Stresas pagilina eksperimentinę parkinsono ligą | molekulinė psichiatrija

Stresas pagilina eksperimentinę parkinsono ligą | molekulinė psichiatrija

Anonim

Dalykai

  • Depresija
  • Parkinsono liga
  • Patogenezė
  • Stresas ir atsparumas

Gyvenimo streso įtaka Parkinsono ligos (PD) progresavimui sulaukė mažai dėmesio. Čia mes ištyrėme lėtinio kintamo streso (CVS), plačiai naudojamo gyvūnų modelio, kuris pakartoja pagrindinius depresijos simptomus, poveikį neuronų degeneracijos eigai ir elgesio trūkumui žiurkių PD neurotoksinų modelyje. Depresija labai koreliuoja su PD ir manoma, kad tai labiau prisideda prie žemesnės paciento gyvenimo kokybės, nei varginantys motoriniai simptomai. 1 Nepaisant didelio depresijos paplitimo PD sergantiems pacientams, ikiklinikiniai šių neuropsichiatrinių ir neurodegeneracinių sutrikimų gretutinių tyrimų duomenys vis dar yra ankstyvoje stadijoje. Manoma, kad reakcijos į stresą reguliavimas turi didelę reikšmę depresijos etiologijoje / progresavime, be to, daugelis smegenų sričių, susijusių su streso reguliavimu, taip pat yra susiję su depresija. 2, 3 Eksperimentinis stresas ar depresija gali sukelti neurodegeneraciją, ląstelių atrofiją ar padidėjusį jautrumą vėlesniems sužalojimams daugelyje smegenų sričių. 4 Seniai buvo iškeltas stresas, kad jis prisideda prie PD neuropatologijos, galbūt padidindamas vidurinių smegenų dopamino ląstelių pažeidžiamumą degeneracijos atžvilgiu. 5 Atsižvelgiant į tvirtą PD ir depresijos ryšį, būtina suprasti, ar lėtinis stresas gali būti sudėtingas ligos progresavimo ar sunkumo veiksnys.

Norėdami išspręsti šią problemą, mes sujungėme vienašalį nigrostriatalinio kelio pažeidimą per neurotoksiną 6-hidroksidopaminą (6-OHDA) su kelių atsitiktinių nenuspėjamų stresorių (CVS) poveikiu. Šis CVS režimas nustato elgesio, fiziologinius ir hormoninius gyvūnų depresijos ryšius. 3 Čia mes ištyrėme streso sukeltos depresijos poveikį motoriniam deficitui, įvertintam naudojant priekinių galūnių asimetrijos testą, ir dopamino neuronų neurodegeneracijai pagrindinėje nigra par compacta (SNpc), įvertinto tirozino hidroksilazės (TH, a) stereologiniu ląstelių skaičiumi. dopaminerginių ląstelių žymeklis), turintys neuronus. Žiurkės buvo paveiktos CVS 2 savaites prieš pažeidimą ir 2 savaites po jo. Buvo įtrauktos tiek tirpiklio sušvirkštos (pažeistos fiktyvios), tiek neapdorotos kontrolinės grupės. Elgesys buvo įvertintas praėjus 2 ir 4 savaitėms po pažeidimo (papildomas 1a paveikslas). Sumažėjęs svorio padidėjimas, stebimas kiekvienai CVS gydymo grupei per kiekvieną laikiną iteraciją, patvirtino kintamo streso režimo veiksmingumą (2 papildomas paveikslas). Žiurkės buvo nužudytos praėjus 4 savaitėms po pažeidimo, smegenys buvo išpjaustytos, perpjautos per vidurinę smegenų dalį ir paruoštos TH imunohistochemijai.

