Roux-en-y skrandžio šuntavimo operacija keičia žiurkių maistą už maistą | tarptautinis nutukimo žurnalas

Roux-en-y skrandžio šuntavimo operacija keičia žiurkių maistą už maistą | tarptautinis nutukimo žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Bariatrinė chirurgija
  • Maitinimo elgesys
  • Nutukimas

Anotacija

Kontekstas:

Šiuo metu veiksmingiausias sergančio nutukimo gydymas yra „Roux-en-Y“ skrandžio šuntavimo operacija (RYGB), o klinikiniai tyrimai rodo, kad RYGB pacientai keičia maisto pasirinkimą ir norą valgyti.

Tikslas:

Ištirti hedonines reakcijas į skoningą maistą ir maisto pasirinkimo elgseną pagal nustatytą RYGB žiurkių modelį.

Metodai ir dizainas:

Žiurkėms patinams „Sprague – Dawley“ (SD) ir atrinktoms linijų nutukimo rizikoms, kurios buvo nutuktos laikantis riebios dietos, buvo atlikta RYGB arba fiktyvi operacija ir buvo patikrinta, ar patinka skoningas maistas, turintis skirtingą kalorijų tankį, „4–4“. 6 mėnesiai po operacijos.

Rezultatai:

Palyginus su netikėtai operuotomis (nutukusiomis) ir su amžiumi suderintomis liesomis kontrolinėmis žiurkėmis, abiejų modelių RYGB žiurkės pasižymėjo pozityvesniu orofacialiu atsaku į mažą sacharozės koncentraciją, bet mažiau - į didelę. Šie RYGB žiurkių „simpatijų“ pokyčiai buvo paversti reakcijos į koncentraciją kreivės poslinkiu per trumpą prieigos testą, energingesniam laižant mažas sacharozės ir kukurūzų aliejaus koncentracijas, tačiau mažiau laižant aukščiausias koncentracijas. Dėl hedoninio įvertinimo pokyčių taip pat sumažėjo ilgalaikis riebių dietų pasirinkimas ar jų priėmimas, palyginti su netikėtai operuotomis (nutukusiomis) žiurkėmis. Be to, sumažėjusio „noro“ gauti malonų atlygį skatinamuoju kilimo ir tūpimo taku, kurį matė fiktyviai operuojamos nutukusios SD žiurkės, po RYGB buvo visiškai atstatytas toks lygis, koks buvo liesų kontrolinių žiurkių.

Išvados:

Rezultatai rodo, kad RYGB lemia hedoninio įvertinimo pasikeitimą, teikiant pirmenybę mažai kalorijų turinčiam maistui su kaloringu maistu ir atstatant nutukimo sukeltus „skonio“ ir „noro“ pokyčius. Lieka nustatyti, ar šis poveikis pasireiškia vien dėl svorio metimo, ar dėl specifinių pokyčių tarp žarnų ir smegenų. Atsižvelgiant į atsirandančius įrodymus, kad smegenų žievės smegenų struktūros, susijusios su atlygio mechanizmais, yra modifikuojamos žarnų hormonais, RYGB sukelti šių hormonų sekrecijos pokyčiai gali būti tarpininkai.

Įvadas

Nutukimas, diabetas ir metabolinis sindromas yra pagrindinės sveikatos problemos visame pasaulyje, vis dažniau sergantys vaikai. Šiuo metu vartojami vaistų gydymo būdai nebuvo veiksmingi ir dažnai turi rimtų neigiamų šalutinių poveikių. Elgesio terapijos ir gyvenimo būdo pokyčių nepakankamumas yra didelis, o būtini aplinkos pokyčiai dar nebuvo rimtai nagrinėjami. Todėl chirurginio gydymo galimybės vis dažniau svarstomos ne tik norint gydyti, bet ir siekiant išvengti nutukimo bei diabeto. 1, 2

Didelė chirurginės technikos pažanga lėmė smarkiai sumažėjusį mirštamumą ir komplikacijas. Taigi pacientams, sergantiems skrandžio apylanka, gyvenimo trukmė ir gyvenimo kokybė yra žymiai aukštesnė, palyginti su negydytomis kontrolinėmis populiacijomis. 3 Tai paskatino bariatrinių chirurgijų bumą: JAV per metus atliekama apie 200 000 operacijų, kurias riboja tik chirurgų skaičius. 4 Roux-en-Y skrandžio šuntavimo operacija (RYGB) yra efektyviausia operacija, skirta kūno svorio netekimui ir 2 tipo cukrinio diabeto (T2DM) remisijai. Nuolatinis vidutinio kūno svorio sumažėjimas per 10–15 metų yra puikus 30–50 proc., Daug daugiau nei 5–10 proc., Pasiekiamas medikamentiniu gydymu, kuris dažnai trunka tik 1–2 metus, o T2DM remisija yra stulbinantis 70–80 proc. . 3, 5, 6 Tačiau šio nepaprasto teigiamo poveikio mechanizmai nėra gerai suprantami.

