Kartu su didelėmis dozėmis chemoterapija tiotepa ir busulfano-melfalanu bei autologinių kamieninių ląstelių transplantacija labai didelės rizikos neuroblastoma sergantiems pacientams | kaulų čiulpų transplantacija

Kartu su didelėmis dozėmis chemoterapija tiotepa ir busulfano-melfalanu bei autologinių kamieninių ląstelių transplantacija labai didelės rizikos neuroblastoma sergantiems pacientams | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Vėžys
  • Medicininiai tyrimai
  • Pediatrija

Anotacija

Didelės rizikos neuroblastomai būdingas silpnas ilgalaikis išgyvenimas, ypač labai didelės rizikos (VHR) pacientams (blogas metastazių atsakas po indukcinio gydymo). Pateikiame suintensyvėjusios didelės dozės chemoterapijos (HDC) strategijos, skirtos pagerinti VHR sergančių pacientų prognozę, rezultatus. Ši strategija buvo pagrįsta tandemu HDC su tiotepa ir busulfano-melfalanu (Bu – Mel), po kurio sekė autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (ASCT). Visi duomenys perspektyviai buvo įrašyti į Gustave Roussy Pediatric ASCT duomenų bazę. Nuo 2004 m. Balandžio mėn. Iki 2011 m. Rugpjūčio mėn. Vidutinis amžius diagnozuojant buvo 4, 4 metų (1–15, 9). Visi pacientai sirgo metastazavusia liga. MYCN buvo amplifikuotas esant 5/26 navikams. Nepaisant kumuliuojančio alkilinančių medžiagų toksiškumo, sustiprintos HDC strategijos toksiškumas buvo kontroliuojamas. Su tiotepa susijęs toksiškumas daugiausia buvo virškinamas, o sinusoidinio obstrukcijos sindromas buvo pagrindinis toksiškumas, stebėtas po Bu – Mel. Trejų metų šios kohortos išgyvenimas be įvykių buvo 37, 3% (21, 3–56, 7). Būsimame SIOPEN VHR neuroblastomos protokole ši strategija bus palyginta su sujungtu 131 I-mIBG / Bu – Mel.

Įvadas

Didelės rizikos neuroblastoma (HR-NBL) pasižymi silpnu ilgalaikiu išgyvenimu ir yra pagrindinis klinikinis iššūkis vaikų onkologijoje. Trijų atsitiktinių imčių tyrimų metu buvo pranešta apie didelę didelę dozę vartojančių chemoterapijos (HDC), po kurios vykdoma autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (ASCT), reikšmę. 1, 2, 3, 4, 5 Teigiamas busulfano (Bu) ir melfalano (Mel) derinio poveikis išgyvenamumui, kurį iš pradžių parodė Gustave Roussy patirtis 6, dabar buvo parodytas Tarptautinėje vaikų onkologijos draugijoje, Europos neuroblastomų tinkle. (SIOPEN) / HR-NBL1 atsitiktinių imčių tyrimas. 7 Keli tyrimai nustatė, kad amžius diagnozavimo metu ir metastazių atsakas pasibaigus indukciniam gydymui yra pagrindiniai prognostiniai veiksniai (Ladenstein R, ANR2014-POC046). 6, 8, 9, 10

Remdamiesi šiais duomenimis, mes apibrėžėme labai didelės rizikos (VHR) populiaciją, kuri turi būti gydoma naudojant naują strategiją, pagrįstą dozės intensyvumo samprata. Pateikėme pirmosios grupės pacientų, sergančių VHR-NBL, gydomų dvigubo tandemo HDC, derinant tiotepą ir busulfano – melfalaną (Bu – Mel), po to ASCT, rezultatus. Šie rezultatai sudarė pagrindą tyrinėti šią strategiją būsimajame SIOPEN VHR protokole.

