Topotekanas recidyvuojančiam smulkialąsteliniam plaučių vėžiui: sisteminė 1347 pacientų apžvalga ir metaanalizė | mokslinės ataskaitos

Topotekanas recidyvuojančiam smulkialąsteliniam plaučių vėžiui: sisteminė 1347 pacientų apžvalga ir metaanalizė | mokslinės ataskaitos

Anonim

Dalykai

  • Rezultatai tyrimų

Anotacija

Topotekanas yra pats patikimiausias chemoterapijos režimas recidyvuojančiai smulkialąstelinei plaučių karcinomai (SCLC). Ankstesnių tyrimų duomenimis, topotekano veiksmingumas ir neigiamas poveikis labai skyrėsi. Įtraukimo kriterijus buvo perspektyvus tyrimas, kurio metu buvo galima gauti duomenis apie 6 mėnesių išgyvenamumą (OS), 1 metų OS, objektyvius atsakus ir (arba) vieno agento topotekano, kaip antrosios eilės chemoterapijos, neigiamą poveikį. SCLC, parašytas anglų kalba kaip visas straipsnis. Bet koks topotekano režimas buvo leidžiamas. Dvejetainiai duomenys buvo metaanalizuojami atsitiktinio modelio bendruoju atvirkštinės dispersijos metodu. Mes įtraukėme 14 straipsnių, kuriuos sudarė 1347 pacientai. Suvestinės vertės buvo įvertintos taip. Šešių mėnesių OS rodiklis: 37% (95% PI: 28–46%). Vienerių metų OS rodiklis: 9% (95% PI: 5–13%). Atsako dažnis: 5% (95% PI: 1–8%). Šešių mėnesių OS rodiklis: 57% (95% PI: 50–64%). Vienerių metų OS rodiklis: 27% (95% PI: 22–32%). Atsako dažnis: 17% (95% PI: 11–23%). III / IV laipsnio neutropenija 69% (95% PI: 58–80%). III / IV laipsnio trombopenija 41% (95% PI: 34–48%). III / IV laipsnio anemija 24% (95% PI: 17–30%). Ne hematoroginiai reiškiniai buvo reti. Su chemoterapija susijusi mirtis 2% (95% PI: 1–3%). Apibendrinant galima pasakyti, kad topotekanas pateikė daug žadantį jautraus recidyvo SCLC rezultatą ir prastą ugniai atsparaus recidyvo SCLC. Nepageidaujami reiškiniai daugiausia buvo hematologiniai.

Įvadas

Plaučių vėžys yra pagrindinė su vėžiu susijusio mirštamumo priežastis pasaulyje 1 . Pacientai, sergantys mažų ląstelių plaučių vėžiu (SCLC), beveik visada yra rūkę ir paprastai yra jautrūs chemoterapijai. SCLC yra būdingas geras jautrumas chemoterapijai ir radioterapijai. Tačiau daugumai pacientų, kurie iš pradžių reagavo į chemoterapiją ir radioterapiją, vėžys pasikartoja po kelių mėnesių, 2, 3, 4, 5 . Tradiciškai SCLC atkrytis nuo pirmosios eilės chemoterapijos buvo suskirstytas į dvi kategorijas: refrakterinis atkrytis, atsirandantis per 60–90 dienų pertrauką be gydymo (TFI) po pirmosios eilės chemoterapijos, ir jautrus atkrytis, atsirandantis po bent 60–90 dienų TFI 6 . Nors geriausias pasikartojančio ŠKL valdymas toli gražu nėra aiškus, dauguma gydytojų mano, kad topoizomerazės I inhibitoriaus topotekanas (TOP), kuris kartais vadinamas nogitecanu, yra patikimiausias chemoterapijos režimas bent jau esant jautriam atkryčiui, nes šie vaistai buvo palaikomi. atlikta daugybe klinikinių tyrimų 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 . Šiuo metu TOP yra vienintelis vaistas nuo vėžio, kurio veiksmingumas recidyvuojančiai SCLC buvo įrodytas atsitiktinių imčių kontroliuojamu tyrimu (RCT), kuriame kaip palyginamasis gydytojas naudojo geriausią palaikomosios priežiūros grupę 13 . Kai kurie RCT lygino TOP efektyvumą recidyvo SCLC ir kitų schemų, būtent amurubicino 11, 12, 17, efektyvumą . Tačiau nė vienas vaistas nebuvo aiškiai įrodytas, kad yra pranašesnis už TOP.