Pagrindiniai siūlomi teigiamo RYGB poveikio mechanizmai yra padidėjęs apatinių žarnų hormonų PYY ir GLP-1 sekrecija ir galbūt sumažėjęs viršutinio žarnyno hormono grelino sekrecija. 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 Vis dėlto labai tikėtina, kad chirurginiu būdu pertvarkytos žarnos keičiasi kitų hormonų ir veiksnių sekrecija, kad būtų apetito, gliukozės homeostazės, lipidų apykaitos ir kūno svorio pokyčiai. 13 Kiekvienam iš šių pasikeitusių pasiuntinių iš pertvarkytų žarnų reikia išspręsti tris pagrindinius klausimus: (i) kas lemia hormono ar faktoriaus pasikeitimą; ii) kaip apie jo poveikį pranešama organui efektoriui; ir (iii) koks yra didžiausias jo metabolinis, elgesio ir kitas poveikis. Ankstesni tyrimai atskleidė daugybę atsakymų apie metabolinį ir elgesio fenotipą po RYGB pacientams ir graužikų modelius. Tarp elgesio padarinių, viename tyrime RYGB pacientai parodė padidėjusį saldaus skonio aštrumą, kai kurie pacientai skundėsi, kad maistas buvo per saldus, 14, tačiau kitame tyrime padidėjo aštraus kartaus ir rūgštaus skonio aštrumas ir tendencija mažinti druską. ir saldus aptikimas. 15 Atlikus kitus tyrimus su žmonėmis, pirmenybė maisto produktams, kuriuose yra daug angliavandenių 16, ir riebiems maisto produktams 16, 17, 18, buvo sumažinta po RYGB. Be to, pranešta, kad RYGB pacientai praranda norą ar motyvaciją valgyti. Tiriant RYGB žiurkių modelį, per 5 mėnesius po chirurginės operacijos pastoviai mažėjo riebios dietos, o įprastas (mažai riebalų) čiulpimas. 19 Visi šie stebėjimai rodo, kad RYGB chirurgija gali sumažinti bendrą suvartojamos energijos kiekį ir kūno svorį, pakeisdama skonio suvokimą ir hedoninį nervų apdorojimą. RYGB pasekmės, tokios kaip žarnyno hormonų sekrecijos pokyčiai ir jutiminis nervinis ryšys su smegenimis, gali ne tik paveikti homeostatines reguliavimo grandines pagumburyje ir smegenų kamiene, bet ir pakeisti smegenų elgesį su maistu. Naujausi neurovaizdiniai tyrimai vis labiau sieja smegenų atlygio apdorojimo skirtumus su nutukimu, nors dar nėra aišku, ar skirtumai yra priežastis, ar pasekmė. Taigi, kai kuriuos naudingus RYGB padarinius galima pasiekti panaikinant nutukimo poveikį ir (arba) neutralizuojant esamus maisto papildymo funkcijų trūkumus.

Šio tyrimo tikslas buvo palyginti žiurkių elgesį su maistu, naudojant RYGB ar fiktyvias operacijas, naudojant du dietos sukeltų nutukimo modelius, pasenusias (Sprague – Dawley) ir genetiškai parinktas su nutukimu sergančias žiurkes. Buvo vertinami du atskirtini elgesio su maistu aspektai: maisto stimulų hedoninis įvertinimas (arba malonumas ar „patinkimas“), išmatuotas atliekant skonio reagavimo testą 20, ir motyvacija (arba skatinamasis pasitenkinimas ar „norėjimas“) gauti maistą, išmatuota pagal skatinamojo kilimo ir tūpimo tako testas. Trečiojoje testo paradigmoje buvo įvertintas trumpas prieinamumas reaguojant į skystos sacharozės ir kukurūzų aliejaus dirgiklius, kartu įvertinant „skonį“ ir skonį mažomis pastangomis „norinčius“.

Rezultatai

RYGB poveikis kūno svoriui ir kūno sudėjimui

RYGB tiek išnirusioms SD, tiek genetiškai atrinktoms OP žiurkėms sumažino kūno ir riebalų masę, palyginti su fiktyviomis operacijomis (1a ir b paveikslai). SD žiurkėms, kurių RYGB buvo pradėtos, jos svoris buvo apie 500 g, o per pirmąsias 10 dienų po operacijos jos greitai prarado ∼ 80 g (16%) kūno svorio ir stabilizavosi tokiame lygyje per kitus 5 mėnesius. Šamai operuotos žiurkės toliau priaugo svorio ir riebalų masės, todėl elgesio testų metu jos buvo maždaug 170 g sunkesnės. Praėjus penkiems mėnesiams po RYGB, kūno svoris, procentas riebalų ir liesos masės, taip pat leptino koncentracija plazmoje reikšmingai nesiskyrė nuo neoperuotų, pagal amžių suderintų kontrolinių žiurkių, kurios buvo šeriamos čiaužu viso eksperimento metu (1b, c ir g paveikslai).

