Nilotinibas taip pat yra patvirtintas CML-CP arba pažengusiai fazei (AP) po gydymo nesėkmės arba atsparumo IM ir slopina daugumą BCR-ABL mutantų, PDGFR, c-Kit, bet ne T3151 ar Src-kinazių šeimą. Šiuo metu vykdomi tyrimai, kuriuose nilotinibas arba dasatinibas vertinamas kaip pirmojo pasirinkimo gydymas LML-CP sergantiems pacientams, ir jie parodė geresnę CCyR, palyginti su ankstesniais didelės dozės IM tyrimais. 1

IM ir kitų TKI vartojimas dabar žymiai atidėliojo alo-SCT daugumai pacientų. Nors kai kurie tyrimai rodo nereikšmingą didesnio mirštamumo nuo atkryčio tendenciją, 4 dauguma tyrimų rodo, kad TKI vartojimas, nors ir atidėliojant laiką nuo diagnozės nustatymo iki persodinimo, blogiau neduoda. 4, 5, 6, 7, 8, 9 IM taip pat vis dažniau naudojamas kaip stabilizuojantis tiltas į antrąjį KP prieš allo-SCT pacientams, sergantiems pagreitėjusia (AP) ir blastine faze (BP). 10 Weisser ir kt. 8 parodė, kad atsakymo į IM pasiekimas buvo susijęs su geresniais rezultatais po SCT; AP CML sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta IM CR, buvo žymiai mažiau ūmaus toksiškumo, pagerėjo OS ir išgyventa be leukemijos (LFS) bei mažiau TRM.

Nacionaliniame visapusiškame vėžio tinkle (NCCN) 11 ir Europos leukemiaNet (ELN) 12 rekomendacijose rekomenduojama apsvarstyti alo-SCT pacientams, kuriems neoptimalus arba nepakankamas atsakas į IM ar kitus TKI. Tai apima pacientus, kuriems po 3 mėnesių nepavyksta pasiekti hematologinio atsako, 6 mėnesius - CyR, 12 mėnesių - MCyR, 18 mėnesių - CCyR, arba tuos, kurie prarado atsaką pasiekę šiuos atsakymo orientyrus. LML-AP arba -BP sergantys pacientai, norėdami pagerinti rezultatą, prieš transplantaciją turėtų gauti TKI, kad gautų antrą KP.

Pradinis allo-SCT TKI eroje

Nepaisant alo-SCT, kuris siūlo vienintelį gydomąjį LML, su šia procedūra susijęs TRM 13, taip pat puikūs TKI 14 rezultatai įrodo, kad alo-SCT neturėtų būti naudojamas kaip pirmosios eilės gydymas. 8 metų stebėjimas po IRIS tyrimo patvirtino IM grupės 85% OS ir tik trečią ligos progresavimo atvejį (8 metais) po trečiųjų metų po CCyR pasiekimo. 14, 15 Vaistų terapijos pranašumas palyginti su ankstyvu SCT buvo įrodytas naujausiame perspektyviame tyrime, kuriame vertinti CMP-CP pacientai per 11 metų, kurie parodė, kad mažos rizikos pacientams, gydomiems narkotikų terapija, OS buvo geresnė, palyginti su mažos rizikos pacientais, kuriems skiriama SCT, nepaisant žymiai daugiau CCyR ir pagrindinių molekulinių reakcijų transplantacijos grupėje. Šiuo metu allo-SCT nėra pagrindinis CML-CP terapijos vaidmuo. Jei pacientas turi didelę ligos riziką (Sokalo balas), reikia apsvarstyti alo-SCT pasirinkimo galimybę; tačiau pacientui greičiausiai būtų naudinga atlikti TKI tyrimą, norint įvertinti atsaką ir nustatyti, ar reikalingas alo-SCT.

Įdomu tai, kad mutacijos balų nustatymas gali padėti pasirinkti TKI pacientams, kuriems diagnozuotas IM nepakankamumas ir kurie gydomi antrosios kartos TKI 17, 18. Neseniai paskelbtas Jabbour et al. 17 nustatė, kad mutacijų įvertinimas (remiantis in vitro slopinančiomis koncentracijomis (IC 50 ), reikalingomis kinazės aktyvumui slopinti ir ląstelėms, turinčioms skirtingas mutacijas, proliferacijai), galėjo numatyti baigčių matavimus (įskaitant atsako greitį, LFS ir OS) LML. -CP pacientai, sergantys IM nepakankamumu (gydomi antros kartos TKI); tačiau pacientams, sergantiems AP liga, mutacijos nebuvo koreliuojamos su LFS ir OS.