TOP veiksmingumas ir neigiamas poveikis (AE) kelia didelį susidomėjimą visiems gydytojams, kurie prižiūri pacientus, sergančius ŠKL. Nepaisant to, atrodė, kad TOP veiksmingumas ir AE, kaip pranešta ankstesniuose tyrimuose, labai skiriasi. Todėl mes stengėmės atlikti sisteminę apžvalgą ir metaanalizę, kad gautume duomenų apie išgyvenamumą, objektyvų atsaką ir TOP TOP, kai jie buvo skiriami kaip antrosios eilės chemoterapija pacientams, sergantiems SCLC.

Metodai

Institucinė peržiūros taryba neturėjo patvirtinimo ir paciento sutikimo dėl šio tyrimo apžvalgos pobūdžio.

Studijų paieška

Siekiant rasti tinkamus straipsnius, buvo atliekama sisteminė paieška. Tyrimo įtraukimo į dabartinę metaanalizę kriterijus buvo perspektyvus tyrimas, kuris galėjo pateikti duomenis apie 6 mėnesių išgyvenamumą (OS), 1 metų OS rodiklį, objektyvius atsakus ir / arba vieno agento TOP AE kaip antrosios eilės chemoterapija SCLC, parašyta anglų kalba kaip visas straipsnis. Buvo leista bet kokį TOP režimą, skirtą vartoti tiek į veną, tiek per burną. Nebuvo įtrauktos konferencijų tezės ir tų pačių duomenų dubliavimasis. Du tyrėjai nuo 2015 m. Vasario mėn. Savarankiškai ieškojo tinkamų straipsnių naudodamiesi „PubMed“, „Web of Science“ ir „Cochrane“ duomenų bazėmis. „PubMed“ buvo naudojama ši paieškos formulė: („mažų ląstelių plaučių vėžys“ arba „mažų ląstelių plaučių karcinoma“ ARBA „SCLC“) IR (recidyvuojantis ARBA antros eilės ARBA antros eilės ARBA „antros eilutės“ ARBA „anksčiau gydytas“) IR (nogitekanas ARBA hipoktinas ARBA topotekano ARGT).

Rezultatas

Išgyvenimas buvo vertinamas kaip 6 mėnesių ir 1 metų OS. Jei straipsnyje nebuvo tiesiogiai nurodytas 6 ir (arba) vienerių metų išgyvenamumas, jis buvo apskaičiuotas pagal išgyvenamumo kreivę naudojant Parmaro metodą 21 .

Atsakymo analizei buvo įvertintas atsako dažnis (RR), ligos kontrolės santykis (DCR), visiškas atsakas (CR), dalinis atsakas (PR), stabili liga (SD), progresuojanti liga (PD), neįvertinama (NA). SD ir jokie pakeitimai nebuvo sujungti kaip SD. NA, neįvertinama, ir ankstyva mirtis prieš atsako vertinimą buvo priskaičiuota NA. RR įtraukė CR ir PR. DCR apima CR, PR ir SD. Vertinant atsaką, bendras įvertintų pacientų skaičius buvo lygus pacientams, sergantiems CR, PR, SD, PD ir NA.