Image

Kūno svoris, kūno sudėjimas ir leptino lygis po RYGB ir fiktyvių operacijų. ( a - c, g ) Išvystytų SD žiurkių kūno svoris ( a ), lipnumas ( b ), procentas liesos masės ( c ) ir plazmos leptino lygis ( g ), atliekant RYGB operaciją (RYGB, užpildyti apskritimai; n = 11) arba fiktyvi chirurgija (fiktyvi, atviri apskritimai; n = 11) ir neeksploatuojama, maitinama čiau, kontroliuojama liesa kontrolė (liesi, atviri trikampiai; n = 10). RYGB žiurkių kūno svoris reikšmingai sumažėjo visais laiko momentais po operacijos, palyginti su fiktyviomis operacijomis, tačiau reikšmingai nesiskyrė nuo liesos kontrolinės grupės. ( d - f ) Genetiškai parinktų nutukimo linkusių (CD-OP) žiurkių, turinčių RYGB ( n = 6) arba fiktyvios operacijos ( n = 5), kūno masė ( d ), riebalumas ( e ) ir procentinė liesos masės procentinė dalis ( f ). . Juostos, kurių raidė nesutampa, žymiai ( P <0, 05) skiriasi viena nuo kitos (remiantis dispersijos analize (ANOVA) ir Bonferroni pakoreguotais kartotiniais palyginimais).

Visas dydis

OP žiurkės pradėjo svorį 580 g ir per 5 mėnesius prarado apie 140 g, o jų fiktyvios operacijos ir toliau priaugdavo papildomo svorio ir riebalų masės, taigi elgesio tyrimo metu jos būdavo maždaug 360 g sunkesnės (1d pav.). Nutukimo rizikuojančių žiurkių, turinčių RYGB, riebalų ir liesos masės procentinė dalis buvo panašios į liesų SD ir SD žiurkių po RYGB (1e ir f pav.).

RYGB padidina mažų koncentracijų „patikimą“, tačiau sumažina didelių sacharozės koncentracijų „patikimą“

Kaip ir tikėtasi, liesos kontrolinės žiurkės parodė linijinį sacharozės koncentraciją, priklausomą nuo teigiamų hedoninių reakcijų skaičiaus padidėjimo (2a pav.). Šis tiesinis padidėjimas buvo reikšmingai nukreiptas į didesnes sacharozės koncentracijas fiktyviai operuotoms nutukusioms žiurkėms, kurių „patiko“ 0, 1 M, tačiau padidėjo 1, 0 M sacharozės. Panašus poslinkis į dešinę buvo nustatytas fiktyviai operuotoms „nutukusioms“ OP žiurkėms (2b pav.), Nors mes nepalyginome jos su genetiškai atrinktomis nutukimui atspariomis žiurkėmis. Svarbu tai, kad abiejuose modeliuose RYGB chirurgija visiškai išlygino koncentracijos ir atsako kreivę. Po RYGB SD žiurkėms labiau patiko dvi mažesnės sacharozės koncentracijos (0, 01 M: t [20] = 8, 0, P <0, 001; 0, 1 M: t [20] = 6, 1, P <0, 001), bet „patiko“ didžiausia. koncentracija mažesnė ( t [20] = 9, 67, P <0, 01), palyginti su fiktyviai operuotomis nutukusiomis žiurkėmis. RYGB žiurkėms labiau patiko mažiausia sacharozės koncentracija ( t [18] = 5, 77, P <0, 001), o didžiausia koncentracija šiek tiek mažesnė ( t [18] = 2, 44, P = 0, 052), palyginti su liesomis žiurkėmis. OP žiurkėms RYGB pastebėjo, kad didžiausia sacharozės koncentracija „patinka“. Atskira abiejų modelių dispersijos analizė parodė reikšmingą gydymo × sacharozės koncentracijos sąveiką (SD žiurkėms: F [4, 56] = 78, 52, P <0, 001; OP žiurkėms: F [2, 16] = 23, 3, P <0, 001).

Image

Hedoninis sacharozės poveikis arba „patinkimas“, išmatuotas atliekant skonio reaktyvumo testą. Parodytas teigiamų hedoninių reakcijų skaičius, reaguojant į trijų skirtingų sacharozės koncentracijų skonį. a ) Išvešėjusios SD žiurkės, neveikiančios, su šėrimu, liesos kontrolės (liesos, n = 9), fiktyvios, nutukusios (fiktyvios / nutukusios, n = 11) arba RYGB ( n = 11). ( b ) Genetiškai parinkta nutukimo rizikuojančių (CD-OP) žiurkių, nešiojamų fiktyvių, nutukusių ( n = 5) ir RYGB ( n = 5) linija. Juostos, kurios neturi tos pačios raidės, žymiai skiriasi viena nuo kitos ( P <0, 05, remiantis ANOVA ir Bonferroni pakoreguotais kartotiniais palyginimais).

Visas dydis

RYGB panaikina nutukimo sukeltus pokyčius, susijusius su atlygio už maistą noru skatinamojoje kilimo ir tūpimo takoje.

Pastebėtomis nutukusiomis SD žiurkėmis, palyginti su liesomis, šiaudai maitinamomis kontrolinėmis grupėmis, smogiamojo kilimo ir tūpimo tako baigties greitis, motyvacijos ar „noro“ rodiklis, buvo žymiai sumažėjęs (3a pav.). 6–9 seansų metu deficitas buvo reikšmingas, o baigimo greitis buvo tik maždaug pusė liesų žiurkių. Pailgėjęs laikas gauti apdovanojimą atsirado ne dėl nesugebėjimo greitai bėgti, nes nutukusioms ir liesoms žiurkėms grynasis bėgimo greitis buvo panašus (3b pav.). Visą skirtumą lėmė padidėjusi blaškymo trukmė, tokia kaip vėlavimas išlipti iš starto dėžutės, pauzės ir atgręžimai (3c paveikslas). Su pervargimu nutukusios žiurkės galiausiai išmoko patekti į tikslo dėžę taip pat greitai, kaip liesos žiurkės.