Neseniai parodėme, kad trys veiksniai - CyR prie IM, Sokalo balas ir pasikartojanti IM neutropenija - gali tiksliai numatyti atsaką į antros kartos TKI pacientams, kuriems IM gydymas nepavyksta (Hammersmito balas). Remiantis kiekvienu iš šių trijų veiksnių, pacientai buvo suskirstyti į geros rizikos ( n = 24), vidutinės rizikos ( n = 27) ir menkos rizikos ( n = 29), esant 2, 5 metų kumuliacijai, kai buvo pasiekta CCyR pradėti antrosios kartos TKI atitinkamai 100, 52, 2 ir 13, 8 proc. Remiantis šiais duomenimis, pacientams, kuriems nustatytas mažas Hammersmito balas, rekomenduojame skirti gydymą dasatinibu arba nilotinibu. Pacientai, turintys aukštą Hammersmito balą, gali būti paskirti į alo-SCT, ypač jei jų žemas EBMT balas. Pacientai, kurių Hammersmith balas yra vidutinis ar didelis, arba pacientai, klasifikuojami kaip menka transplantacijos rizika, turi būti gydomi antros kartos TKI; jų 3–6 mėnesių amžiaus CIR gali būti naudojami norint įvertinti poreikį išlaikyti ar pakeisti savo terapinę strategiją. Pacientams, kuriems diagnozuotas AP, diagnozavus pacientus, reikia kuo greičiau nukreipti alo-SCT, pradiniam gydymui TKI +/– chemoterapija, kad būtų pasiektas antrasis KP. Svarbu pažymėti, kad šiems pacientams IM sukeltos reakcijos paprastai būna trumpalaikės. 20

Kaip kamieninių ląstelių šaltinis daro įtaką rezultatams?

Pacientams, sergantiems AP LML, kuriems atliktas mieloabliacinis kondicionuojamasis transplantacija (MST), PBSC, palyginti su BM, kaip kamieninių ląstelių šaltinis, vartojimas yra susijęs su mažesniu atkryčio dažniu ir pagerėjusia OS bei LFS. 21, 22, 23 Neseniai atliktoje metaanalizėje, kurioje palygintas mieloabliacinis suderinto donoro (MRD) PBSCT ir BMT santykis su įvairiais hematologiniais piktybiniais navikais ( n = 1111 pacientų), PBSCT buvo susijęs su visų LML sergančių pacientų atkryčio pagerėjimu, nors pagerėjo LFS. o OS buvo pastebėta tik sergant AP liga. 21 Panašiai atlikta CIBMTR analizė, lyginant LML pacientų, kuriems atlikta MRD PBSCT ar BMT, rezultatus, pranešė, kad tarp pacientų, sergančių LML-CP1, vienerių metų TRM, LFS ir atkryčio procentai buvo panašūs pacientams, vartojantiems BMT ar PBSCT. 22 Tačiau pacientams, sergantiems LML-CP2 ar LML-AP, PBSCT buvo susijęs su mažesniu gydymo nesėkmės dažniu ir didesne LFS tikimybe per vienerius metus. 22 Prospektyvinis atsitiktinių imčių tyrimas neparodė reikšmingo skirtumo tarp LML sergančių pacientų, vartojusių su HLA suderintą alogeninį BMT ar filgrastimo būdu mobilizuotą PBSCT; Konkrečiai, ūminio ar lėtinio GVHD (aGVHD ar cGVHD), OS, LFS ir TRM dažnis reikšmingo skirtumo nebuvo. 24 Tačiau CP sergantiems pacientams padidėjo atkryčio dažnis per 3 metus BMT prieš PBSCT vartojusiems pacientams (7 vs 0%, P = 0, 10), taip pat tendencija, kad didesnis cGVHD dažnis PBSCT pacientams (24). 59 palyginti su 40%, P = 0, 11), 24 galbūt dėl ​​didesnio T-ląstelių kiekio PBSC skiepų.

