Submieloaabliacinis virkštelės kraujo persodinimas ištaiso klinikinius defektus, pastebėtus ipex sindromu kaulų čiulpų transplantacija

Submieloaabliacinis virkštelės kraujo persodinimas ištaiso klinikinius defektus, pastebėtus ipex sindromu kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

IPEX sindromas (imuninės sistemos disfunkcija, polioendokrinopatija, enteropatija, susijęs su X) yra reguliavimo T ląstelių funkcijos sutrikimas, kuris gali būti susijęs su mirtina baigtimi ankstyvame gyvenime. Allogeninis kamieninių ląstelių persodinimas (SCT) gali būti gydantis šį sutrikimą, tačiau dėl ligų, susijusių su transplantacija iki transplantacijos, komplikacijos gali užkirsti kelią pilnam mieloabliacinio kondicionavimo režimui. Mes pranešame apie 7 metų berniuką, turintį imuninės sistemos nepakankamumą, atitinkantį IPEX, kuriam sėkmingai atliktas submyloabablacinis kondicionavimo režimas, susidedantis iš fludarabino, busulfano ir antimocitų globulino.

Šis pacientas buvo nuolatinis vyriškas vaikas, gimęs iš Puerto Riko kilusiems tėvams ir nepatyręs jokių tiesioginių pogimdyminių komplikacijų. Pirmaisiais gyvenimo metais jam išsivystė geležies stokos anemija, trys pneumonijos epizodai (vienas sukėlė Pneumocystis carinii , kiti tarė bakterinę) ir dermatitas. Jo IgG lygis buvo 139 mg / dl, o IgM - 32 mg / dl, ir jis pradėjo kas mėnesį imti į veną imunoglobulino pakaitą. B-, T- ir NK-ląstelių skaičius buvo normos ribose, tačiau mitogeno proliferacijos tyrimai pastoviai sudarė 20–30% kontrolinių verčių. Vėliau jo sunkus dermatitas buvo diagnozuotas kaip norvegų niežai, jis sėkmingai buvo gydomas vietiniu permetrinu. Prieš transplantaciją jis patyrė kelis pilvo skausmo, viduriavimo, reaktyviosios kvėpavimo takų ligos ir plaučių uždegimo epizodus. Per tą laiką jam išsivystė stridorius ir jam buvo diagnozuota pasikartojanti gerklų papilomatozė, kuri, patologiškai vertinant, atskleidė uždegiminius mazgelius, turinčius granuliacinį audinį, ir, atlikus polimerazės grandininės reakcijos (PGR) analizę, nebuvo jokių žmogaus papilomos viruso požymių. Jis daug kartų buvo paguldytas į ligoninę dėl gerklų papilomų gydymo CO 2 lazeriu, taip pat dėl ​​lėtinės netinkamos mitybos ir apatinių virškinimo trakto kraujavimų. Kolonoskopija atskleidė difuzines gleivinės opas ir uždegimą. Atsižvelgiant į jo klinikinę eigą, buvo suplanuoti alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos planai, kuriuose, kaip kamieninių ląstelių šaltinį, būtų galima panaudoti virkštelės kraują iš būsimojo broliuko. Jo kūdikis brolis buvo tik atsitiktinis ir nebuvo naudojamas kaip donoras. 3 mėnesių amžiaus mūsų paciento broliui ir vyrui nesisekė klestėti, atsirado enteritas ir trombocitopenija, o jam buvo diagnozuotas IPEX sindromas, pagrįstas sekos duomenimis, rodančiais FOXP3 geno 10 egzono mutaciją (dr. Troy Torgerson, Fred Hutchinson vėžio tyrimų centras). Negalėjome aptikti šios ar kitų FOXP3 mutacijų, atlikdami paciento prieš transplantaciją atliktų kraujo ląstelių analizės seką.

2005 m. Vasario mėn., Būdamas 6 metų amžiaus, mūsų pacientas gavo HLA 5/6, nesusijusio su donoro virkštelės kraujo transplantacija, davusią 1, 1 × 10 8 viso branduolio ląstelių / kg ir 3 × 105 CD34 + ląstelių / kg. Jis vartojo kondicionuojamąjį režimą, kurį sudarė 30 mg / m 2 per parą iv infuzija 6 dienas, 0, 8 mg / kg / kg busulfano dozė - iv kas 6 h 2 dienas ir triušio antimocitų globulinas (Genzyme, Cambridge, MA, JAV) 3. mg / kg / dieną 4 dienas. Transplantato prieš šeimininką ligos (GVHD) profilaktika buvo ciklosporinas A ir mikofenilato mofetilas. Mieloidinė transplantacija pacientui pasireiškė 14-tą dieną, o trombocitų ir eritrocitų transfuzija buvo nepriklausoma atitinkamai 29 ir 56 dienomis. Pakartotinė PGR analizė nustatė 81, 91 ir 98% donorų chimerizmą atitinkamai praėjus 1, 2 ir 8 mėnesiams po transplantacijos. Pažymėtina tai, kad jo stridorius išnyko praėjus 3 savaitėms po chemoterapijos. Praėjus 7 mėnesiams po transplantacijos, pacientui atsirado gaubtinės žarnos GVHD, kuris išnyko išgėrus kortikosteroidų kursą. Praėjus 14 mėnesių po transplantacijos, pacientas vėl suaktyvėjo EBV ir buvo sėkmingai gydomas 4 savaitinėmis anti-CD20 monokloninių antikūnų dozėmis (375 mg / m 2 ). Nors pacientas neturi dabartinių GVHD, infekcijos ar kvėpavimo takų problemų įrodymų, jis ir toliau turi blogą tiesinį augimą, jam daromos augimo hormono injekcijos.