Dalykai ir metodai

Pacientų, gavusių HDC ir ASCT, duomenys Gustave Roussy Pediatrijos ir paauglių onkologijos skyriaus transplantacijos skyriuje, perspektyviai buvo kaupiami Gustave Roussy vaikų ASCT duomenų bazėje. Šiame tyrime buvo analizuojami visų pacientų, sergančių VHR-NBL ir gydytų dvigubu tandemu HDC, derinant tiotepą ir Bu – Mel, po kurio ASCT buvo įregistruota šioje duomenų bazėje iki 2011 m. Rugpjūčio mėn. Tėvai / globėjai davė savo rašytinį informuotą sutikimą gydytis. ir retrospektyvi klinikinių duomenų analizė pagal Gustave Roussy institucinę apžvalgos tarybą.

Dalykai

VHR kriterijai buvo apibrėžti taip: 4 stadijos NBL diagnozės ar atkryčio metu, amžius> 1 metai diagnozės metu, mažiau nei dalinis metastazių atsakas (PR) (sumažėjęs <50% metastazavusių vietų skaičiaus) ir daugiau nei trys metaiodobenzylguanidinas ( mIBG) dėmės po dviejų įprastinės chemoterapijos krypčių 10 metų pacientams. Išskyrimo kriterijai buvo progresuojanti liga (PD) HDC metu, visceralinis nepakankamumas, neoptimalus PBSC mobilizavimas ir negautas informuotas sutikimas.

Didelių dozių chemoterapija

Pirmąjį HDC kursą sudarė 300 mg / m 2 tiotepa dozėje 3 dienas iš eilės 2 valandų infuzija, iki bendros 900 mg / m 2 dozės. Geriamasis Bu buvo vartojamas iki 2006 m. (150 mg / m 2 4 dienas iš eilės keturiomis vienodomis dozėmis), 11 po to buvo leidžiamas į veną su Busilvex (0, 8–1, 2 mg / kg dozėje, atsižvelgiant į paciento svorį, iš viso 16 dozių). ) buvo pristatytas. 12, 13 Po 24 valandų pertraukos buvo suleista viena Mel dozė (140 mg / m 2 ). Po kiekvieno HDC buvo atliktas ASCT, atliktas praėjus 24 valandoms po paskutinio chemoterapijos vartojimo. Planuojamas intervalas tarp dviejų ASCT buvo 2 mėnesiai. Klinikiniai reikalavimai neturėjo organų disfunkcijos, o trombocitų skaičius turėjo būti> 50 × 10 9 / L be kraujo perpylimo.

Hematopoetinė parama

PBSC buvo surinkti leukaferezės būdu arba po mobilizacijos naudojant įprastą chemoterapiją ir granulocitų CSF (G-CSF), esant 5 μg / kg, arba esant pastoviai būsenai, kai G-CSF buvo 10 μg / kg. Iš viso reikėjo surinkti 6 × 106 CD34 + ląstelių / kg ir užpilti kriokonservais, kad būtų galima skirti du HDC kursus.

Palaikomoji pagalba

Vartojant Bu, klonazepamas buvo skiriamas kaip priepuolių profilaktika. Po kiekvieno kurso nuo 5-osios dienos po ASCT vartojimo iki pastovaus neutrofilų atsistatymo (> 500 / mm 3 ) buvo skiriama 15 G-CSF per parą po 5 μg / kg dozę. 16 RBC buvo perpilta, kai hemoglobino lygis buvo mažesnis nei 8 g / dL. Trombocitai buvo perpilti, kad trombocitų skaičius būtų didesnis nei 20 × 10 9 / L, arba norint kontroliuoti kraujavimą. Visi kraujo produktai buvo švitinti (25 Gy). Nuo 2006 m . Kaip sinusoidinio obstrukcijos sindromo (SOS) profilaktika buvo skiriama defibrotido (25 mg / kg per parą po keturias dozes). 17 Profilaktika nuo acikloviro nebuvo skiriama (Guerrini-Rousseau L, 2014 m. Susitikimas SIOP; P-0158). Profilaktikai nuo Pneumocystis jiroveci visi pacientai vartojo trimetoprimą – sulfametoksazolą.