Duomenys apie kamieninių ląstelių šaltinio poveikį ir rezultatą suderintų nesusijusių donorų (URD) ​​transplantacijų gavėjams yra prieštaringi, nepaisant kondicionuojančio režimo. Retrospektyvine 91 CMP-CP1 paciento, kuriam atlikta URD transplantacija, analizė nustatė žymiai geresnius PBSCT rezultatus, palyginti su BMT, esant geresnei 3 metų OS (94 vs 66%), greitesniam įsodinimui, geresniam imuninės sistemos atstatymui ir mažesniam TRM (5 vs 30). %). 23 Tačiau kiti tyrimai šių rezultatų nepatvirtino. 25, 26

Nesusijusios virkštelės kraujo transplantacijos (CBT) vaidmuo LML yra neaiškus. CBT turi daug galimų pranašumų, palyginti su URD BMT ar PBSCT, įskaitant riziką donorui ir lengvą prieinamumą. Ankstesni duomenys, daugiausia gauti iš vaikų tyrimų, parodė, kad nepaisant didesnio ŽLA neatitikimo, CBT sukelia mažesnę aGVHD ir cGVHD riziką, palyginti su URD BMT. 27, 28 Pirmasis perspektyvus tyrimas, kuriame buvo įvertintas devynių pacientų, sergančių LML įvairiomis ligos stadijomis, CBT, pranešė apie donoro įsodinimą 7/7 įvertinamais atvejais, o keturi pacientai, persodinti CML-CP, buvo gyvi ir molekulinės remisijos metu 18–42 mėnesius po transplantacijos. 29 Naujausioje retrospektyvinėje analizėje buvo įvertinti 86 LML sergantys pacientai, kurie buvo gydyti CBT ir pranešė, kad dvejų metų OS yra 53%; pacientų, sergančių CP, AP ir BP, OS rodikliai buvo atitinkamai 71, 59 ir 32%, palyginti su OS rodikliais po URD BMT. 30 Tyrimas taip pat parodė EMBT balo pritaikomumą prognozuojant bendrą CBT riziką ir įdomiai nustatė, kad trukmė nuo diagnozės iki CBT neturėjo įtakos rezultatams, patvirtindama IM vartojimą prieš CBT. 30

Apibendrinant galima pasakyti, kad LML-CP1 sergantiems pacientams BMT gali būti tinkamiausias būdas sumažinti ilgalaikių komplikacijų, susijusių su cGVHD, pašalinimo riziką, tuo tarpu pacientams, sergantiems CMP-CP2 ar CML-AP / BP, reikia apsvarstyti PBSCT. Duomenų apie BM ir PB, kaip kamieninių ląstelių šaltinio, poveikį mažesnio intensyvumo kondicionavimo (RIC) transplantacijai, yra nedaug ir jie yra prieštaringi (aptarti toliau). Atrodo, kad CBT yra perspektyvus požiūris, todėl reikia tolesnių tyrimų.

Kaip HLA atitikimas daro įtaką rezultatui?

Daugybė tyrimų parodė, kad pacientai, sergantys LML, kuriems atliktas MRD allo-SCT, turi geriausius rezultatus, tuo tarpu URD persodinto pacientams padidėja GVHD ir didesnė TRM rizika. 31, 32 Atliekant didelį tyrimą, kuriame buvo lyginami pacientai, sergantys LML-CP, kuriems atlikta URD ( n = 2464), palyginti su MRD ( n = 450), persodinti 5 metų LFS jaunesniems pacientams (<30 metų) su CML-CP1, persodinti per Vienerių metų diagnozė buvo 61% URD transplantacijos gavėjų, 68% - MRD transplantacijos metu. Tačiau URD transplantacija buvo susijusi su žymiai didesne transplantato nepakankamumo, aGVHD, šiek tiek prastesnės OS ir LFS rizika (su žymiai blogesne 5 metų LFS, su ilgesniu transplantacijos delsimu) be numatomo sumažėjimo atkryčio dažnyje. 32 Nors šiame ir kituose ankstesniuose tyrimuose buvo naudojamas senesnis HLA atitikties apibrėžimas, plačiai naudojama tikslesnė HLA klasifikacija su aukštos skiriamosios gebos alelių lygio atitiktimi HLA 1 ir DR1 lokusams. Ankstesniam tyrimui pritaikius naują HLA klasifikaciją paaiškėjo, kad tik 37% pacientų, kurie iš pradžių buvo klasifikuojami kaip „HLA suderinti“, buvo HLA „gerai suderinti“, ir patvirtino ankstesnius duomenis apie didesnę transplantato nepakankamumo ir GVHD riziką bei blogesnę OS ir LFS, esant visų lygių nesusijęs donoro allo-SCT (priskiriamas kategorijai), tačiau be žymiai mažesnės atkryčio rizikos. 33, 34 Kitaip tariant, nebuvo duomenų apie stipresnį GVL efektą su ŽLA neatitikimu.