Image

Motyvacija gauti maisto arba „norėjimas“, išmatuotas skatinamojoje tūpimo tako vietoje. Žiurkės turėjo bėgti nuo starto dėžutės iki vartų dėžutės, kur buvo apdovanotos skaniu patiekalu (saldaus skonio vaisių kilpos). a ) nevaldomų, su šėrimu maitinamų liesos kontrolės priemonių (liesos, n = 4), fiktyviai valdomų, nutukusių (fiktyvios / nutukusios, n = 6) pabaigos greitis (atsižvelgiant į laiką, reikalingą pereiti nuo pradžios iki tikslo langelio) ) ir RYGB ( n = 4) aplenkė SD žiurkes. Nutukusioms žiurkėms, atliekančioms fiktyvią operaciją, pablogėjimo greitis („norėjimas“) žymiai sumažėja, palyginti su RYGB ( * P <0, 05) ir liesomis žiurkėmis ( # P <0, 05). b ) Trijų grupių grynasis bėgimo greitis nesiskiria. c ) Nutukusios, fiktyviai operuojamos žiurkės praleidžia žymiai daugiau laiko, kad būtų atitrauktos nuo vėlavimo, kad paliktų starto dėžę, pristabdo ir aplenkia.

Visas dydis

Svarbu tai, kad sumažėjus nutukusių žiurkių greitis buvo visiškai panaikintas atlikus RYGB operaciją. RYGB žiurkės užduotį įvykdė žymiai greičiau, palyginti su 4–9 seansų metu veikiančiomis nutukusiomis žiurkėmis (3a pav.). Baigimo greitis, bėgimo greitis ir atitraukimo trukmė buvo identiški liesiems valdikliams (3 paveikslas). Kaip ir tikėtasi, buvo padarytas labai reikšmingas bandymų tvarkos poveikis (F [1, 11] = 110, 6, P <0, 001), kiekvienos sesijos antrojo tyrimo užbaigimo greitis buvo žymiai greitesnis nei pirmojo tyrimo (duomenys nepateikti) ), teigdama, kad nesena atminties sustiprėjimas yra svarbus veiksnys, lemiantis kilimo ir tūpimo tako veikimą. Tačiau tyrimo × gydymo sąveikos nebuvimas (F [2, 11] = 1, 41, NS) parodė, kad šampūnu operuotų nutukusioms ir RYGB žiurkėms tai nebuvo skirtingai paveikta.

RYGB perkelia trumpalaikio prieigos metu sacharozės ir kukurūzų aliejaus reakcijos kreives į mažesnes koncentracijas

Atliekant trumpą prieigos laižymo bandymą, „patikimas“ ir „mažai norinčių“ pastangų skaičius yra sujungiami į per trumpą laiką išmestų laižų skaičių, kad būtų kuo mažiau grįžtamojo poveikio nurijus, o normaliems gyvūnams būdinga sigmoidinės koncentracijos ir atsako kreivė. Įspūdingai stebimos, nutukusios ir nutukusios abiejų padermių žiurkės beveik visiškai nesiskyrė nuo mažesnių koncentracijų, tačiau stipriai reagavo į didesnes sacharozės ar kukurūzų aliejaus koncentracijas (4 paveikslas). Dėl sacharozės SD žiurkėms perėjimas nuo susilaikymo nuo buvimo formoje buvo nuo 0, 03 iki 0, 06 M, o OP žiurkėms - nuo 0, 06 iki 1, 0 M. Kukurūzų aliejuje abiejuose štamuose jis buvo nuo 4 iki 16%. Šis sumažėjęs atsakas į mažai saldžių ir riebių dirgiklių buvo visiškai panaikintas po RYGB operacijos abiejose padermėse (nors mes neištyrėme pasirinktos nutukimui atsparios žiurkės linijos). Esant didžiausiai koncentracijai, RYGB žiurkės reagavo žymiai mažiau nei jų netikėtai operuotos, nutukusios kolegės, ir buvo didelis polinkis į mažesnį reagavimą, palyginti su liesų kontrolių SD žiurkėmis.

Image

Likometras, reaguojantis į skirtingas sacharozės ( a, c ) ir kukurūzų aliejaus ( b, d ) koncentracijas, kaip suderinto skonio „skonio“ ir mažai pastangų reikalaujančio „matas“. Lakų skaičius per 10 s buvo matuojamas sacharozės tirpalų ir kukurūzų aliejaus emulsijų didėjančių koncentracijų seka. ( a, b ) Išvestos SD žiurkės, atliekančios arba RYGB operaciją (RYGB, užpildyti apskritimai; n = 9), arba fiktyvią operaciją (fiktyvus, atviras ratas; n = 11), ir neoperuojamos, šeriamos, šeriamos, liesos kontrolės (liesos, atviri trikampiai; n = 7). ( c, d ) Genetiškai rinkitės žiurkes, turinčias nutukimą (CD-OP), turinčias RYGB ( n = 4) arba fiktyvią operaciją ( n = 4). * P <0, 05, RYGB, palyginti su netikru / nutukusiu, ir # P <0, 05, liesu, palyginti su netikru / nutukusiu žiurkėmis, remiantis ANOVA ir Bonferroni pakoreguotais kartotiniais palyginimais.