III ir IV laipsnio hematologinis toksiškumas, įskaitant neutropeniją, trombopeniją ir anemiją; AE įvertinti buvo įvertintas III ir IV laipsnio nehematologinis toksiškumas, įskaitant nuovargį, asteniją, pykinimą / vėmimą, viduriavimą, anoreksiją, dusulį ir karščiavimą. Buvo suskaičiuota bet kokio laipsnio febrilinė neutropenija. Buvo suskaičiuota mirtis, kuri aiškiai buvo užfiksuota dėl AE. Kiti nedideli ne hematologiniai AE kartais buvo minimi straipsniuose; tačiau jie nebuvo įvertinti atliekant dabartinę sistemingą apžvalgą. Taip buvo todėl, kad labai reti AE dažniausiai nebuvo paminėti daugumoje straipsnių, taigi, įskaitant šiuos labai retus AE, galėjo atsirasti šališkumas publikacijose. AE buvo analizuojami atsižvelgiant į pacientų skaičių, o ne į chemoterapijos kursų skaičių.

Atskirai buvo atlikta išgyvenimo analizė ir atsako analizė pacientams, kuriems yra jautrus atkrytis ir refrakterinis atkrytis 6 . Abiejų recidyvų AE analizė buvo atlikta kartu.

Statistika

Dvejetainiai duomenys buvo metaanalizuoti atsitiktinio modelio bendruoju atvirkštinės dispersijos metodu, kai standartinė paklaida buvo įvertinta naudojant Wilsono balo intervalą 22, 23, 24 . Heterogeniškumas, įvertintas naudojant I 2 statistiką, buvo aiškinamas taip: I 2 = 0% rodo nevienalytiškumą, 0% <I 2 <25% rodo mažiausią nevienalytiškumą, 25% ≤ I 2 <50% rodo silpną nevienalytiškumą, 50% ≤ I 2 <75% rodo vidutinį nevienalytiškumą, o 75% ≤ I 2 rodo stiprų nevienalytiškumą 25 .

Pogrupio analizei TOP schemas suskirstėme į tris grupes: 1–5 dienų į veną, į veną kas savaitę ir per burną. Pogrupių analizė nebuvo skirta siekiant išvengti ugniai atsparių atkryčių, nes šiose analizėse nebuvo pakankamai originalių grupių.

Visa analizė buvo atlikta naudojant „Review Manager ver 5.3“ („Cochrane Collaboration“, Oksfordas, JK). Skaičiai, iliustruoti naudojant „Review Manager“, buvo koreguojami, jei reikia.

Rezultatai

Studijų paieška

Iš 167 straipsnių, kurie atitiko preliminarius kriterijus, 134 ir 19 buvo pašalinti atitinkamai pagal pavadinimo / abstrakčią atranką ir išsamų straipsnio patikrinimą. Mes nustatėme 14 tinkamų straipsnių, iš kurių buvo šeši vienos grupės tyrimai, du RCT, kuriuose buvo lyginamas intraveninis ir geriamasis TOP, ir šeši RCT, kuriuose buvo lyginamas TOP ir kiti režimai (1 pav., 1 lentelė). 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 .

Image

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Tyrime pacientų, gydytų TOP, skaičius svyravo nuo 17 iki 309. Bendras visų tyrimų skaičius buvo 1347 pacientai. Daugelyje tyrimų dauguma pacientų, kurių būklė buvo 1, ir vyrų. Kiekvieno tyrimo metu nurodytas vidutinis arba vidutinis amžius svyravo nuo 58 iki 68 metų. Dviejuose tyrimuose nebuvo paminėti atkryčio tipai. Ugniai atsparus ir jautrus atkrytis buvo nutrauktas 90 dienų, išskyrus vieną tyrimą, kuris truko 60 dienų. Geriausias režimas buvo intraveninis TOP 1, 5 mg / m 2 1–5 dienomis kas 3 savaites. Dviejų Japonijos tyrimų metu į veną buvo vartojama maža 1, 0 mg / m 2 dozė 1–5 dieną kas 3 savaites. Trijuose tyrimuose kas savaitę buvo vartojamos į veną vartojamos didesnės dozės - 4, 0 arba 6, 0 mg / m 2 . Trijuose tyrimuose buvo vartojamas geriamasis geriamasis 2, 3 mg / m 2 kiekis 1–5 dienomis kas 3 savaites (1 lentelė).