Dviejuose CIBMTR tyrimuose įvertinta lokuso specifinio neatitikimo įtaka rezultatams ir nustatyta, kad neatitikimas HLA-A, -B, -C ir -DRB1 yra susijęs su blogesniu rezultatu, tuo tarpu DP ar DQ lokusų nesutapimas neturėjo įtakos rezultatui . 35, 36 Naujausias CIBMTR tyrimas palygino transplantuotų pacientų rezultatus su LML-CP1 ir apėmė 3514 MRD gavusių pacientų ir 1052 pacientų, kuriems atlikta URD (531 buvo suderinti 8/8 alelių HLA-A, -B, -C ir - DRB1; 252 neatitiko 1 HLA lokuso; 269 neatitiko 2 ar daugiau lokusų). 34 5 metų OS buvo žymiai žemesnis nei 8/8 suderintų URD transplantacijos pacientų, palyginti su MRD grupe (55 palyginti su 63%, P <0, 001), o didžiausias atitikimas pirmaisiais transplantacijos metais. Aukštesnis TRM, mažesnis LFS ir OS buvo stebimi proporcingai, esant didesniam neatitikimo laipsniui. Nepaisant didesnės II – IV laipsnio aGVHD ir cGVHD rizikos, susijusios su 8/8 HLA suderinta URD, gautais, palyginti su MRD persodinimais, mažesnis atkryčio procentas nebuvo pastebėtas, o duomenys parodė panašią MRD, suderintų ir nesutampančių URD gavėjų atkryčio riziką. 34, patvirtinančius ankstesnius duomenis, kad nėra įrodymų dėl stipresnio GVL efekto su URD ar neatitikimo allo-SCT. 33

Kaip kondicionavimo režimas daro įtaką alo-SCT rezultatams didėjant amžiui ir anksčiau vartojant TKI?

Bandymai padidinti kondicionuojančių režimų intensyvumą neišgyveno dėl geresnio toksiškumo ir TRM. 37 Donorų limfocitų infuzija (DLI), kita vertus, pasirodė esanti veiksminga užtikrinant ilgalaikę molekulinę remisiją pacientams, kuriems po SCT pasikartojanti ar likusi liga. Dėl to RIC SCT (kuris priklauso nuo GVL efekto) yra prieinamas vyresnio amžiaus pacientams ar pacientams, sergantiems daugialype gretutine liga, kuriems kitaip nebūtų nustatyta MST. Iki šiol vienos ir kelių institucijų studijos palygino RIC SCT 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 su MST 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 nepateikė nuoseklių duomenų apie OS, atkryčių dažnį ir GVHD dažnį. Neseniai atliktame Vokietijos tyrime pranešta apie MST ir RIC alo-SCT OS pranašumą (5 metų OS, 62 ir 42%), tačiau pacientai, vartojantys RIC, buvo dažniau vyresni (> 40), labiau išsivysčiusi ir labiau linkę į gydymą. jų SCT daugiau nei vienerius metus nuo LML diagnozės nustatymo. 49 Tai buvo priešingai nei tyrimas, kuriame dalyvavo 81 LML sergantys pacientai. Buvo pranešta, kad RIC grupėje, palyginti su mieloabliatyvine grupe, 5 metų OS rodiklis yra žymiai didesnis (70 vs 56%), taip pat geresnė DFS ir didesnis cGVHD dažnis (80). palyginti su 66%), tačiau panašus aGVHD dažnis (14 vs 18, 7%). 52

