Mthfr 677c> t polimorfizmo vaidmuo atliekant metotreksato sukeltą toksinį poveikį kepenims: vėžiu sergančių pacientų metaanalizė | farmakogenomikos žurnalas

Mthfr 677c> t polimorfizmo vaidmuo atliekant metotreksato sukeltą toksinį poveikį kepenims: vėžiu sergančių pacientų metaanalizė | farmakogenomikos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Genetinė variacija
  • Hepatotoksiškumas
  • Farmakogenomika

Anotacija

Metotreksatas (MTX), vienas iš svarbių ramsčių gydant įvairias vėžio formas, yra susijęs su hepatotoksiškumo raida. Metilentetrahidrofolato reduktazės ( MTHFR ) geno 677C> T variantas (rs1801133) gali turėti įtakos hepatotoksiškumui. Rezultatai literatūroje vis dėlto prieštaringi. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti MTHFR 677C> T polimorfizmo įtaką MTX sukeltam hepatotoksiškumui analizuojant Nyderlandų vaikų, gydomų didelėmis MTX dozėmis, grupę ir vėliau atliekant metaanalizę. Devyniasdešimt aštuoniems pacientams, gavusiems 542 didelės dozės MTX kursus, buvo atliktas MTHFR 677C> T varianto genotipas. Hepatotoksiškumas buvo įvertintas retrospektyviai pagal bendrus nepageidaujamų reiškinių terminų kriterijus - Nacionalinio vėžio instituto kriterijus. MTHFR 677C> T įtaka hepatotoksiškumui buvo ištirta naudojant apibendrintą įverčių lygties (GEE) analizę. Atlikta fiksuoto poveikio metaanalizė, paremta šiuo ir ankstesniais tyrimais, tyrusiais ryšį tarp MTHFR 677C> T polimorfizmo ir vienodai koduoto hepatotoksiškumo. GEE analizė parodė padidėjusią hepatotoksiškumo riziką T ir C aleliams (šansų santykis (OR) 1, 8; 95% pasikliautinasis intervalas (PI) 1, 0–3, 2, P = 0, 04). Ši išvada nepatvirtino metaanalizės, apimančios septynis tyrimus ir 1044 pacientus; 677T, palyginti su C aleliu, OR buvo 1, 1 (95% PI 0, 84–1, 5, P = 0, 25). Pastebėtas heterogeniškumas tarp tyrimų, galbūt susijęs su MTX dozės skirtumais ir leukovorino gelbėjimu. Apibendrinant galima pasakyti, kad vėžiu sergantiems pacientams MTHFR 677T alelis vaidina tik nedidelį vaidmenį kuriant MTX sukeltą hepatotoksiškumą. Pastebėtas nevienalytiškumas tarp tyrimų reikalauja tolesnio (pritaikyto) leukovorino gelbėjimo tyrimo.

Įvadas

Kepenų toksiškumas yra vienas iš dažniausiai pasitaikančių šalutinių metotreksato (MTX) reiškinių, pasireiškiantis 15–50% pacientų, tačiau dažniausiai jis yra trumpalaikis ir retai sukelia lėtinę kepenų ligą. 1 Tačiau, jei kepenų fermento alanino transferazės koncentracija nepasireiškė prieš pradedant kitą gydymo kursą, chemoterapija paprastai atidedama ir (arba) sumažinama. Chemoterapijos mažinimas gali padidinti ligos pasikartojimo riziką. 2

Neįmanoma numatyti, kuriems pacientams gresia MTX sukelto hepatotoksiškumo rizika, dėl nepaaiškinamų MTX farmakokinetikos ir farmakodinamikos skirtumų tarp pacientų. Keliuose tyrimuose teigiama, kad farmakogenetika gali turėti papildomos naudos paaiškinti šį skirtumą tarp pacientų ir gali būti naudinga nustatant rizikos grupėje esančius pacientus. Daugybė tyrimų parodė, kad klinikinis atsako į MTX kitimas yra susijęs su genų, dalyvaujančių MTX skaidyme ir perdirbimu, polimorfizmais. 3, 4, 5 Plačiausiai ištirtas vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) MTX metabolizmo atžvilgiu yra 677C> T variantas metilentetrahidrofolato reduktazės ( MTHFR ) gene. MTHFR yra pagrindinis ląstelių folatų homeostazės ir metabolizmo fermentas. Genetinio varianto T alelis yra susijęs su sumažėjusiu fermento MTHFR aktyvumu, dėl kurio sumažėja folio koncentracija. Remiantis šiais duomenimis, buvo pasiūlyta, kad pacientai, kurių MTHFR fermento aktyvumas yra sumažėjęs, yra jautresni MTX toksiškumui. Keli tyrimai iš tikrųjų aprašė padidėjusią toksiškumo riziką. 7, 8 Tačiau ne visais tyrimais pavyko sieti 677T alelio buvimą su padidėjusia MTX sukelto toksiškumo rizika. 9, 10, 11