Toksiškumo įvertinimas

Toksiškumas buvo vertinamas pagal Bearman klasifikavimo sistemą. 18

Kiti gydymo būdai

Chirurginės rizikos atvejais pirminio naviko rezekcija buvo atidėta iki HDC. Radioterapija buvo atliekama kaip papildomas vietinis gydymas 21 Gy doze. Palaikomąjį gydymą sudarė šeši retinoinės rūgšties kursai (160 mg / m 2 per dieną × 14 dienų) su 14 dienų poilsio pertrauka tarp dviejų kursų.

Ligos masto ir naviko atsako įvertinimas

Naviko atsakas buvo vertinamas po kiekvieno HDC kurso ir gydymo pabaigoje. Pirminis navikas buvo įvertintas kompiuterine tomografija ar magnetinio rezonanso tomografija. Ligos mastas buvo įvertintas atliekant mIBG skenavimą, naudojant SIOPEN balų sistemą. 19 kaulų čiulpų morfologiniam įvertinimui buvo gautos dvi biopsijos ir keturi aspiratai.

Statistinis metodas

Pagrindinis galutinis taškas buvo išgyvenimas be įvykių (EFS), apibrėžiamas kaip intervalas nuo diagnozės iki pirmo įvykio (progresavimo, atkryčio, antrinio piktybinio naviko ar mirties, kad ir kokia būtų jo priežastis) arba iki paskutinio stebėjimo vizito datos tiems, kurie neturi įvykio. Antrinis galutinis taškas buvo bendras išgyvenimas (OS), apibrėžtas kaip intervalas nuo diagnozės iki mirties ir toksiškumas. Išgyvenamumo kreivės buvo įvertintos naudojant Kaplano-Meierio metodą su Rothmano 95% pasikliautiniaisiais intervalais. 20 Medianos stebėjimas buvo įvertintas Schemperio metodu. 21

Rezultatai

Paciento savybės

Balandžio mėn. Iki 2011 m. Rugpjūčio mėn. 26 pacientams, sergantiems VHR-NBL, buvo taikoma tandemo HDC strategija. Pacientų charakteristikos diagnozavimo metu aprašytos 1 lentelėje. Jų amžiaus vidurkis diagnozuojant buvo 4, 4 metų (intervalas 1–15, 9 metų), o vyrų ir moterų santykis buvo 12:14. Pirminis navikas buvo pilvo ir krūtinės ląstos atitinkamai 24 ir 2 pacientams. Visi, išskyrus keturis, turėjo 4 stadijos NBL pagal patikslintą tarptautinę neuroblastomos diagnozės ir pradžios kriterijus. Tarp jų MYCN buvo amplifikuotas trims pacientams. Kaulų čiulpai dalyvavo 21 paciente. MIBG SIOPEN balas buvo vertinamas 21 pacientui, o vidutinis balas buvo 22 (diapazonas 1–48). Kepenų metastazės buvo rastos 5/22 pacientams, plaučių metastazės 1/22 pacientams ir 1 pacientui buvo metastazės smegenyse. Keturiems pacientams diagnozuota 3 stadijos NBL su metastazavusiu atkryčiu, 2/4 turėjo MYCN amplifikuotą naviką.

Pilno dydžio lentelė

Pacientų charakteristikos prieš HDC aprašytos 2 lentelėje. Jie gavo vidutinį penkių vaistų skaičių (diapazonas 5–8) ir tris gydymo kryptis (2–5 diapazonas). CR ir PR buvo gauti atitinkamai 3/26 ir 23/26 pacientams. MIBG nuskaitymas buvo teigiamas 18/26 vaikų, vidutinis SIOPEN balas buvo 2 (diapazonas 1–20). Trims pacientams vis dar buvo nustatyta metastazių kepenyse, o septyniems pacientams kaulų čiulpų biopsija buvo teigiama. Vidutinis surinktų CD34 + ląstelių skaičius, tenkantis vienam paciento kilogramui, buvo 4, 48 × 10 6 (diapazonas 2, 77–12) ir 4, 38 × 10 6 (diapazonas 3, 07–14) tiotepos ir Bu – Mel kursuose.