EBMT tyrime buvo įvertinti 186 pacientai, kuriems buvo suteikta įvairių RIC schemų. TRM pasirodė esąs mažesnis fludarabino, BU, ATG (Flu / BU / ATG) pagrįstų RIC režimų atžvilgiu, galbūt antrinis dėl T-ląstelių išeikvojimo ATG, dėl to sumažėjo AGVHD, tačiau reikšmingo kondicionavimo režimo poveikio rezultatams nebuvo. 39 Pastebėta, kad pacientams, kuriems taikoma RIC, pagerėjo CP1 ar CP2 (3 metų OS, atitinkamai 69 ir 57%) ir prastesnės OS, sergantiems pažengusia liga (2 metų OS, 24 proc. Ir BC, 8 proc.). Prastas rezultatas po RIC SCT sergant AP liga rodo, kad GVL poveikis gali būti nepakankamai stiprus ir didesnė naviko našta gali pranokti imunologinį antileukemijos atsaką; TKI, atliktas prieš transplantaciją ar atliekant persodinimą, gali sumažinti naviko naštą ir pagerinti transplantacijos baigtį. Aukštesni EBMT balai taip pat koreliuoja su prastesne OS tiek MST, tiek RIC režimais. 3 metų OSM per EBMT rezultatą MST vs RIC buvo šie: EBMT balas 1 (80 vs 69%), 2 (70 vs 69%), 3 (55 vs 67%), 4 (45 vs 42%), 5 (27 vs 35%). Atrodo, kad pacientams, kurių EBMT balai yra žemi (1 ir 2), OS yra panaši į tas, kurios gaunamos taikant MST režimus; to svarba nežinoma, nes trūksta ilgalaikio atkryčio duomenų naudojant RIC SCT. Šie duomenys rodo, kad RIC gali būti naudojamas pacientams, kurių EBMT balai yra didesni po IM nesėkmės, o tai taikoma daugumai pacientų, atsižvelgiant į ilgesnį laiką nuo diagnozės iki SCT, labiau pažengusią ligą ir ilgėjantį amžių. 39

RIC režimų nauda jauniems pacientams nėra aiški. Arba et al. 46 tyrime dalyvavo 24 LML-CP1 sergantys pacientai, kurių amžiaus vidurkis 35 metai ir kuriems buvo atliktas gripo / BU / ATG RIC režimas per 9 mėnesius nuo diagnozės nustatymo; jie pranešė, kad 37 mėnesių OS yra 85%. Priešingai, Das ir kt. CMP-CP1 sergantiems pacientams, kurių vidutinis amžius 34 metai, 62 pacientai įvertino rezultatą po panašaus gripo / BU su ATG arba 2 Gy TBI gydymo schemos ir pranešė, kad OS yra tik 35% po vidutinio 30 mėnesių stebėjimo. Šių duomenų aiškinimą riboja nedidelis skaičius jaunesnių pacientų, kuriems taikoma RIC schema, ir trumpas stebėjimas. Tačiau RIC allo-SCT yra svarbus pasirinkimas vyresnio amžiaus pacientams (> 50 metų) arba tiems, kurie turi gretutinių ligų, todėl jiems kyla didesnė su transplantacija susijusių komplikacijų rizika. Nors EBMT balas buvo patvirtintas pacientams, sergantiems LML, kuriems buvo atliktas MST alo-SCT, jis nebuvo specialiai patvirtintas RIC transplantacijos gavėjams. RIC vaidmuo tiriamas vyresnio amžiaus pacientams ar sergantiems gretutinėmis ligomis, sergantiems pažengusia liga, ir jaunesniems pacientams, norintiems išsaugoti vaisingumą.

Recidyvų gydymas po allo-SCT

TKI po transplantacijos (atkryčio gydymas, prevencinis gydymas ir tolerancija)

Recidyvuojančio LML po allo-SCT gydymo galimybės apima TKI, DLI ir antrą transplantaciją, kai pranešta, kad atsakas siekia 60–70%. 63, 64

Keli tyrimai parodė, kad IM po IMT yra veiksmingas tiek skiriant atkryčio gydymą, tiek atkryčio prevencijai. 45, 65, 66 duomenys apie antrosios kartos TKI naudojimą šiuose parametruose taip pat yra palankūs, tačiau labai riboti. 67, 68 IMT po SCT yra veiksmingiausias gydant ankstyvos stadijos ligas, tuo tarpu pacientams, kuriems recidyvas pasireiškia AP, reikalingos alternatyvios strategijos; Viename tyrime nustatyta, kad LML-CP / AP arba BB sergančių pacientų CN dažnis yra 63 ir 43%, 64, o kitame - 58% CP ir 22% BP. Pagerėjus TKI po SCT, rezultatai gali būti geresni, kai TKI pradedamas molekulinio ir citogenetinio atkryčio metu; Pacientai, kuriems yra molekulinis recidyvas, turi didesnę tikimybę pasiekti visišką molekulinį atsaką (77, 8 palyginti su 47, 4%) ir trumpesnį laiką po atsakymo (28 prieš 114 dienų) nei pacientai, kuriems yra citogenetinis atkrytis. 70