Ugniai atsparus atkrytis

Apskaičiuotos 6 mėnesių ir 1 metų OS normos, apskaičiuotos pagal keturias grupes, buvo 37% (95% PI 28–46%. I 2 = 46%, p nevienalytiškumui = 0, 14) ir 9% (95% PI 5–13%). I 2 = 0%, p - heterogeniškumas = 0, 94), atitinkamai (2 pav.).

Image

SE: standartinė klaida. IV: atvirkštinio dispersijos metodas. 95% PI: 95% pasikliautinasis intervalas.

Visas dydis

Kalbant apie objektyvų atsaką, atsitiktinio modelio metaanalizė, naudojant bendrąjį atvirkštinio dispersijos metodą, pasiūlė šias suvestines vertes: RR 5% (95% PI 1–8%. I 2 = 47%, p heterogeniškumui = 0, 08), DCR 29% (95% PI 16–42%. I 2 = 78%, p - heterogeniškumas <0, 001), CR 0% (95% CI 0–2%. I 2 = 0%, p - heterogeniškumas = 0, 98), PR 3% (95% PI 0–7%. I 2 = 40%, p heterogeniškumui = 0, 16), SD 25% (95% PI 14–36%. I 2 = 73%, P už heterogeniškumą = 0, 005%), PD 59 % (95% PI 47–70%. I 2 = 65%, p nevienalytiškumui = 0, 02), NA 9% (95% PI 0–17%. I 2 = 80%, p, kai heterogeniškumas <0, 001) (pav. 2).

Jautrus atkrytis

Apibendrintos 6 mėnesių ir vienerių metų OS normos, apskaičiuotos pagal 11 kohortų, buvo 57% (95% PI 50–64%. I 2 = 77%, p heterogeniškumui <0, 001) ir 27% (95% PI 22–32%). I 2 = 64%, p - heterogeniškumas = 0, 002), atitinkamai (3 pav.).

Image

SE: standartinė klaida. IV: atvirkštinio dispersijos metodas. 95% PI: 95% pasikliautinasis intervalas.

Visas dydis

Atsitiktinio modelio metaanalizė, naudojant bendrąjį atvirkštinio dispersijos metodą, pasiūlė šias bendro jautrumo atkryčio reikšmes: RR 17% (95% PI 11–23%. I 2 = 86%, p heterogeniškumui <0, 001), DCR 42% ( 95% PI 35–49%. I 2 = 77%, p heterogeniškumui <0, 001), CR 1% (95% CI 0–1%. I 2 = 1%, p heterogeniškumui = 0, 43), PR 14% ( 95% PI 8–21%. I 2 = 85%, p - heterogeniškumas <0, 001), SD 22% (95% PI 19–24%. I 2 = 0%, p - heterogeniškumas = 0, 57), PD 48% ( 95% PI 40–56%. I 2 = 82%, p - heterogeniškumui <0, 001), NA - 11% (95% CI 6–16%. I 2 = 85%, p - heterogeniškumui <0, 001) (3 pav.) .

Mes atlikome pogrupių analizę, padaliję TOP režimą į tris grupes. 2% (95% PI: 0–8%) ir 24% DCR (95% PI 11–37%), vartojant į veną kas savaitę, buvo prastesnės nei kitų režimų, turinčių reikšmingų pogrupių skirtumų. Pogrupių skirtumų testas buvo toks: RR, I 2 = 93, 1%, P <0, 001; DCR, I2 = 82, 2%, P <0, 001 (3 pav.). Nepaisant to, 6 mėnesių OS rodiklis (I 2 = 0%, p pogrupio heterogeniškumui = 0, 50) ir vienerių metų OS rodiklis (I 2 = 0%, p pogrupio heterogeniškumui = 0, 39) iš esmės nesiskyrė tarp trijų geriausių režimų. (3 pav.).

Neigiamas poveikis

Visuose įtrauktuose straipsniuose hematologiniai AE buvo pastebėti dažniau nei ne hematologiniai AE. Bendras III / IV laipsnio neutropenijos, trombopenijos ir anemijos dažnis buvo 69% (95% PI 58–80%. I 2 = 95%, p heterogeniškumui <0, 001), 41% (95% PI 34–48%). I 2 = 84%, p - heterogeniškumui <0, 001) ir 24% (95% PI 17–30%. I 2 = 88%, p - heterogeniškumui <0, 001). Stebėta febrilinė neutropenija, kurios bendras dažnis buvo 4% (95% PI 2–5%. I 2 = 0%, p - heterogeniškumas = 0, 88) (4 pav.).