Pilno dydžio lentelė

Kiti gydymo būdai

Pirminis navikas buvo pašalintas prieš HDC 14/26 pacientams ir atidėtas iki HDC devyniems pacientams. Trims pacientams chirurgija nebuvo atlikta (vienas vietinis CR, vienas po HDC toksinės mirties, vienas PD po HDC). Penkiolikai pacientų buvo taikoma papildoma pirminio naviko radioterapija. Radioterapija nebuvo taikoma dėl ligos progresavimo trims pacientams, po HDC toksiškumo šešiems pacientams (SOS, n = 3; virškinimo toksiškumas, n = 2; toksinė mirtis, n = 1) ir tėvų atsisakymo dviem pacientams. Atskirtos metastazės gydymo pabaigoje buvo gydomos lokaliai trims pacientams, kuriems buvo atlikta chirurginė operacija (tarpuplaučio limfmazgis, vienam pacientui), radioterapija (kaulų metastazė, vienam pacientui) ir radijo dažnis (kepenų metastazės, vienam pacientui). 22 pacientams buvo paskirta palaikomoji terapija geriamąja retinoine rūgštimi. Ilgalaikio klinikinio tyrimo SIOPEN metu vienam pacientui jis buvo derinamas su antigangliosido-2 antikūnu (NCT01701479).

Gydymo toksiškumas

HD tiotepa ( n = 26)

Visiems pacientams pasireiškė 4 laipsnio mielosupresija, vidutinė neutropenijos <0, 5 × 10 9 / l ir trombocitopenijos <50 × 10 9 / L trukmė buvo atitinkamai 9 dienos (5–31 intervalas) ir 16 dienų (5–77 intervalas). Visi pacientai gavo G-CSF palaikymą. Jie gavo atitinkamai 1 (0–3 intervalas) ir 3 (1–16 intervalas) RBC ir trombocitų perpylimo mediana. Karščiavimas pasireiškė 23/26 pacientams per 3 dienas (1–32 intervalas). Tai buvo nežinomos kilmės karščiavimas 19/23 pacientų ir užfiksuota infekcija 4/23 pacientams ( Streptococcus septicemia (3/4), Pseudomonas aeruginosa septicemia (1/4)). Buvo pastebėtas vienas intersticinės pneumonijos atvejis, nenustačius priežasties. Vidutinė antibiotikų vartojimo trukmė buvo 14 dienų (intervalas 6–32). Virusinės infekcijos buvo stebimos 4/26 pacientams (3/4 herpes zoster ir 1/4 HSV). Visos infekcijos išnyko palankiai. Aštuoniems pacientams, kurių vidutinė 7 dienų trukmė buvo 2 laipsnio mukozitas (3–19 intervalas). Keturiems pacientams pasireiškė> 2 laipsnio viduriavimas. Odos hiperpigmentacija ir sausumas buvo užfiksuotas 17/26 pacientų ir> 2 laipsnio odos opos vienam pacientui. Neurologinį toksiškumą sudarė galvos skausmas dviem pacientams, susijęs su galvos svaigimu vienam pacientui. Su didelėmis dozėmis (HD) tiotepa nebuvo susijęs su toksiškumu. Vidutinė ligoninės buvimo trukmė buvo 24 dienos (intervalas 19–49).