Kadangi paskelbti duomenys apie MTHFR 677 polimorfizmo vaidmenį yra prieštaringi, mes išanalizavome ryšį tarp MTHFR 677C> T SNP ir hepatotoksiškumo Nyderlandų vėžiu sergančių pacientų grupėje, gydomoje didelėmis MTX dozėmis. Be to, buvo atlikta metaanalizė, kurioje dalyvavo 1044 pacientai, ir ištirtos galimos nevienalyčių rezultatų skirtinguose tyrimuose priežastys.

medžiagos ir metodai

Pacientai ir gydymas

Šiame tyrime dalyvavo 115 Olandijos vaikų onkologijos pacientų, gydytų Radboudo universiteto medicinos centre nuo 2001 m. Lapkričio mėn. Iki 2008 m. Sausio mėn. Tai apima 63 naujai diagnozuotus, aukšto laipsnio osteosarkomos pacientus ir 52 pacientus, sergančius ūmine limfoblastine leukemija (VIS). ). Tyrimą patvirtino Radboudo universiteto medicinos centro vietinis etikos komitetas ir iš tėvų ir (arba) pacientų buvo gautas rašytinis informuotas sutikimas. Osteosarkoma sergantys pacientai buvo gydomi 12 didelių dozių MTX (8–12 g m – 2 ) kursų pagal EURAMOS-1 protokolą. 12 pacientų, sergančių ALL, buvo gydomi keturiais didelės dozės MTX (5 g m – 2 ) kursais pagal Olandijos ALL-10 protokolą. 13 Visiems pacientams gydymas didelėmis MTX dozėmis buvo gydomas leukovorinu (15 mg m – 2 ). Jei MTX koncentracija buvo> 0, 4 ​​μmol l −1 per 48 valandas po vartojimo, buvo atliktas papildomas leukovorino gelbėjimas. Trukdžiai, tokie kaip trimetoprimas ir ciprofloksacinas, buvo nutraukti likus 72 valandoms iki MTX infuzijos pradžios. Paciento charakteristikos ir klinikiniai duomenys buvo renkami retrospektyviai iš medicininių bylų.

Toksiškumas

Alanino transferazės aktyvumas buvo naudojamas hepatotoksiškumui įvertinti. Periferinio kraujo mėginiai alanino transferazei matuoti buvo paimti kiekvieno chemoterapijos kurso metu, praėjus 48 val. Po MTX infuzijos pradžios. Toksiškumas buvo įvertintas pagal nacionalinio vėžio instituto (NCI) 3.0 versijos bendruosius nepageidaujamų reiškinių terminų kriterijus (CTCAE). Atliekant analizę, toksiškumo laipsniai buvo suskirstyti į skirtumus: 0, 1 arba 2 laipsnis, palyginti su 3 ar 4 laipsniu.

Genotipo analizė

Pagal gamintojo protokolą DNR iš kraujo buvo išgaunama naudojant „QIAamp DNA Blood Midi“ rinkinį (Qiagen, Valencia, CA USA). Seilių DNR (2 ml), surinktų Oragene seilių surinkimo rinkinyje (DNA Genotek, Kanata, ON, Kanada), buvo išskirti naudojant Oragene DNR gryninimo protokolą, kurį pateikė gamintojas. MTHFR polimorfizmas 677C> T (rs1801133) buvo genotipizuotas naudojant „Taqman“ alelinės diskriminacijos testus pagal gamintojo protokolą („Applied Biosystems“, Nieuwerkerk aan den Ijssel, Nyderlandai) (tyrimo ID C___1202883_20). buvo nustatytas naudojant greitąją realaus laiko sistemą 7500 („Applied Biosystems“) .Analizuotas alelių iškvietimas buvo atliktas alelių diskriminacijos schemomis naudojant SDS 1.4 programinę įrangą (Applied Biosystems).