Visas dydis

RYGB perkelia pirmenybę iš riebaus į čiau

Matuojant čiulptuko ir riebios dietos suvartojimą per tris iš eilės 24 valandas, paaiškėjo, kad žymiai sumažėjo riebios dietos pasirinkimas. Tuo tarpu operacinės nutukusios SD žiurkės suvalgydavo 95, 1% kalorijų, gautų iš riebaus maisto, o RYGB žiurkės teikė pirmenybę tik 63, 3% ( P <0, 01) (5 paveikslas).

Image

Maistas, kuris buvo parinktas iš fiktyviai operuotų (šamų, n = 6) ir RYGB ( n = 4) protrūkių turinčių SD žiurkių, praėjus 8 mėnesiams po operacijos. Dviejų pasirinkimų dieta (čiau ir mažai riebalų) buvo taikoma visą pooperacinį laikotarpį. a ) kalorijų, gaunamų iš čiau ir be riebalų, kiekis, matuojamas tris dienas iš eilės. b ) Riebalų procentas nuo bendro suvartojimo. * P <0, 01, RYGB, palyginti su fiktyviu / nutukusiu, remiantis t- testu.

Visas dydis

Diskusija

Dėl nepaprastos RYGB sėkmės atstatant nutukimą ir su juo susijusius gretutinius susirgimus pagrindiniai mechanizmai yra suprantami kaip svarbus tikslas, kuris ilgainiui gali paskatinti elgseną ir (arba) farmakologinius metodus be peilių. Nors šie rezultatai nenustato jokių molekulinių ar ląstelinių mechanizmų, jie labai pabrėžia nervinių mechanizmų, susijusių su skonio apdorojimu, hedoniniu vertinimu ir motyvacija valgyti, vaidmenį. Mūsų žiurkių modelyje, kuris tiksliai atkartoja svarbiausią RYGB poveikį nutukusiems žmonėms, susijusį su maistu, kūno svorio sumažėjimu ir žarnyno hormonų sekrecija, mes parodome perėjimą nuo didelio iki mažo saldaus ir riebaus maisto dirgiklių koncentracijos jų gebėjime generuoti. malonumas ir skatina vartojimą, lyginant su nutukusiu gyvūnais. Be to, mes nustatėme, kad nepritekliuotos mitybos sąlygomis nutukusios žiurkės iš esmės nepaiso mažų saldžių ir riebių dirgiklių koncentracijos ir yra mažiau motyvuotos dirbti maistą, palyginti su lėliškomis žiurkėmis, kurios maitinamos čiaudais. Nutukusios žiurkės veikiau reaguoja tik į labai saldžius ir riebius dirgiklius, lengvai prieinamus. Visi šie nutukimo sukelti pokyčiai buvo visiškai panaikinti po RYGB. Šie pokyčiai primena stebėjimus, kai RYGB pacientai teikia pirmenybę daržovėms ir vaisiams, o ne energijai tankioms saldžiosioms ir riebioms medžiagoms. 16, 17, 18 Dabartiniai rezultatai nenustato, ar šie elgesio pokyčiai atsirado dėl svorio metimo, ar dėl specifinių pokyčių žarnyne ir smegenyse, ar dėl jų abiejų. Norint pateikti atsakymus, reikės nustatyti atlygintinį elgesį ankstesniais laiko momentais ar net prieš operaciją ir poromis maitinant kontrolę, taip pat įvertinti galimas nervų funkcijas.

RYGB panaikina nutukimo sukeltą labai koncentruotų maistinių medžiagų tirpalų padidėjimą ir padidina mažų koncentracijų „patikimą“ net lyginant su liesomis žiurkėmis

Norėdami nustatyti teigiamą poveikį ar „patinka“, mes išmatuojome teigiamų hedoninių arba veido reakcijų skaičių, reaguodami į paragavus sacharozės tirpalo lašą. Šios evoliuciškai konservuotos reakcijos, atspindinčios nervinius mechanizmus, iš esmės organizuotus smegenų kamieno lygyje 20, 26, buvo patvirtintos daugeliui rūšių, įskaitant graužikus, beždžiones ir žmones, ir manoma, kad jos daugiau ar mažiau atspindi žmogaus sąmoningo malonumo patirtį. 27, 28 Tipiškas priklausomas nuo koncentracijos sacharozės padidėjimas „čiulptukais“ maitinamoms liesoms žiurkėms 20 buvo daugiau ar mažiau pasislinkęs į dešinę šampūnu valdomoms, dietos sukeltoms, nutukusioms SD ir OP žiurkėms ir visiškai panaikintas 4–6 mėnesius po RYGB operacijos abiejuose modeliuose. Šiek tiek padidėjęs sacharozės patikimas nutukusioms žiurkėms atitinka nutukusių žmonių radinius. Nors saldžių aptikimo ir nutukimo tyrimų rezultatai yra prieštaringi, naudojant santykinę skalę, kurioje atsižvelgiama į individualius stipriausių bet kokių pojūčių skirtumus, nutukę asmenys praneša apie didesnį „mėgstamumą“ tam tikram saldumui nei normalūs ir neturintys kūno svorio asmenys. 29 Įdomu tai, kad nutukusių asmenų saldumas sumažėjo. 29 Taigi, kaip padarė išvadą Bartoshuk ir kt. , 29 „simpatijos“ padidėja atsižvelgiant į saldumo funkciją nutukusiems asmenims ir daugiau, kai padidėja kūno masės indeksas (KMI), o tuo pačiu suvokiamam saldumui „simpatija“ didėja, kai KMI didėja. Svarbu tai, kad asmenims, kurių kūno svoris mažesnis nei KMI <18, 5 kg m −2, „simpatija“ nepadidėjo kaip jaučiamo saldumo funkcija. Tokį vienodą dozės ir reakcijos santykį tarp sacharozės koncentracijos ir „patikimo“ yra būtent tai, ką randame RYGB žiurkėms po sunkaus svorio.