Pažymėtina, kad skirtinguose tyrimuose TKI gydymo pradžios laikotarpis po SCT atkryčio yra labai įvairus - nuo 5–54 mėnesių mediana. 64, 69, 70 Nors reikia nustatyti optimalų IM terapijos pradžios po SCT laiką, atrodo, kad ankstesnis IM skyrimas neatitinka padidėjusio toksiškumo. Carpenter ir kt. 65 pacientai įvertino profilaktinį IM septyniems LML sergantiems pacientams, kurie buvo pradėti per 28 dienas po transplantacijos, ir nustatė, kad jis yra gerai toleruojamas; penkiems iš septynių pacientų po 1, 4 metų išliko pagrindinė molekulinė CR. Kito tyrimo metu, kai IM buvo pradėtas praėjus 35 dienoms iki vieneriems metams po alo-SCT, kad būtų galima atidėti atkrytį ir atidėti DLI reikalavimą, 15 iš 21 paciento recidyvas pasireiškė per 17 mėnesių mediana po transplantacijos (nė vienas neatsinaujino, kai buvo IM). Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad 50% pacientų, kuriems nebuvo persodinta IM, per 5 mėnesius nuo IM nutraukimo prarado molekulinę CR. Intraveninės terapijos nutraukimas atrodo susijęs su didesne ligos pasikartojimo rizika. Optimali prevencinio ir terapinio IM trukmė po alo-SCT nežinoma; gali būti, kad pirmenybė teikiama ilgesnei gydymo trukmei, atsižvelgiant į aukščiau išvardytų tyrimų remisijos trukmę. 64, 65, 69, 72

Pastebėtas toksiškumas po SCT IM yra pancitopenija, kepenų funkcijos sutrikimas, skysčių susilaikymas ir pykinimas, tačiau vaistas paprastai yra gerai toleruojamas. GVHD dažnis pacientams, gydytiems IM po transplantacijos, dar nežinomas. Taip pat neaišku, ar vien tik IMT po SCT pakanka ilgalaikiam remisijai sukelti. Nors IM veiksmingai sumažina ligos naštą, jos nepavyksta išnaikinti leukemijos kamieninėms ląstelėms 73, taigi liga paprastai pasikartoja nutraukus vaisto vartojimą, todėl reikalingos kitos strategijos, tokios kaip DLI.

Po transplantacijos DLI su TKI

DLI yra nustatytas gydymo būdas pašalinti ligos pasikartojimą po SCT ir priklauso nuo GVL efekto likviduotos ligos likvidavimui. Dėl 74, 75 DLI pacientų CMP-CP1 pacientų atsako rodikliai yra 63–100%. 63 Pacientams, sergantiems pažengusia liga, remisija buvo stebima tik 12–28% pacientų ir, atrodo, jie yra mažiau patvarūs. Prognozuojami veiksniai, lemiantys atsaką į DLI, yra ligos našta, GVHD po DLI ir panitopenija. Nustatyta, kad padidėjus dozėms, o ne didinant dozes, DLI sumažėja tiek aGVHD, tiek cGVHD (nors citogenetinės remisijos rodikliai yra panašūs tarp dviejų požiūrių). Panašu, kad efektyvi ląstelių dozė priklauso nuo ligos stadijos ir donoro šaltinio 77, kai ląstelių dozė yra 10 CD3 + ląstelių / kg, o tai gali sukelti atsaką URD transplantacijos gavėjams, esant molekuliniam atkryčiui. 63 Dar nėra aišku, ar nesusijęs DLI padidina GVL veiklą, bet panašu, kad tiek susiję, tiek nesusiję DLI sukelia panašius rezultatus. 76 DLI komplikacijos apima GVHD ir pancitopenijos vystymąsi. Ūmus GVHD ir cGVHD pastebimas iki 60% pacientų po DLI, 76 - II – IV laipsnio aGVHD - iki 41% DLI gavėjų. II – IV laipsnio aGVHD ir platus cGVHD yra susijęs su vyrų donorų infuzija su moterimis donorėmis ir <3 metų intervalu tarp alo-SCT ir DLI, bet ne su bendra ląstelių doze. Paprastai pacientams, kurie kasdien gydo imunosupresinį GVHD gydymą arba turintiems klinikinių aGVHD įrodymų, reikia vengti DLI.