SNP analizė

MTHFR polimorfizmo poveikis dichotomizuotam toksiškumo kintamajam buvo įvertintas naudojant apibendrintą įverčių lygčių analizę, išplėstinę regresijos analizę, kurioje buvo atsižvelgta į koreliacijas tarp pakartotinių matavimų, gautų iš atskirų tiriamųjų per tam tikrą laiką. Pateiktos P vertės yra dvipusės ir laikomos statistiškai reikšmingomis, jei <0, 05. Statistinė analizė buvo atlikta naudojant „Stata“ (versija 9.2) ir SPSS (versija 16.0, SPSS, Čikaga, IL, JAV).

Meta-analizė

Iki 2010 m. Gruodžio mėn. „PubMed“ ieškojome dokumentų, naudodami raktinius žodžius: „ MTHFR C677T“, „vėžys“ ir „toksiškumas ar hepatotoksiškumas“ (1 paveikslas). Buvo nustatyti trisdešimt du straipsniai. Papildomiems tyrimams atlikti buvo naudojamos nuorodos, nurodytos nurodytuose straipsniuose ir apžvalgose. Visi straipsniai buvo patikrinti, ar jie yra susiję su MTX sukeltu hepatotoksiškumu onkologijos pacientams. Metaanalizė buvo atlikta tų tyrimų metu, kuriuose buvo įvertintas MTHFR 677C> T polimorfizmo ir MTX ryšys suaugusiems kaukaziečiams ar vaikams, sergantiems vėžiu. Dėl skirtingų hepatotoksiškumo apibrėžimų buvo kreiptasi į atitinkamus šių tyrimų autorius, norint gauti duomenis apie genotipo dažnį pacientams, sergantiems hepatotoksiškumu ir be jo, pagal dichotomizuotą CTCAE – NCI toksiškumo laipsnį. Buvo užfiksuotas aukščiausias CTCAE toksiškumo laipsnis, stebėtas kiekvienam pacientui gydymo laikotarpiu. Alelių šansų santykis (OR) ir 95% pasikliautinasis intervalas (CI) buvo įvertinti naudojant fiksuotų efektų modelį. Tyrimai buvo pasverti atvirkštinio dispersijos metodu, kai didesni tyrimai su mažesnėmis standartinėmis paklaidomis turi didesnį svorį nei mažesni tyrimai su didesnėmis klaidomis (apžvalgų vadybininkas 5.0, „The Cochrane Collaboration“, Oksfordas, JK). Be to, buvo atlikta pogrupių analizė pagal amžių ir MTX dozes. Tyrimų heterogeniškumas buvo ištirtas naudojant I 2 statistiką, kurią galima suprasti kaip bendro variacijos, kurią sukelia skirtingų tyrimų variacija, dalį.

Image

Schema, kurioje parodyta popieriaus atranka ir išskyrimas metaanalizės tikslais.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Rezultatai

Pacientų

Klinikiniai duomenys apie MTX sukeltą hepatotoksiškumą ir tinkami genotipo pavyzdžiai buvo gauti 49 pacientams, sergantiems osteosarkoma ir 49 pacientams, sergantiems VIS. Iš viso buvo įvertinti 542 didelės MTX dozės kursai. 3 ir 4 laipsnio kepenų toksiškumas pagal NCI kriterijus buvo pastebėtas 160 kursų, kuriuose dalyvavo 37 skirtingi pacientai, daugiausia tarp pacientų, sergančių osteosarkoma (34 iš 49 pacientų, sergančių osteosarkoma, palyginti su 3 iš 49 pacientų, sergančių VIS, P = 0, 001). Vidutinis sunkaus hepatotoksiškumo pasireiškimo laikas buvo po trečiojo MTX kurso (1–7 kursai).