Nutukusių pacientų dietos sukeltas svorio netekimas paprastai vyksta po svorio atgavimo, o neseniai įrodyta, kad šį atkrytį gali sukelti panaši natūrali biologinė reakcija į svorio metimą, kuri yra normalios kūno svorio asmenų homeostatinio reguliavimo dalis. Nemažos galvos smegenų srities, susijusios su maisto vaizdais, nervų veikla keičiasi praradus svorį, o kai kurie iš šių pokyčių atsistato po gydymo leptinu. 30 Taigi, nors leptino kiekis plazmoje vis dar yra didesnis nei liesų asmenų, santykinai sumažėjęs leptino signalo sumažėjimas asmenims, kuriems yra sumažėjęs svoris, smegenims yra suprantamas kaip pavojus, dėl kurio jos pereina į „alkaną“ režimą. Nepaisant drastiško kritimo leptino lygyje, atrodo, kad toks mechanizmas neatsiranda po RYGB sukelto svorio metimo. Vienodas dozės ir reakcijos santykis tarp sacharozės sukeltų „simpatijų“ po RYGB rodo, kad smegenys nėra „alkani“. Dėl maisto nepritekliaus sukeliamas alkis akivaizdžiai padidina „skonį“, o kaloringas ir ypač jutimui būdingas sotumas mažina „skonį“ liesoms žiurkėms ( 31), o nevalgius padidėja maisto nuotraukų patrauklumas (įvertinimas), ypač tų, kuriose maistas yra labai kaloringas. normalaus svorio tiriamieji. 32

Dėl šių nutukusių ir RYGB žiurkių jautrumo sacharozės pokyčiams mechanizmų galime tik spėlioti. Tai gali būti susijusi su skoninės informacijos apdorojimu pačiame periferiniame ir centriniame lygmenyje, ir norint atsakyti į šį klausimą, reikės atlikti eksperimentus, skirtus kiekvienam lygiui.

RYGB atkuria nutukimo sukeltą „norinčiųjų“ deficitą

Kuo labiau maistas yra „mėgstamas“, tuo labiau jis paprastai yra „norimas“. Kaip aptarta aukščiau, sacharozės „patinkimui“ skirtingai daro įtaką RYGB, ją padidina maža koncentracija ir sumažina didelė koncentracija, palyginti su nutukusiomis ir liesomis žiurkėmis. Todėl galima tikėtis, kad „norintys“ stebės panašias tendencijas; padidėjęs „norėjimas mažos“ ir sumažėjęs „norėjimas“ didelės koncentracijos. Motyvaciniame kilimo ir tūpimo tako bandyme vaisių kilpos buvo armatūra, o RYGB žiurkės aiškiai „norėjo“ šio atlygio labiau, palyginti su fiktyviai operuotomis nutukusiomis žiurkėmis, nors skirtumo, palyginti su liesomis žiurkėmis, nebuvo. Turint 38% (m / v) cukraus, vaisių kilpelės gali būti laikomos labai saldžiomis, ir buvo galima tikėtis, kad RYGB žiurkės jų ne taip norėjo, palyginti su nutukusiomis žiurkėmis. Tačiau buvo nustatyta priešingai, RYGB žiurkės labiau norėjo vaisių kilpų nei nutukusios žiurkės. Taigi, darant prielaidą, kad labiau „patinka“ lemia daugiau „norinčių“, RYGB žiurkės su vaisių kilpomis elgėsi taip, tarsi būtų mažai saldžios. Nors įmanoma, kad kieti saldainiai elgiasi kitaip nei sacharozės tirpalai, norint išspręsti šią problemą, abiem bandymo paradigmoms reikės naudoti tuos pačius patiekalus.

Nors paprastai sutariama, kad kilimo ir tūpimo tako charakteristikos yra motyvacijos rodiklis, buvo naudojami įvairūs bėgimo grafikai ir siūlomos skirtingos interpretacijos, susijusios su konkrečiu subprocesu. 24, 33, 34 Jei kiekvienoje dienos sesijoje atliekamas daugiau nei vienas bėgimas, pirmojo bandymo baigimo greitį daugiausia lemia motyvacija įsigyti skanaus maisto stipriklio („norinčio“), tuo tarpu antrojo bandymo metu jis yra labiau apsisprendęs dėl sustiprinimo įtakos vėlesnei motyvacijai. Taigi atskira pirmojo ir paskesnių bandymų našumo analizė gali atskirti šiuos subprocesus. Nors šiame tyrime žiurkės žymiai greičiau judėjo į tikslo langelį per antrą važiavimą, nutukimas ir RYGB reikšmingai ir vienodai modifikavo našumą pirmame ir antrame bandymuose. Todėl nutukimas ir RYGB paveikė ne tik mokymąsi sustiprinti, bet ir „norėti“.

