Nukreipimas į tinklainės gangliono ląstelių atkūrimą | akis

Nukreipimas į tinklainės gangliono ląstelių atkūrimą | akis

Anonim

Dalykai

  • Glaukoma
  • Tinklainė

Anotacija

Sukaupti eksperimentinių ir klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad tinklainės gangliono ląstelės bent jau ankstesniais glaukomos etapais gali atkurti funkciją po funkcijų praradimo laikotarpių. Pablogėjęs amžius gali neigiamai paveikti pasveikimą, tačiau jį gali padidinti tokios intervencijos kaip dietos ribojimas ir mankšta.

Pagrindinis

Regėjimo netekimas dėl glaukomos atsiranda dėl laipsniško tinklainės ganglinių ląstelių (RGC) praradimo ir paprastai laikomas negrįžtamu. Tačiau sukaupti duomenys, sukaupti per pastaruosius dešimtmečius, rodo vidinės tinklainės plastiškumą, o glaukoma sergančių pacientų regėjimas gali atsigauti reaguojant į akispūdį. 1 Šiame rankraštyje bus nagrinėjami kai kurie klinikiniai įrodymai dėl regėjimo atsigavimo sergant glaukoma ir išdėstyti naujausi mūsų laboratorijos eksperimentiniai duomenys, kurie atskleidė veiksnius, darančius įtaką RGC gebėjimui atsigauti po akispūdžio sukelto sužalojimo.

Ankstyvieji glaukominių akių regėjimo pagerėjimo įrodymai daugiausia buvo gauti iš mažesnių kohortos tyrimų, kurių metu buvo įrodyta, kad pagerėja įvairūs regėjimo parametrai, atsižvelgiant į akispūdžio sumažėjimą. „Gilorf Paterson 2 “ Moorfieldso akių ligoninėje pateikė vieną iš ankstyvųjų regėjimo lauko pagerėjimo glaukomos pavyzdžių. Ji pademonstravo scotomos sumažėjimą, kurį nusako Goldmano perimetrija, atviro kampo glaukoma sergančių pacientų grupėje prieš ir 30 minučių po intraveninio acetazolamido vartojimo. Nors pagerėjimo lygis tarp asmenų skyrėsi, regos lauko pagerėjimas dažniausiai buvo akivaizdesnis jaunesniems pacientams ir pacientams, sergantiems ankstesnėmis ligos stadijomis. 1983 m. Redakcijoje George'as Spaeth'as tvirtino, kad „glaukoma tikrai negali būti laikoma kontroliuojama, nebent akispūdis būtų sumažintas iki lygio, susijusio su disko ar srities pagerėjimu“. 3 Vėliau Spaeth paskelbė regėjimo lauko ir regos nervo galvų pagerėjimo įrodymus 75 atviro kampo glaukoma sergančių pacientų grupėje, reaguodama į akispūdį mažinančius vaistus. Optinio disko dubliavimo pokyčiai buvo pastebėti 25%, o regėjimo lauko pagerėjimas - 31% asmenų. 4

Buvo parodyta, kad sumažėjęs akispūdis pagerina kitus regėjimo funkcijos aspektus. Gandolfi ir kt. 5 ištyrė 10 atvirojo kampo pacientų, turinčių didelį priešoperacinį akispūdį (30 mm Hg ar didesnį), bet nematant regėjimo lauko, erdvinio kontrasto jautrumą. Pastebėtas nuolatinis kontrasto padidėjimas 3, 6 ir 12 ciklų / laipsnio metu, pastebimai sumažėjus akispūdžiui trabekulektomijos metu. Funkcinis vidinės tinklainės pagerėjimas taip pat užfiksuotas naudojant tinklainės elektrofiziologiją. Naudodamiesi viso lauko elektroretinograma (ERG), parodėme fotopinio neigiamo atsako (PhNR) amplitudės padidėjimą glaukomatinėse ir akis hipertenzinėse akyse. Sehl ir kt . Parodė reikšmingą ERG (PERG) modelio pagerėjimą 47 pacientų grupėje, kuriems buvo atlikta trabekulektomija ar glaukomos drenažo įtaiso operacija. Tolesniame „Ventura“ ir „Porciatti 1“ tyrime buvo tiriama tinklainės funkcija 25 pacientams, sergantiems glaukoma, reaguojant į aktualų gydymą glaukoma. Jie parodė PERG amplitudės ir (arba) fazės pagerėjimą, viršijantį 95% PI, tiriamojo bandymo variabilumui kintant iki 56% gydomų akių. Akys su labiau išsivysčiusia glaukoma parodė mažiau galimybių tobulėti. Kitas svarbus šio tyrimo komponentas buvo kontrolinės ne glaukomos grupės kohortos, kuriai sumažėjo akispūdis (acetazolamidu), tyrimas. Čia nebuvo jokio PERG pakeitimo, rodančio, kad PERG pagerėjimas nėra VPS sumažėjimo pasekmė per se ir gali pasireikšti tik tada, kai yra pažeista RGC funkcija. Vaizdo išprovokuotas potencialas, naudojamas regos nervo funkcijai įvertinti, atrodo, nepagerėja sumažėjus akispūdžiui. 8