Pilno dydžio lentelė

SNP asociacijos analizė

MTHFR 677C> T alelio ir genotipo dažnis atitiko ankstesnes paskelbtas ataskaitas 15 ir buvo Hardy – Weinbergo pusiausvyroje. Trisdešimt aštuoni pacientai (38, 7 proc.) Turėjo heterozigotinį genotipą (KT), 8 pacientai (8, 2 proc.) Buvo homozigotiniai TT ir 52 pacientai (53, 1 proc.) Turėjo CC genotipą. Genotipo dažnis buvo panašus, bet ne tas pats VIS ir osteosarkomos grupėse (1 lentelė). Galima pagrįstai tikėtis, kad MTHFR 677C> T polimorfizmas turi skirtingą poveikį skirtingoms vėžio rūšims. Todėl atliekant apibendrintą įverčių lygčių analizę buvo atsižvelgta į vėžio tipą. Apibendrinta įvertinimo lygčių analizė apie MTHFR polimorfizmo poveikį dichotomizuotam toksiškumo kintamajam, pakoregavus vėžio tipą (tai yra osteosarkoma ar VIS), parodė didesnę riziką susirgti kepenų toksiniu poveikiu KT (OR 1, 8; 95% PI 0, 76– 4, 2, P = 0, 19) ir TT (OR 3, 3; 95% PI 0, 97–11, 0, P = 0, 06) pacientų, palyginti su kontroline CC grupe, nors jie nėra statistiškai reikšmingi. Analizė naudojant priedų modelį parodė 1, 8 karto padidėjusią T ir C alelio riziką (95% PI 1, 0–3, 2, P = 0, 044). Šis poveikis daugiausia pasireiškė pacientams, sergantiems osteosarkoma, kai T alelis buvo susijęs su 1, 9 karto padidėjusia hepatotoksiškumo rizika (95% PI 1, 0–3, 5, P = 0, 050); ALL grupėje nustatėme nestatistiškai reikšmingą 1, 3 karto padidėjusią riziką (95% PI 0, 28–6, 4, P = 0, 72) hepatotoksiškumo T ir C aleliui išsivystyti.

Meta-analizė

Iš 32 literatūroje nurodytų tyrimų septyniuose buvo aptartas 677C> T polimorfizmas, susijęs su MTX sukeltu hepatotoksiškumu Kaukazo populiacijoje (1 paveikslas). Atitinkami šešių tyrimų autoriai norėjo perklasifikuoti savo duomenis ir stratifikuoti pagal NCI kriterijus, kaip aprašyta aukščiau. 4, 7, 9, 16, 17, 18 Tačiau ši informacija buvo prieinama tik pogrupyje ( N = 1044) visų pacientų ( N = 1394), įtrauktų į šiuos septynis tyrimus, įskaitant mūsų pačių tyrimą. 2 lentelėje pateiktos pradinių tyrimų išvados, taip pat pacientų skaičius viename tyrime, kurie buvo įtraukti į metaanalizę. Įtraukti tyrimai skyrėsi pagal amžių, vėžio tipą, MTX dozes ir hepatotoksiškumo dažnį.

Pilno dydžio lentelė

Remiantis perklasifikuotais toksiškumo duomenimis, aleliniai OR buvo perskaičiuoti kiekvienam atskiram tyrimui (2 paveikslas). Vertinant kartu su šio tyrimo rezultatais, reikšmingo ryšio tarp 677C> T varianto ir hepatotoksiškumo nepastebėta (OR T palyginti su C aleliu: 1, 1, 95% PI: 0, 84–1, 5, P = 0, 25). Heterogeniškumo testas parodė nestatistiškai reikšmingą heterogeniškumą, kai I 2 yra 24%.

Image

Metilentetrahidrofolato reduktazės ( MTHFR ) 677C> T varianto ir hepatotoksiškumo pavojaus metaanalizė.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Be to, mes atlikome stratifikuotą lyties analizę (vyrams OR 1, 06, 95% PI: 0, 73–1, 53, P = 0, 76 ir moterims OR 1, 71, 95% PI 1, 04–2, 81, P = 0, 03).

Tada mes taip pat stratifikavome kohortas, remdamiesi MTX doze (MTX 15–30 mg m −2 kursui ir MTX 4–14 g m − 2 kursui). Abiejose grupėse MTHFR 677C> T variantas neturėjo įtakos kepenų toksiškumo rizikai (15–30 mg m – 2 per kursą ( N = 932) ARBA 1, 34, 95% PI: 0, 83–1, 3, P = 0, 75; 4–14 g ). 2 per kursą ( N = 462) ARBA 1, 04, 95% PI: 0, 83–1, 30, P = 0, 75). Be to, mes įvertinome skirtumus, susijusius su vaikų ir suaugusių pacientų toksiniu poveikiu kepenims. Ši analizė parodė, kad MTHFR 677C> T variantas nebuvo susijęs su toksiškumu kepenims vaikams ( N = 734; OR 0, 99 (95% PI: 0, 79–1, 25, P = 0, 95). Suaugusiems pacientams padidėjo nestatistiškai reikšminga rizika. pastebėta ( N = 198; ARBA 2, 14 (95% PI: 0, 82–5, 61, P = 0, 12).