Alternatyvūs skatinamojo kilimo ir tūpimo tako rezultatų paaiškinimai reiškia nutukusių ir RYGB žiurkių bendrojo motyvavimo procesų ir (arba) mokymosi gebėjimų pasikeitimus. Pirma, rezultatai gali būti interpretuojami kaip bendras motyvacijos stoka nutukusioje būsenoje ir RYGB pakeitimas. Pavyzdžiui, nutukusiems asmenims nėra lengva motyvuoti laikytis dietos ir mankštos režimo35 ir toks laikymasis buvo teigiamai susijęs su svorio metimu po RYGB. 36 Antra, galima teigti, kad nutukusios žiurkės „nori“ už maistą tiek pat, kiek ir liesos žiurkės, tačiau jos paprasčiau mokosi užduoties lėčiau, o RYBG panaikina šį mokymosi deficitą. Tai rodo faktas, kad pakankamai mokydamiesi jie galiausiai pasiekia tą patį greičio lygį, kaip ir kontroliniai, ir gauna papildomą palaikymą iš daugelio tyrimų, rodančių kognityvinius sutrikimus nutukusiems gyvūnams 37 ir žmonėms. 38 Ypatingas susidomėjimas yra neseniai įrodyta, kad GLP-1 receptorių agonizmas tarsi išgelbėja nutukimą ir diabeto sukeltą pažintinį nuosmukį. 37, 39 Nors padidėjęs cirkuliuojančio GLP-1 lygis nuolat stebimas po 40 RYGB žiurkėms ir žmonėms, 41, dar nėra aišku, ar teigiamą poveikį pažinimui turi tiesioginis poveikis tam tikroms smegenų sritims, ar antrinis, pagerinant atsparumą insulinui. . Kadangi motyvacijos matavimas („norėjimas“) yra neatsiejamai susijęs su mokymu, visada bus sunku eksperimentiškai atskirti abu procesus. Viena iš galimybių yra sumažinti mokymosi komponentą atliekant testą, kuriam gauti reikia labai mažai pastangų arba visai nereikia pastangų, kad būtų galima gauti pastiprinimą, kaip tai aprašyta kitame trumpalaikės prieigos laižymo teste.

Atliekant trumpą prieigos laižymo testą, gyvūnas skonį ir suvartoja armatūrą beveik tuo pačiu metu - hedoninė patirtis („patinka“) laikinai sutampa su motyvacijos procesu. Skirtingai nuo skatinamojo kilimo ir tūpimo tako, norint gauti atlygį, reikia labai mažai pastangų, be to, jo reikia mokytis nedaug. Trumpos prieigos testą geriausiai būtų galima apibūdinti kaip „skonio“ ir skonio, mažai pastangų reikalaujančio „derinio“ derinį. Trumpo patekimo į laiškus bandymo ir paskatos kilimo ir tūpimo tako testo rezultatai buvo panašūs ir skirtumai. Esant mažai sacharozės ir kukurūzų aliejaus koncentracijai abiejų testų rezultatai buvo panašūs, nes nutukimas sumažėjo, o RYGB atkuria našumą („nori“) iki liesos kontrolės lygio. Esant didelei sacharozės ir kukurūzų aliejaus koncentracijai, rezultatas buvo skirtingas. Atliekant trumpą prieigos testą, nutukimas reagavo labiau arba „norėjo“, palyginti su liesa kontrole, ir šį poveikį RYGB pakeitė, o bandyme su tūpimo taku buvo atvirkščiai: nutukimas sumažėjo „norinčių“, o RYGB jį pakeitė. Esant didžiausioms kiekvieno makroelementų dirgiklio koncentracijoms, RYGB žymiai sumažino skonio reikalavimus atitinkančias „noro“ pastangas, palyginti su fiktyviomis operacijomis nutukusioms abiejų padermių žiurkėms. Kito žiurkių nutukimo modelio, ty CCK1 receptorių, turinčių trūkumą, išvados, kad parabrachialiniame branduolyje į skonį reaguojantys neuronai turi mažesnį bendrą jautrumą sacharozei, sumažėjusį reagavimą į mažesnes koncentracijas ir padidintą reakciją į didesnes koncentracijas 26 rodo, kad bent jau ši pontino skonio relė dalyvauja pagrindinėje nervų grandinėje.