Viena iš strategijų siekiant sumažinti šį toksiškumą yra atidėti DLI infuziją, sumažinant ankstyvo atkryčio riziką, naudojant papildomą TKI po allo-SCT. 45 Anksčiau mes palyginome DLI vartojimą vien tik IM ir vs DLI + IM (nuoseklųjį arba tuo pat metu) pacientams, sergantiems LML, kuriems recidyvas pasireiškė po T-išsekojo allo-SCT (molekulinės, citogenetinės ar hematologinės). Mes nustatėme, kad DLI + IM derinio grupės rezultatai buvo geresni OS, LFS atžvilgiu ir trumpesnis laikas pasiekti molekulinę remisiją. 79 Reikia atlikti didesnius tyrimus, kad būtų galima palyginti IM ir DLI + IM reikšmę recidyvuojančiai CML po SCT.

Mes rekomenduotume gydyti didelės rizikos pacientus (arba bent jau tuos, kuriems po SCT nepavyksta pasiekti molekulinio neigiamumo) profilaktiniu TKI po transplantacijos. Lieka nustatyti, kokia yra optimali gydymo trukmė, tačiau nauda pastebima> 1 metus gydant. Recidyvuojantis LML po SCT turėtų būti gydomas DLI, galbūt derinant su TKI. Tiems pacientams, kuriems po SCT profilaktiškai nebuvo skiriama TKI ir kurie recidyvo metu, rekomenduotume gydymą didinančia DLI doze su IM. Pacientams, kuriems po SCT atkrytis pasireiškia IM, gali būti naudinga DLI ir alternatyvus antrosios kartos TKI (pvz., Dasatinibas ar nilotinibas).

Komplikacijos, susijusios su TKI vartojimu kartu su transplantacija

Nors atrodo, kad TKI paskyrimas iki SCT nedaro reikšmingos įtakos TRM 80 ir netgi gali sumažinti GVHD riziką, ilgalaikio TKI vartojimo po SCT poveikis nėra aiškus, nedaug tyrimų ir nedaug pacientų. Po SCT (komplikacija dėl su transplantacija susijusių medikamentų, pagrindinės mielosupresijos, GVHD) pranešta, kad intraveninis vartojimas (arba kaip atkryčio terapija, arba kaip profilaktika) yra susijęs su mielosupresija, skysčių susilaikymu, svorio padidėjimu ir kepenų funkcijos sutrikimu. 20, 66 Stazinis širdies nepakankamumas taip pat buvo apibūdintas kaip reta IM komplikacija (nepersodinant) 81, nors tai buvo nuginčyta atliekant kitas retrospektyvines analizes, kurios neparodė padidėjusios kardiotoksiškumo su IM rizika. 82, 83 Gali būti, kad vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems širdies ligomis, IM padidėja kardiotoksiškumas. Kai mieloabliacinis alo-SCT yra nustatytas (kuris pats gali būti susijęs su kardiotoksiškumu), Sohn ir kt. 84 pranešė apie du pacientus, sergančius AP-LML, kuriems pasireiškė sunkus širdies disfunkcija po IM (BU / CY kondicionavimas); tai buvo priskirta padidėjusiai kardiotoksiškumo rizikai gydant IM pacientams, sergantiems AP, atsižvelgiant į tai, kad 45 kitiems pacientams, kuriems buvo taikoma tik mieloabliacinė kondicionavimo schema, kardiotoksiškumas neprognozuotas. Neseniai atliktas retrospektyvus tyrimas, įvertinantis kardiotoksiškumą pacientams, sergantiems IM (prieš transplantaciją ar po jo), palyginti su pacientais, kurie nesinaudojama IM, neįrodė padidėjusios kardiotoksiškumo rizikos IM grupėje. 51 Tačiau dalyvių, gavusių IM po SCT, skaičius buvo labai mažas - kintama dozė, trukmė ir gydymo pradžios laikas.