Diskusija

Šiame tyrime mes ištyrėme, ar MTHFR 677C> T genotipas susijęs su MTX sukeltu hepatotoksiškumu vaikams, sergantiems vėžiu. Mūsų 98 pacientų duomenų analizė parodė, kad analogiški paskelbtiems duomenims, rezultatai buvo nenusakomi. Pacientai, turintys 677TT genotipą, parodė aiškią tendenciją, nors statistiškai nereikšmingi, tačiau padidėjo hepatotoksiškumo rizika. Be to, šis poveikis daugiausia buvo stebimas pacientų, sergančių osteosarkoma, kurie buvo gydomi labai didelėmis MTX dozėmis (kumuliacinis dozių diapazonas: 30–144 g m – 2 ), grupėje, palyginti su visais pacientais (kumuliacinis dozių diapazonas: 5–20 g m –2). ). Galimas švelnesnio, pastebėto VISŲ pacientų, poveikio paaiškinimas galėtų būti toks, kad pacientams, kuriems mažesnė MTX dozė, lemalovorinės ląstelių gelbėjimas leukovorinu gali būti pakankamai efektyvus, kad kompensuotų neigiamą sumažėjusio MTHFR aktyvumo poveikį. Įrodyta, kad tinkamas folio kiekis gali sumažinti ar net normalizuoti poveikį, susijusį su MTHFR polimorfizmu. 19 Papildomas folatų papildas po didesnių MTX dozių gali neutralizuoti sumažėjusio MTHFR aktyvumo poveikį. Taigi, derinant didesnes MTX dozes ir nepakankamą nepiktybinių ląstelių išgelbėjimą, pacientams, turintiems 677TT genotipą, gali padidėti hepatotoksiškumo rizika. Šį paaiškinimą patvirtina neseniai Chiusolo ir kt. Atliktas tyrimas . , 20 rodo, kad intensyvus leukovorino gelbėjimas po didelių MTX dozių panaikina MTHFR 677C> T varianto poveikį.

Antroji mūsų tyrimo dalis buvo susijusi su šešių anksčiau paskelbtų tyrimų metaanalizėmis ir mūsų pačių tyrimu. Apskritai, metaanalizė neparodė ryšio tarp MTHFR 677C> T varianto ir mažo (0, 1 ir 2) ir aukšto laipsnio (3 ir 4) MTX sukelto hepatotoksiškumo (OR 1, 1, 95% PI: 0, 84). –1, 5). Statistiškai reikšmingo heterogeniškumo tarp tyrimų rezultatų neradome, tačiau tikrinant poveikio įvertinimus, pastebėti dideli taškinių įvertinimų skirtumai, nepaisant toksiškumo klasifikavimo vienodo klasifikavimo. Šį skirtumą gali sukelti keli veiksniai, įskaitant paciento charakteristikų ir (arba) gydymo protokolų skirtumus. Mūsų metaanalizių rezultatai buvo stratifikuoti pagal amžių, tačiau nebuvo jokio ryšio tarp amžiaus ir hepatotoksiškumo raidos. Kitas skirtumas gali būti tas, kad metaanalizės tyrimuose dalyvavo pacientai, sergantys trimis skirtingais vėžio tipais. Vis dėlto pagrįstai galima tikėtis, kad vaistus metabolizuojančio geno lytinių ląstelių genetinio varianto poveikis nepriklausys nuo piktybinio naviko tipo. Iš tiesų, MTHFR 677C > T variantas buvo susijęs su sumažėjusiu MTHFR aktyvumu ir užsitęsusia mažo folio rūgšties būsena paveiktiems pacientams, sergantiems įvairiomis ligomis. Remiantis aukščiausiu CTCEA laipsniu, patirtu gydymo laikotarpiu, pacientas buvo klasifikuojamas kaip teigiamas arba neigiamas dėl hepatotoksiškumo. Nors toks perklasifikavimas leido atlikti homogeninį toksiškumo laipsnį, lyginant su tyrimais, jis nevisiškai atspindi patirtą toksiškumą vienam pacientui. Šis fenotipo klasifikavimo netikslumas taip pat galėjo prisidėti prie tyrimo įverčių heterogeniškumo. Keli autoriai neseniai atkreipė dėmesį į lytį kaip svarbų faktorių, sąveikaujantį su MTHFR polimorfizmu, kad būtų fenotipinis poveikis pacientams nuo imlumo vėžiui 23 prieš migreną. 24 Mūsų pogrupio analizė pagal lytį iš tikrųjų parodė reikšmingą ryšį tarp MTHFR T alelio ir hepatotoksiškumo moterims. Tačiau mūsų rezultatai taip pat rodo platų 95% PI, tai gali būti paaiškinta mažiau tyrime dalyvavusių moterų (38, 8%), palyginti su vyrais (61, 2%). Kiek mes žinome, tai yra pirmoji metaanalizė, rodanti reikšmingą MTHFR genotipo, lyties ir MTX toksiškumo sąveiką. Tačiau tai reikia patvirtinti tolesniuose tyrimuose.