Apskritai nutukusioms (netikėtai operuotoms) žiurkėms „noro“ buvo aiškiai sumažinta, palyginti su liesomis žiurkėmis. Tai atrodo intuityviai mįslinga, atsižvelgiant į didesnį sacharozės „patikimą“ nutukusioms žiurkėms ir žmonėms, kaip aptarta aukščiau, tačiau tai atitinka kitus tyrimus, kuriuose „norinčiam“ įvertinti skirtingos bandymo paradigmos. Tiek riebalų turinčios dietos sukeltos nutukusios Long-Evans žiurkės, tiek genetiškai atrinktos OP (arba DIO) žiurkės turėjo drastiškai sumažintą progresuojančio svirties spaudimo, reaguojančio už maistą, pertraukas. 43 Be to, nutukusių žmonių organizme yra daug įrodymų, kad signalizavimas per mezolimbinio dopamino / D2 receptorių sistemą sumažėja tiek graužikams 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, tiek žmonėms, 50, 51, 52, 53., 54, 55, kuris, kaip manoma, vaidina pagrindinį vaidmenį tiek skatinant mokymą už maistą, tiek už vaistą, tiek už jį skatinant („norint“) ir stiprinant. 56, 57, neatitikimas tarp sumažėjusios signalizacijos per šią sistemą ir fakto, kad, suaktyvinus sistemą, iš kitos pusės atsiranda per didelis įniršis, lemiantis nutukimą 51, 57, buvo paaiškintas atlygio ir deficito hipoteze. 55, 58, 59 Kalbant apie atlygį už maistą, ši hipotezė rodo, kad asmenys, turintys mažai signalų apie dopamino vartojimą, atsistato daugiau valgydami ir taip atkurdami nustatytą atlygio generavimo tašką. Pagal šį scenarijų gali būti laikoma, kad signalizavimas dopaminu teikia neigiamą grįžtamąjį ryšį apie ginamą atlygio lygį, lygiai taip pat, kaip maistingų medžiagų jutimo mechanizmai teikia neigiamus atsiliepimus apie ginamą lygį ar nustatytą kūno svorio tašką. Dopamino signalizacija savaime nereikš atlygio; tai būtų daugiau kaip jutimo mechanizmas, vedantis į atlygio generavimą, kaip ir maistinių medžiagų jutimo mechanizmai sukelia sotumą. Mūsų išvados, kad „norinčių“ būklė atsistato į normalų lygį po to, kai RYGB gali parodyti, kad tai kažkaip atstato nutukimo sukeltą nekokybišką dopamino signalizaciją. Neseniai atliktas PET vaizdavimo tyrimas su RYGB pacientais patvirtina šį pasiūlymą. Penkioms nutukusioms moterims dopamino D2 receptorių prieinamumas padidėjo praėjus 6 mėnesiams po operacijos, o padidėjimas buvo maždaug proporcingas svorio netekimui. 60

Neaišku, ar didelės koncentracijos „patikimas“ praradimas yra svarbesnis už padidėjusį mažos koncentracijos „patikimą“ dėl ilgalaikių padarinių maisto pasirinkimui. Išskyrus vidutinę sacharozės koncentraciją (0, 1 M), skonio reaktyvumo bandymo „patinkantis“ profilis buvo gerai paverčiamas trumpa prieiga prie atsakymo, tačiau sunku nubrėžti paraleles ilgalaikiam pasirinkimui, nes mes nepasiūlėme žiurkėms yra įvairių maisto produktų su skirtinga sacharozės dalimi. Tačiau nurijus riebalus, yra visiškai akivaizdu, kad sumažėjęs didžiausias kukurūzų aliejaus koncentracijos „įtikimumas“ (įvertintas atliekant trumpalaikio prieinamumo testą) ilgainiui sumažino riebalų granulių vartojimą. Tai sumažino „patinkančią“ didelę kukurūzų aliejaus koncentraciją po to, kai RYGB buvo pabrėžta OP žiurkėms, ir gaila, kad nesugebėjome įvertinti ilgalaikio maisto pasirinkimo šioje grupėje.

Išvados ir perspektyvos

Rezultatai rodo, kad skonio ir atlygio pokyčiai gali pakenkti skrandžio šuntavimo operacijos teigiamam poveikiui pasirenkant maistą ir kalorijas. Jie patvirtina ankstesnes išvadas, kad nutukimas yra susijęs su padidėjusiu „mėgsta“ energiniu tankiu maistu ir paradoksaliai sumažėja noras dirbti už maistą, ir pirmą kartą parodo, kad RYGB panaikina šiuos su nutukimu susijusius sutrikimus. Nors atrodo įtikėtina, kad žarnyno hormonų sekrecijos pokyčiai sukelia šį teigiamą poveikį po RYGB, konkretūs susiję mechanizmai šiuo metu yra visiškai nežinomi. Jei dalyvauja hormonai, turės būti nustatyta jų periferinė ir (arba) centrinė veikimo vieta (-os). Lygiai taip pat tikėtina, kad tai susiję su hormonų, maistinių medžiagų ir (arba) mechaninių veiksnių sukeliamais nervų komunikacijos su smegenimis pokyčiais. Tačiau kadangi šiame tyrime elgesio pokyčiai buvo pastebėti praėjus keliems mėnesiams po operacijos, neaišku, ar jie atsirado tik dėl svorio metimo, ar dėl specifinių pokyčių žarnyne ir smegenyse. Būsimi tyrimai, kurių metu bus vertinamas atlygio elgesys ankstesniais laiko momentais ar net prieš operaciją ir kontroliuojami poromis, taip pat reikės įvertinti galimas nervų funkcijas. Tokie išilginiai tyrimai taip pat gali atskleisti galimą mokymosi poveikį skoniui ir atlygio apdorojimui, įskaitant prieštaringą kondicionavimą, adaptuojantis prie pertvarkytos žarnos. Kruopštus ir atviras mechanistinis išaiškinimas turėtų būti labai naudingas, nes galiausiai bus atlikta „peilių be operacija“.