Image

SE: standartinė klaida. IV: atvirkštinio dispersijos metodas. 95% PI: 95% pasikliautinasis intervalas.

Visas dydis

Pogrupių analizė parodė, kad savaitinis režimas buvo mažesnis hematologinių AE dažnis ir reikšmingas pogrupio heterogeniškumas. Kai buvo parinktas savaitinis režimas, III / IV laipsnio neutropenija pasireiškė 38% (95% PI 11–66%), III / IV laipsnio trombopenija - 21% (95% PI 8–35%) ir 6% (95). % CI 0–12%) esant III / IV laipsnio anemijai (4 pav.).

Bendri ne hematologinių AE dažniai buvo šie: nuovargis 6% (95% PI 3–9%. I 2 = 76%, p heterogeniškumui <0, 001), astenija 3% (95% PI 0–6%. I) 2 = 66%, p heterogeniškumui = 0, 02), pykinimas / vėmimas 2% (95% PI 1–3%. I 2 = 0%, p heterogeniškumui = 0, 66), viduriavimas 2% (95% PI 0–4% I 2 = 33%, p heterogeniškumui = 0, 14), anoreksija 3% (95% PI 1–5%. I 2 = 40%, p heterogeniškumui = 0, 14), dusulys 5% (95% PI 2–8% I 2 = 60%, p - heterogeniškumas = 0, 01), karščiavimas - 2% (95% PI 1–4%. I 2 = 33%, p - heterogeniškumas = 0, 16) (4 pav.).

Su chemoterapija susijusi mirtis buvo pastebėta, kai bendras dažnis buvo 2% (95% PI 1–3%. I 2 = 13%, p heterogeniškumui = 0, 31) (4 pav.).

Diskusija

TOP pacientams, kuriems yra jautrus recidyvas, SCLC galėjo suteikti RR 17% atvejų, o ligos kontrolė - 42% atvejų, todėl 57% 6 mėnesių OS ir 27% 1 metų OS procentas (3 pav.) . Tačiau šis režimas buvo blogesnis pacientams, kuriems buvo refrakcinis atkryčio SCLC (2 pav.). Hematologiniai AE, ypač III / IV laipsnio neutropenija, buvo pastebėti dažniau nei ne hematologiniai AE. Maždaug 2% pacientų mirė nuo chemoterapijos (4 pav.).

Be dažniausiai naudojamo į veną vartojamo 1, 5 mg / m 2 vartojimo režimo 1–5 dienomis kas tris savaites, dažnai buvo pasirenkama ir geriamųjų dozių dozė, skiriama per savaitę į veną, skiriant didelę dozę, ir geriamųjų geriamų geriamųjų vaistų dozė - 2, 3 mg / m 2, vartojama 1–5 dieną kas tris savaites. . RCT, autoriai Eckardt ir kt. 2007 m. ir Pawel et al. 2001 m. pasiūlė, kad geriamųjų ir intraveninių TOP 1–5 dieną kas tris savaites būtų panašus veiksmingumas ir AE profiliai 9, 16 . Taigi, abi schemos gali būti tinkamas gydymo būdas jautriam recidyvo SCLC gydymui (3 pav.). Geriamasis TOP gali suteikti patogų įvedimo būdą, panašų AE profilį į veną leidžiamą TOP (4 pav.). Nustatyta, kad savaitinis intraveninis TOP yra gerai toleruojamas 7, 18, 19 . Mūsų analizėje hematologinių AE dažnis pagal savaitės schemą buvo mažesnis nei kitų režimų (4 pav.). Nepaisant to, 2% RR ir 24% DCR jautriam atkryčiui, skiriant į veną kas savaitę, gali nuvilti (3 pav.) 18, 19 . Atsižvelgiant į 6 mėnesių ir 1 metų OS rodiklius pagal savaitinę schemą, jie nebuvo prastesni nei vartojant 1–5 dienos į veną ir geriamąjį režimą, savaitinis režimas galėtų būti pasirinkimas pacientams, kuriems yra didelė mielosupresijos rizika.