HD busulfanas – melfalanas ( n = 24)

Neutropenija <0, 5 × 10 9 / L ir trombocitopenija <50 × 10 9 / L visiems pacientams pasireiškė atitinkamai atitinkamai per 9 dienas (diapazonas 6–29) ir 54 dienas (intervalas 10–336). Vidutinė trombocitopenijos trukmė buvo 62 dienos (diapazonas 34–336) pacientams, sergantiems SOS, ir 41 diena (diapazonas 10–79) pacientams, kuriems nebuvo SOS. Visi pacientai gavo G-CSF palaikymą. Vidutinis RBC ir trombocitų transfuzijų skaičius buvo atitinkamai 1 (1–4 intervalas) ir 4 (3–36 intervalas). Karščiavimas pasireiškė 21/24 pacientui per 3 dienas (1–21 intervalas). Buvo vienas S. epidermidis septicemijos atvejis. Vidutinė antibiotikų terapijos trukmė buvo 15 dienų (diapazonas 11–25). Virusinės infekcijos buvo nustatytos 7/24 pacientams (5/7 herpes zoster, 2/7 HSV) po vidutinio 9, 8 mėnesio intervalo (intervalas 1, 4–66, 2) po ASCT. Ekstrahematologinis toksiškumas daugiausia buvo virškinamasis ir kepenų. > 2 laipsnio mukozitas, trunkantis vidutiniškai 9 dienas (intervalas 1–29), buvo užfiksuotas 10/24 pacientų. Apie 2 laipsnio viduriavimą buvo pranešta 14/24 pacientams, tuo tarpu> 2 laipsnio pasireiškė dviem pacientams. > 2 laipsnio vėmimas pasireiškė tik vienam vaikui. SOS diagnozuota 11/24, 7/11 ir 4/11 pacientams, kuriems buvo taikoma atitinkamai defibrotido profilaktika. Šešiais atvejais (25%) buvo pastebėtas> 2 SOS laipsnis, vidutinė trukmė - 11 dienų (3–40 intervalas). Vienintelė su SOS susijusi mirtis įvyko praėjus 2 mėnesiams po HDC pacientui, kuriam buvo atliktas gydomasis defibrotidas. 2 laipsnio odos toksiškumas, pasireiškiantis hiperpigmentacija ir sausumu, buvo nustatytas 5/24 pacientams, o> 2 laipsnio toksiškumas (odos opos) 3/24 atvejais. Vienas vaikas chemoterapijos metu patyrė neurologinį toksiškumą su galvos svaigimu ir laikinu veido nervo paralyžiumi. Vidutinė ligoninės buvimo trukmė buvo 26 dienos (diapazonas 16–55).

Naviko atsakas

Po to, kai HD tiotepa 4/26 pacientai buvo CR, 12 pasiekė PR, 6 turėjo stabilią ligą ir 2 pacientai nebuvo įvertinti. Du pacientai patyrė PD ir negavo Bu – Mel HDC. Vidutinis mIBG SIOPEN balas buvo 2 (diapazonas 0–20). Naviko atsakas, įvertintas po Bu – Mel, 23/24 pacientams buvo toks: 6 CR, 7 PR, 10 SD (1 paveikslas). Vidutinis mIBG SIOPEN balas buvo 1 (diapazonas 0–20). Trejų metų EFS ir OS rodikliai (pasikliovimo intervalas ± 95%) po diagnozės buvo atitinkamai 37, 3% (21, 3–56, 7%) ir 69, 0% (49, 7–83, 4%) (2 paveikslas). Visi keturi pacientai, kuriems diagnozuota 3 stadijos liga, mirė nuo PD. Dešimt pacientų buvo gyvi paskutinio stebėjimo metu (2015 m. Sausio mėn.), Vidutinis stebėjimo laikotarpis buvo 3, 9 metai (intervalas 3, 2–7, 2). Mūsų populiacijoje reikšmingo prognostinio faktoriaus (amžius, lytis, SIOPEN balas diagnozuojant, po indukcijos ir naviko po tiotipos) nenustatyta.

Image

Visos kohortos atsakas ( n = 26).

Visas dydis

Image

Trejų metų visos kohortos EFS ir OS ( n = 26).