AKS sumažinimas nėra vienintelis būdas pagerinti RGC funkciją. Neseniai Casson ir kt. 9 parodė, kad stiklakūnio gliukozės lygio padidėjimas pseudofakiškose akyse, sergančiose glaukoma, taip pat žymiai pagerino jautrumą kontrastui. 10 Tai įdomus atradimas, nes jis rodo, kad keičiantis metaboliniams substratams gali sustiprėti regėjimo funkcija. Dabar reikia atlikti papildomus darbus, siekiant nustatyti, kurioje ląstelių populiacijoje vyksta gliukozės sukelta neuroenhancija.

Visi aukščiau išvardyti tyrimai buvo pagrįsti trumpalaikiu regėjimo funkcijos pagerėjimu, o neišspręstas klausimas buvo, ar šis pagerėjimas gali išlikti ilgesnį laiką. Iš dalies į tai buvo atsakyta neseniai atliktame Caprioli ir kt . Tyrime 11, kuris ištyrė progresą atskirose regėjimo lauko vietose laikui bėgant ir po to iki 5 metų po trabekulektomijos. Tyrėjai parodė reikšmingą regėjimo lauko lokusų> 10 pagerėjimą 57% akių, kuriems buvo atlikta trabekulektomija, o akispūdžio sumažėjimas koreliavo su gerėjančių lauko lokusų skaičiumi. 11

Atsižvelgiant į šiuos kaupiamus klinikinius įrodymus, mes susidomėjome ištirti parametrus, kurie galėtų pakeisti RGC gebėjimą atkurti funkciją, ir kai kuriuos pagrindinius mechanizmus. Šiuo tikslu mes sukūrėme pelės akies atkuriamosios RGC funkcijos modelį, kai vienai anestezijos metu pelės akiai atliekamas vienas akispūdis - 50 mm Hg, trunkantis 30 minučių. 12, 13 tinklainės funkcija stebima prieš, o po 7 ir 28 dienų po sužalojimo, naudojant viso lauko ERG. Mes galime stebėti vidinę tinklainės (daugiausia RGC) funkciją, matuojant ERG PhNR komponentą šviesai pritaikytose akyse arba teigiamą skotopinio slenksčio atsaką tamsiose vietose pritaikytose akyse. Ankstyvas atradimas buvo tas, kad pelių amžius turėjo didelę įtaką funkcinio atsigavimo greičiui. Tuo tarpu jauniems 3 mėnesių gyvūnams visiškai atgaunama vidinė tinklainės funkcija per 7 dienas po sužalojimo, 12 ir 18 mėnesių amžiaus gyvūnų funkcinis atsigavimas buvo žymiai atidėtas, o funkcinis atsigavimas buvo atkurtas po 28 dienų (1 paveikslas). 14 Tinklainės tinklainės skerspjūvio, paimto iki 28 dienų po sužalojimo, histologinis įvertinimas parodė tik nedidelį RGC praradimo lygį per 28 dienas (apie 10%), tačiau žymiai sumažėjo vidinio plexiform sluoksnio storis. Vidinės tinklainės funkcijos praradimas taip pat buvo susijęs su postsinapsinio žymens PSD95 sumažėjimu vidinėje tinklainėje ir komplemento faktoriaus C1q, kuris žymi pažeistas sinapses, kurias pašalina mikrogliana, aktyvacija. 16

Image

Parodo funkcinį vidinės tinklainės atsistatymą laikui bėgant dviejose 12 mėnesių C57BL / 6 pelių grupėse. Vidinė tinklainės funkcija (daugiausia gaunama iš RGC) buvo išmatuota naudojant fotopinio ERG fotopic neigiamą atsaką ir scotopic viso lauko ERG teigiamą skotopinį atsaką.