Kol kas nėra daug įrodymų, kaip vadovautis trečiosios eilės chemoterapija. Nepaisant to, norėdamas pagerinti OS laiką, gydytojas skiria trečiosios eilės chemoterapiją daliai pacientų, kuriems liga atsinaujino po antrosios eilės chemoterapijos 26, 27 . Čia gydytojas susiduria su iššūkiu, kaip pasirinkti SCLC atvejį, kuriam bus naudinga toliau gydyti. Retrospektyvios diagramos apžvalgos rodo, kad pacientams, kurių normalus ar žemas laktazės dehidrogenazės lygis, geras atsakas į antrosios eilės chemoterapiją, aukštas kūno masės indeksas, aukštesnis hemoglobino lygis, ilgas laikas iki ligos progresavimo po antrosios eilės chemoterapijos, buvo nurodytas geresnis atsakas į trečiąją eilę. chemoterapija 26, 27 .

2014 m. Buvo paskelbtos dvi viena kitai prieštaraujančios ataskaitos. Lara ir kt. išanalizavo 329 pacientus, sergančius plataus laipsnio SCLC, kuriems progresavo po chemoterapijos platinos pagrindu 28 . Šis tyrimas parodė, kad jautrumas platinai gali nebūti stipriai susijęs su išgyvenimu be progresijos ir OS. Kita vertus, Ardizzoni ir kt. pranešė retrospektyvų tyrimą, kuriame dalyvavo 631 recidyvuojami SCLC atvejai 6 . Iš to buvo padaryta išvada, kad recidyvinio SCLC atskyrimas į dviejų tipų recidyvus, remiantis 60 dienų TFI ​​nutraukimu, galiojo ir gali būti priežiūros standartas. Dabartinė analizė, nors daugiausia naudojant TFI ribą, trunkančią 90 dienų, taip pat parodė, kad visų 6 mėnesių OS dažnis, 1 metų OS procentas, RR ir DCR buvo palankesni pacientams, kuriems yra jautrus recidyvas, nei pacientams, kuriems yra refrakterinis atkrytis.

Reikėtų paminėti keletą dabartinio tyrimo apribojimų. Pirma, metaanalizė buvo atlikta kaip suvestinių duomenų metaanalizė. Jei mes būtume gavę individualių duomenų iš visų pradinių tyrimų, būtų buvę geriau individualių pacientų duomenų metaanalizė. Antra, režimų palyginimas nebuvo atliekamas vienodai. Trečia, dėl stipraus kai kurių rezultatų nevienalytiškumo buvo sunku interpretuoti rezultatus. Tačiau mes manome, kad dabartinė metaanalizė suteikė naudingos informacijos gydytojams.

Apibendrinant, TOP pateikė perspektyvius rezultatus pacientams, kuriems yra jautraus recidyvo SCLC, ir blogus rezultatus pacientams, kuriems yra refrakterinio recidyvo SCLC. Nepageidaujami reiškiniai daugiausia buvo hematologiniai. Manome, kad šie duomenys bus informatyvūs gydytojams, kurie prižiūri pacientus, kuriems yra recidyvuojanti ŠKL.

Papildoma informacija

Kaip pacituoti šį straipsnį : Horita, N. et al. Atnaujinto smulkios ląstelės plaučių vėžio topotekanas: sisteminė 1347 pacientų apžvalga ir metaanalizė. Mokslas. Rep. 5, 15437; „doi“: 10.1038 / srep15437 (2015).

Komentarai

Pateikdami komentarą jūs sutinkate laikytis mūsų taisyklių ir bendruomenės gairių. Jei pastebite ką nors įžeidžiančio ar neatitinkančio mūsų taisyklių ar gairių, pažymėkite, kad tai netinkama.