Visas dydis

Diskusija

Pacientų, sergančių HR-NBL, prognozės pagerėjimas, pastebėtas per pastaruosius tris dešimtmečius, yra susijęs su indukcinės terapijos, HDC sustiprinimu ir geresne palaikomąja terapija. 1 Trys atsitiktinių imčių tyrimai parodė pagrindinį HDC vaidmenį HR-NBL. 1, 2, 3, 4, 5 Atsitiktinių imčių tyrime, kurį atliko Vaikų vėžio grupė, nustatyta, kad 5 metų EFS po HDC atlikta atlikus išvalytą autologinį kaulų čiulpų transplantaciją, yra žymiai geresnis nei su ne HDC (30 ± 4% palyginti su 19 ± 3%, atitinkamai), nors OS pagerėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. 1 Įrodyta, kad metastazių atsakas į indukcinę chemoterapiją yra reikšmingas prognostinis HR-NBL faktorius. 6, 8, 9, 10, 23 Neseniai prancūzų grupėje pacientų, sergančių metastazėmis, gydytų N7 indukcine chemoterapija, po kurios sekė HD Bu – Mel ir ASCT, 8 metų EFS pacientų, sergančių metastazių CR indukcijos pabaigoje, grupėje gydymas buvo 52%, palyginti su 19% pacientų, kuriems nebuvo metastazių CR (nesėkmės HR = 0, 42; P = 0, 02). 8 Teigiamas mIBG balas po indukcijos taip pat yra prognostinis HR-NBL faktorius. 10, 23 metai Amžius diagnozuojant pasirodė esąs pagrindinis prognozės veiksnys. 6 Anksčiau paskelbti duomenys rodo, kad pacientams, vyresniems kaip 10 metų, kuriems diagnozuota 4 stadija, NBL, nepaisant intensyvaus gydymo, buvo labai prasti. 24

Remdamiesi šiais rezultatais, nustatėme VHR-NBL populiaciją, kuriai diagnozuota ar atkrytis pasireiškia 4 stadijos NBL, amžius> 1 metai diagnozės metu, mažesnis nei metastazių PR ir daugiau kaip 3 MIBG dėmės po 2 įprastinės chemoterapijos eilučių. pacientams nuo 10 metų. Visai neseniai atlikta HR-NBL1 / SIOPEN grupės analizė parodė, kad amžiaus skirtumas yra mažesnis nei tas, kuris buvo naudojamas pacientams stratifikuoti mūsų tyrime, kai 5 metų EFS yra 0, 15 ± 0, 02 ir 0, 30 ± 0, 02 pacientams, vyresniems nei 5 metai. ir atitinkamai nuo 1, 5 iki 5 metų (Ladenstein R, ANR2014-POC046).

Buvo pasiūlyta strategija, paremta tandeminiu HDC, o vėliau - ASCT, siekiant įvertinti sustiprintos konsolidacijos terapijos poveikį šiems VHR-NBL sergantiems pacientams. PBSC mobilizavimas leido surinkti daug hematologinių kamieninių ląstelių ir sušvirkšti du HDC kursus, greitai atgaunant hematologinius tyrimus, todėl gydymas buvo atliekamas atsižvelgiant į dozę. Tiotepos ir Bu – Mel pasirinkimas buvo grindžiamas ankstesniais HDC tyrimais NBL. 6, 7, 26, 27, 28, 29 nauda, ​​susijusi su Bu – Mel vartojimu, neseniai buvo patvirtinta randomizuotame HR-NBL-1 / SIOPEN tyrime, palyginus Bu – Mel su HD karboplatina, etopozidu ir Mel (CEM). 3 metų EFS rodiklis yra atitinkamai 49% ir 33% ( P <0, 001). 7

Šioje VHR populiacijoje trejų metų EFS ir OS rodikliai (37, 3% (21, 3–56, 7%) ir 69, 0% (49, 7–83, 4%) atrodė labai džiuginančiai, palyginti su anksčiau pateiktais duomenimis. 6, 9, 26, 27, tačiau kohorta yra per maža, kad būtų galima padaryti galutines išvadas.