Atlikdami elgesio testus nustatėme, kad tiek po 2, tiek po 4 savaičių po 6-OHDA injekcijos abi pažeidimų grupės pastebimai sumažino pažeistos (priešingos, kairiosios) priekinės priekinės dalies naudojimą, palyginti su tirpiklio, į kurį buvo sušvirkšta tirpalo (1a pav.), kaip tikėtasi. Tačiau per 4 savaites pažeistoms žiurkėms, kurioms buvo atliktas CVS, pažeistos galūnės buvo nebereikalingos, palyginti su 6-OHDA pažeistomis, nepatemptomis žiurkėmis (F 3, 19 = 23, 89, P <0, 01; 1a pav.). Stereologinių ląstelių skaičius išgyvenusių TH + neuronų SNpc, priešingai nei išvados, naudojant švelnesnį (pripratusį) streso režimą 6, parodė, kad streso patiriančiose, pažeistose žiurkėse ląstelių praradimas buvo žymiai didesnis, palyginti su neapdorotais, pažeistais gyvūnais (F 3, 19 = 69, 18, P <0, 01; 1b ir c pav. NeuN + ląstelių skaičius patvirtino, kad padidėjęs TH + neuronų praradimas atsirado dėl atviro neuronų degeneracijos, o ne dėl TH fenotipo sureguliavimo (3 papildomas paveikslas).

Image

Gyvūnų, kuriems pažeistas CVS paveikė pažeidimą, motorinių trūkumų ir ląstelių išgyvenimo įvertinimas. a ) Praėjus 4 savaitėms (bet ne 2 savaitėms) po pažeidimo, žiurkėmis, kurios buvo gydomos CVS, (CVS / 6-OHDA) buvo pastebimai padidėjęs sutrikusio priekinių galūnių naudojimo sumažėjimas, palyginti su nepažeistomis pažeistomis žiurkėmis. Nei viena iš kitų grupių neparodė statistiškai reikšmingų priekinių ir priekinių galūnių naudojimo pokyčių nuo 2 iki 4 savaičių. ▲ valdymas / transporto priemonė; Δ Kontrolė / 6-OHDA; ■ CVS / transporto priemonė; □ CVS / 6-OHDA. # P < 0, 05 Δ vs □; * P < 0, 01, kai ▲ ir ■, palyginti su Δ ir □. ( b ) Stereologinis ląstelių skaičius rodo, kad TH + ląstelių praradimas SNpc padidėjo žiurkėms CVS / 6-OHDA, palyginti su Control / 6-OHDA. # P < 0, 05, kontroliuojančiam / 6-OHDA palyginti su CVS / 6-OHDA; * P < 0, 001 „Control“ / transporto priemonei (raudona) ir CVS / transporto priemonei (mėlyna) prieš „Control“ / 6-OHDA (žalia) ir CVS / 6-OHDA (geltonai). ( c ) Iš fotomikrogramų, rodančių TH imuninio dažymo SNpc, matyti, kad nors dviejose 6-OHDA pažeistose grupėse buvo TH + ląstelių praradimas, CVS / 6-OHDA grupėje (apatinė dešinė skiltis) buvo didesnis TH + ląstelių praradimas. Masto juosta = 100 μm.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Epidemiologiniai tyrimai įvairiai rodo, kad depresija predisponuoja asmenis PD arba, priešingai, kad PD yra linkusi į depresiją. 7, 8 Taigi, norėdami įvertinti lėtinio streso sukeltos depresijos poveikį laikinai pagal mūsų dabartinį kombinuotą modelį, mes atlikome žiurkėms CVS režimą, tik prieš 6-OHDA sukeltą nigrostriatalinį pažeidimą arba tik po jo (papildomi 1b ir c paveikslai). . Mes nustatėme, kad CVS nei prieš pažeidimą, nei tik po pažeidimo neturėjo įtakos motoriniam deficitui ar TH + neuronų degeneracijai, paprastai matomoms 6-OHDA modelyje (papildomi 4 ir 5 paveikslai).

Šis tyrimas rodo, kad lėtinė streso sukelta depresija, vykstanti kartu su neurotoksinų sukelta neurodegeneracija, o ne prieš tai ar po jos, pagilina elgesio sutrikimus ir dopaminerginės nigrostriatalinės sistemos degeneraciją. Taigi streso sukeltas Parkinsono ligos simptomų paūmėjimas priklauso nuo ląstelių pokyčių, turinčių įtakos tiek atsparumui, tiek reagavimui į toksinį poveikį. Mūsų atradimas dėl padidėjusio PD deficito naudojant mūsų kombinuotą modelį rodo, kad svarbu tikrinti ir gydyti PD pacientus nuo depresijos, kad būtų sumažintas bet koks motorinio (taip pat ir nemotorinio) deficito pablogėjimas.

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma informacija

    Papildoma informacija pridedama prie darbo molekulinės psichiatrijos svetainėje (//www.nature.com/mp)