Visas dydis

Mes parodėme, kad protarpinis badavimas ir mankšta, dvi intervencijos, lėtinančios biologinį senėjimą, pagerino RGC atsigavimą vyresniems gyvūnams, pvz., Mankštinant 12 mėnesių gyvūnus, visas funkcinis atsigavimas pasireiškė per 7 dienas ir jie elgėsi panašiai kaip ir kiti. jaunesnės 3 mėnesių pelės. 14, 17 Mankštos metu pagerėjęs atsigavimas atsirado net tada, kai mankšta buvo pradėta praėjus 24 valandoms po VPS traumos. Treniruotų gyvūnų tinklainė taip pat akivaizdžiai sumažina astrocitozę, sumažina mikroglijų aktyvaciją ir sumažina C1Q aktyvaciją po sužalojimo. Tai buvo siejama su sinapsių tankio išsaugojimu vidiniame tinklainės plexiforminiame sluoksnyje.

Yra žinoma, kad neurotrofinis faktorius BDNF apsaugo RGC 18 ir anksčiau buvo įrodyta, kad jis yra reguliuojamas CNS regionuose reaguojant į mankštą, galbūt veikiant β- hidroksibutiratą HDAC2 ir -3. Todėl mes ištyrėme BDNF vaidmenį gerinant RGC atsigavimą. BDNF TrkB receptorių slopinimas visiškai panaikino mankštos poveikį. Panašus apsaugos praradimas pastebėtas genetiškai modifikuotoms pelėms, kurių BDNF yra sumažėjęs. Todėl atrodo, kad BDNF vaidina svarbų vaidmenį užtikrinant pratybų apsaugą. Įdomu tai, kad BDNF lygis nėra padidėjęs gyvūnų, kurių mankšta vykdoma, tinklainėje, o tinklainės BDNF koncentracija sumažėja praėjus 7 dienoms po sužalojimo nenaudojantiems 12 mėnesių gyvūnams, tuo tarpu BDNF lygis palaikomas 12 mėnesių amžiaus gyvūnams. tuo pačiu metu atliekant pratimus. Lieka nustatyti, koks yra BDNF šaltinis ir mechanizmai gyvūnų, kuriems mankštinami, tinklainėje.

Ląstelės atsakas į sužalojimą pavaizduotas 2 paveiksle, kuriame pateikiami skirtingi atsakai, atsižvelgiant į pažeidimo lygį ir ląstelės gebėjimą sutvarkyti minėtą žalą. Taigi klinikiniai ir eksperimentiniai įrodymai rodo, kad RGC palaiko gebėjimą atkurti funkciją po akispūdžio padidėjimo po funkcijos sutrikimo laikotarpių. Funkcinis pelės akies atkūrimas priklauso nuo gyvūno amžiaus ir gali būti keičiamas atsižvelgiant į gyvenimo būdo veiksnius, tokius kaip dieta ir mankšta. Ištyrus RGC atsigavimo gebėjimus ilgalaikio akispūdžio padidėjimo modeliuose, bus paaiškinta, ar tai tinka chroniškoms ligoms, tokioms kaip glaukoma. Mes postuluojame, kad glaukomos akyse esančių RGC subpopuliacijų funkcijos yra sutrikusios, nes jos patiria sužalojimo ir atstatymo ciklus, reaguodamos į akispūdžio padidėjimą ir galimai kitus metabolinius bei kraujagyslių iššūkius. Neveikiančių RGC dalis gali galų gale nulemti laipsnį, kuriuo ERG ir kiti regėjimo funkcijos parametrai gali pagerėti reaguojant į akispūdžio sumažėjimą, ir tai gali paaiškinti gana nuoseklų pastebėjimą, kad paprastai funkcijų atsistatymas dažniausiai būna jaunesniems pacientams ankstesnėse ligos stadijose. .

Image

Ląstelinis atsakas į sužalojimą rodo, kad, kaupiantis žalos lygiui, ląstelė iš pradžių tęs normalią funkciją, kol bus remontuojama. Viršijus homeostatinį slenkstį, ląstelė sustabdo įprastą funkciją ir sutelkia savo pastangas į taisymą. Viršijus antrą slenkstį, ląstelė nebepajėgia atitaisyti ir pradeda ląstelės mirties programą. Šios ribos gali skirtis skirtingose ​​ląstelėse ir tarp atskirų asmenų, jas galima keisti intervencijomis.

Visas dydis