Šio sustiprinto gydymo toksiškumas buvo kontroliuojamas. Nors abiejų HDC schemų metu neutropenijos trukmė buvo panaši, trombocitopenijos trukmė buvo žymiai ilgesnė po Bu – Mel, nei po tiotepos, nepaisant panašaus įpiltų CD34 + ląstelių skaičiaus / kg. Šį skirtumą galima paaiškinti periferine trombocitopenija, susijusia su SOS po Bu – Mel. Kaip ir tikėtasi, bendras alkilinančių medžiagų visceralinis toksiškumas sukėlė didesnį toksiškumo laipsnį ir sunkumą, lyginant su Bu – Mel vienu HDC kursu (Proust-Houdemont S, ANR2010-SEL15). Dažniausias nehematologinis toksiškumas buvo mukozitas ir kepenų toksiškumas. Didesnis nei 2 laipsnio SOS dažnis (25%) buvo kontroliuojamas pritaikius palaikomąją terapiją. Mirštamumas buvo mažesnis nei šiuo metu priimtas tarptautiniuose HR-NBL protokoluose.

Įvairūs tyrimai parodė džiuginančius rezultatus atliekant trigubą / dvigubą transplantaciją ir po to ASCT atliekant HR-NBL. 30, 31, 32, 33, 34 III fazės tyrimą, kuriame lygintos dvi skirtingos konsolidacijos strategijos (CEM prieš CEM ir HD tiotepa – ciklofosfamidas) su ASCT HR-NBL sergantiems pacientams, atmetė VG [NCT00567567].

Ugniai atsparios ar recidyvuojančios NBL metu 131 I-MIBG buvo saugiai naudojamas kaip vienas agentas ir derinamas su įprasta chemoterapija, o atsakas (CR + PR) pasiektas 2/20 (10%) ir 9/32 (28%) pacientų, atitinkamai. 35, 36 131 I-mIBG buvo sujungtas su topotekanu ugniai atsparioje / recidyvuojančioje HR-NBL, su priimtinu sergamumo ir mirštamumo profiliu, o 3 metų EFS ir OS rodikliai buvo 16 ± 5% ir 26 ± 6% visoje kohortoje ( Žvilgsnis M, ANR2012 – OR79). Du tyrimai parodė 131 I-MIBG, vartojamų kaip konsolidacinis gydymas, saugumą ir veiksmingumą, po to vartojant Bu – Mel ir ASCT, esant refrakteriškai metastazavusiai NBL, atsakas pasiektas 5/8 ir 1/7 pacientams 37 (Defachelles AS, SIOP2014 – P160). . II fazės daugiacentriame tyrime buvo tiriamas 131 I-MIBG aktyvumas ir toksiškumas, derinant juos su CEM ir ASCT. Atsakymai buvo stebimi 4/41 (10%) vertinamų pacientų, kuriems nustatyta pirminė refrakterinė liga ar PD, ir 3 metų EFS. ir OS rodikliai po ASCT buvo atitinkamai 20 ± 7% ir 62 ± 8%. 38

Šių tyrimų rezultatai buvo tinkamas pagrindas įvertinti ir palyginti saugumą ir efektyvumą homogeninėje šio intensyvesnio VHR pacientų konsolidacijos grupėje. Dabartinis tarptautinis bendradarbiavimas, kurio tikslas - diagnozuoti VHR pacientus diagnozės nustatymo metu, ateityje padės pasiūlyti anksti pritaikytas strategijas. Būsimame SIOPEN VHR-NBL protokole pacientai, sergantys VHR-NBL, bus atsitiktiniu būdu suskirstyti į tandeminį HDC, apimantį tiotepos ir Bu – Mel kursus, arba 131 I-MIBG ir Bu – Mel, po kurių seka ASCT. Šis protokolas įvertins abiejų grupių saugumą ir efektyvumą ir apibrėžs geriausią konsolidavimo strategiją, kuri bus toliau vertinama pacientams, sergantiems HR-NBL.