Ataskaitų apie antrosios kartos TKI naudojimą sergant SCT yra nedaug ir jose yra nedaug pacientų. Antrinės klasės vaistų, tokių kaip nilotinibas ir dasatinibas, toksinis poveikis taip pat apima mielo slopinimą, sunkų transaminitą, QTC pailgėjimą. 85 Dasatinibas yra susijęs su padidėjusia kraujavimo rizika, taip pat didele skysčių susilaikymo rizika (įskaitant pleuros ir perikardo išpylimus). Tai ypač svarbu pacientams, kuriems atliekama MST alo-SCT. Norint išvengti padidėjusios ankstyvų komplikacijų po transplantacijos rizikos, būtina atlikti mažiausiai 2–3 savaites. Dasatinibas kerta kraujo ir smegenų barjerą ir yra svarbus ekstrameduliarinio atkryčio gydyme, taip pat yra skiriamas pacientams, sergantiems IM. Palyginimui, nilotinibas susijęs su švelnesniu skysčių susilaikymu (palyginti su IM arba dasatinibu) ir dažnesniu hiperbilirubinemijos bei QTC pailgėjimo dažniu. Neseniai Klyuchnikov et al. 67 vertino 11 LML ar Ph + ALL sergančių pacientų, kuriems buvo implantuotas dasatinibas arba nilotinibo po transplantacijos, ir pranešė, kad dasatinibo dozė sumažėjo tik 1 kartą po kraujavimo iš virškinimo trakto.

Apibendrinant galima teigti, kad pirmosios ir antros kartos TKI vartojimas po SCT (kaip prevencinis arba gelbstintysis) nesukelia padidėjusio su transplantacija susijusio toksiškumo, tačiau reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant nustatyti geriausią TKI dozę, tinkamiausią laiką. po SCT pradėti gydymą, ilgalaikį šalutinį poveikį, gydymo trukmę, taip pat strategijas, kaip su DLI kauptis.

Santrauka

„Allo-SCT“ ir toliau užima nemažą vaidmenį CML CM eroje. Tai rekomenduojama kaip pirmosios eilės terapija pacientams, sergantiems pažengusia liga (po TKI sujungimo), esant T315I mutacijai; kaip antros eilės terapija po IM nesėkmės (su tinkamu donoru) prieš antros kartos TKI; ir kaip trečiosios eilės terapija po antros kartos TKI nepakankamumo ar neoptimaliojo atsako. Nors ankstesnis gydymas IM neatrodo pakenkęs alo-SCT rezultatams, pacientams, sergantiems AP liga, ir toliau rodomi blogesni rezultatai. Reikia daugiau numatymo priemonių, kurios padėtų nustatyti ankstyvą IM nepakankamumą ir užkirsti kelią ligos virsmui pažengusia stadija. Ankstyva mutacijų analizė gali numatyti prastą atsaką į antrosios kartos TKI ir greičiausiai atliks pagrindinę funkciją vadovaujantis racionalesniu antrosios kartos TKI arba ankstyvojo allo-SCT pasirinkimu po IM nesėkmės. Tolesnis TRM ir sergamumo rizikos veiksnių išaiškinimas galiausiai pagerins transplantacijos rezultatus, išplėsdamas jos, kaip antrosios terapijos, vaidmenį po IM nesėkmės. PBSCT yra susijęs su daugiau cGVHD, palyginti su BMT, o BMT yra tinkamiausias pasirinkimas ankstyvosios LML fazės metu. Tačiau vis daugiau pacientų, kuriems po TKI nepakankamumo skiriama alo-SCT, reikia daugiau duomenų, kad būtų įrodytas BMT pranašumas užkertant kelią vėlyvo su transplantacija susijusio sergamumo ir vėlyvojo mirštamumo santykiams šioje pacientų grupėje. Norint įvertinti rezultatus, plačiau naudojant CBT, reikia atlikti daugiau tyrimų. RIC allo-SCT ir toliau yra svarbi strategija vyresnio amžiaus pacientams ir sergantiems gretutinėmis ligomis, o geresni rezultatai pastebimi ankstyvos ligos pradžioje. Būsimuose klinikiniuose tyrimuose reikia atsižvelgti į EBMT balų naudingumą naudojant RIC allo-SCT. TKI vaidmuo prevencijoje ar gydyme (su DLI) atkryčiui po transplantacijos, ypač pacientams, kuriems TKI buvo nepakankama, reikalauja daugiau tyrimų.