Su terapija susiję veiksniai, kurie gali prisidėti prie rezultatų nevienalytiškumo, yra dozės ir terapijos trukmės skirtumai, kartu vartojami vaistai ir leukovorino gelbėjimas. Pirma, keturiuose iš septynių tyrimų MTX buvo skiriamas kas savaitę, vartojant 15–30 mg m – 2 dozes 2–3 metus, neišgydant leukovorino. 7, 9, 17, 18. Kituose trijuose tyrimuose, įskaitant šį tyrimą, 4, 16 MTX buvo sušvirkšta 4–14 g m – 2 . Subanalizė pagal MTX dozes parodė, kad polimorfizmo poveikis nebuvo tiek mažoje (15–30 mg m − 2 kursui), tiek didelėje dozėje (4–14 g m − 2 per kursą). Todėl mūsų hipotezės, kad pastebėtas skirtumas tarp ALL ir osteosarkomos santykyje su MTHFR 677C> T gali būti susijęs su skirtinga MTX doze, negalėjo būti patvirtintos metaanalizėmis. Antra, visus pacientų, sergančių VIS, gydymo protokolus sudarė kasdieninis geriamasis merkaptopurinas (6 MP) palaikomosios terapijos metu. 6 MP daro įtaką MTX farmakokinetikai ir farmakodinamikai; Taigi užfiksuotas toksinis poveikis kepenims visiems pacientams gali būti susijęs su MTX, bet jo tiesiogiai nesukelia. Deja, nėra patikimų priemonių, leidžiančių nustatyti, ar 6 MP ar MTX yra atsakingi už toksiškumo vystymąsi. Tačiau neseniai atliktas tyrimas parodė, kad padidėjusi 677TT genotipo pacientų toksinio poveikio rizika labiau susijusi su MTX, o ne su 6 MP. 25 Trečia, mūsų tyrime buvo panaudota gelbėjimosi leukovininu ir Patino-Garcia et al. 4 Pastarajame tyrime, pradedant nuo 24 val. Po MTX infuzijos, kas 6 valandas iki 12 dozių buvo skiriama 50 mg m –2 folio rūgšties. Tai yra žymiai didesnė nei dozė, naudojama mūsų tyrime, kai pradinė folino rūgšties dozė buvo 15 mg m – 2 kas 6 val., Po to leukovorino dozė buvo koreguojama atsižvelgiant į MTX koncentraciją serume 48 valandas po infuzijos. Šis leukovorino gelbėjimo skirtumas galėjo turėti įtakos sumažėjusio MTHFR aktyvumo poveikiui pacientams, kuriems nustatytas 677TT genotipas, ir tai galėtų paaiškinti didesnę hepatito toksiškumo riziką T-alelio nešiotojams mūsų tyrime ir padidėjusios rizikos nebuvimą tyrime, kurį atliko Patino-Garcia et. al. 4

Remdamiesi mūsų duomenų, susijusių su 98 MTX gydytu vaikų vėžiu, analize ir metaanalizėmis padarome išvadą, kad vėžiu sergantiems pacientams MTHFR 677T alelė vaidina nedidelį vaidmenį kuriant MTX sukeltą hepatotoksiškumą. Šiuos rezultatus reikia aiškinti atsargiai, nes jie pagrįsti nedaugeliu tyrimų, kuriuose yra palyginti nedaug hepatotoksiškumo atvejų, dichotomizuotas (nors ir vienodas) toksiškumo matas, be to, yra požymių, kad tarp tyrimų yra nevienalytiškumo, nors jie nėra statistiškai reikšmingi. Tačiau tolesnis tyrimas dėl leukovorino gelbėjimo įtakos MTHFR aktyvumui ir dėl to, kurie pacientai gali gauti naudos iš intensyvaus leukovorino gelbėjimo, yra pagrįstas.