Sugedęs IPEX genas FOXP3 yra laikomas „pagrindiniu jungikliu“ norminių T-ląstelių (Treg) kūrimui ir koduoja šakutės galvutės P3 transkripcijos koeficientą. Trego disfunkcija lemia T-ląstelių aktyvaciją ir autoimunitetą, todėl šie pacientai gali gauti klinikinių duomenų. 1 Šis transkripcijos represorius yra specifiškai ekspresuojamas CD4 + CD25 + T ląstelėse periferijoje ir užkrūčio liaukoje. Įrodyta, kad FOXP3 geno mutacijos Xp11.23 – Xq13.3 koduojančiame regione gali sutrikdyti Trego funkciją keliose IPEX grupėse; tačiau kai kuriems pacientams, sergantiems IPEX, FOXP3 koduojančiame regione gali būti neįrodyta mutacija. 3 IPEX sindromas yra žmogiškasis pelių skurdus defekto atitikmuo, ir įrodyta, kad alogeninė kaulų čiulpų transplantacija gydo šį pelės modelio defektą. Ikiklinikinių tyrimų metu 50% skurdžių pelių, kurioms buvo atliktos alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos, po subletalinio viso kūno švitinimo, išgyveno ilgą laiką, kai donoro chimerizmas buvo nuo 1, 7 iki 50%. 4 T-ląstelėmis praturtintų splenocitų perkėlimas taip pat pagerino ar palengvino šių gyvūnų autoimuninę ligą ir palengvino ilgalaikį išgyvenimą.

Daugumai IPEX sergančių pacientų per pirmuosius 3 gyvenimo mėnesius pasireiškia su autoimunitetu susiję simptomai. Dažniausiai pasitaikančios savybės yra enteropatija, cukrinis diabetas ir klestėjimas, be to, daugeliui pacientų yra egzema, hemolizinė anemija, trombocitopenija (iš autoantikūnų), autoimuninė hipotireozė, splenomegalija ir limfadenopatija. 5 Dažniausios negydomų pacientų mirties priežastys yra kraujavimas, sepsis ir komplikacijos, susijusios su cukriniu diabetu. Šią diagnozę gali būti sunku nustatyti, nes daugeliui pacientų limfocitų skaičius yra normalus, o mitogeno stimuliacijos testai gali būti žemi ir normalūs. 6, 7, 8. Histologiškai plonosios ir storosios žarnos biopsijos gali parodyti plokštelių plyšimą ir lėtinį uždegimą.

Ilgalaikė pacientų, sergančių IPEX sindromu, prognozė prasta. Neseniai atlikta anksčiau praneštų IPEX pacientų apžvalga ( n = 52) parodė, kad tik šeši iš šių pacientų išgyveno ilgą laiką. 5 Šiems pacientams buvo išbandytas imuninis slopinimas, ir dauguma jų reaguoja bent laikinai. Tirštų pelių T ląstelės yra atsparios ciklosporino A slopinimui 8, o tai atitinka ribotą ciklosporino ir takrolimuzo sėkmę žmonėms. Bindl ir kt. 9 pranešimai apie sirolimuzo vartojimą trims IPEX sindromu sergantiems pacientams. Vienam pacientui, kuris neatsisakė įprastų imuninę sistemą slopinančių vaistų, remisija išliko daugiau kaip 5 metus, kai buvo skiriamas kombinuotas sirolimuzo ir metotreksato terapija. Kiti du tiriamieji išsprendė savo enteropatiją, nors abu turėjo nuolatinius infiltratus į žarnyno biopsiją lamina propria, o vienam pacientui ir toliau buvo alerginės odos apraiškų ir infekcijų (nors ir daug rečiau). Duomenų, rodančių, kiek laiko šiems asmenims reikia palaikyti imunosupresinį gydymą, nepakanka.

Allogeninis SCT gali išgydyti šį sutrikimą, tačiau buvo pastebėta įvairių rezultatų. 5, 10, 11 „ Wildin“ ir grupėje buvo pranešta apie du pacientus, kuriems buvo atliktas alogeninis SCT dėl IPEX, ir abu turėjo enteropatijos, bėrimo ir kitų autoimuninių apraiškų, tačiau, deja, mirė nuo infekcinių komplikacijų. Baud ir kt. 10 pacientų, kuriems buvo atlikta mieloabliacinio kondicionavimo schema, kuriems IPEX buvo persodinti HLA identiški kaulų čiulpai. Šis pacientas persodintas, bet mirė nuo hemofagocitinio sindromo, jam persodinus 3–30% donoro chimerizmo. Kitas pacientas, kuriam buvo atlikta suderinta sibalo ir kaulų čiulpų transplantacija, pasiekė mišrų chimerizmą ir patyrė klinikinių simptomų išnykimą. 11 Atsižvelgdami į gretutinius susirgimus, susijusius su mūsų paciento persodinimu, pasirinkome submyeloabrative metodą. Kaip pastebėta kitiems IPEX pacientams, kuriems atliekama SCT, mūsų paciento klinikiniai simptomai pagerėjo per kelias savaites nuo kondicionavimo režimo gavimo. Nors mūsų pacientas labai gerai toleravo kondicionavimo režimą ir patyrė trumpą aplazijos periodą, jam po transplantacijos pasireiškė infekcija. Tiems vaikams, kurių atsakas į imunosupresinį gydymą nereaguoja arba kurie pagerėja tik iš dalies, gali būti apsvarstytas alogeninis SCT, naudojant submyeloabrative metodą. Atsižvelgiant į tai, kad kai kurie IPEX pacientai prieš transplantaciją galėjo patirti reikšmingą toksiškumą organams, o tai galėtų apsunkinti didelės chemoterapijos dozės vartojimą, norint sumažinti toksinį poveikį, gali būti tikslinga mažesnio intensyvumo parengiamasis režimas.