Virusas, laikomas ant pavadėlio | gamta

Virusas, laikomas ant pavadėlio | gamta

Anonim

Be savo Vpu baltymo, su AIDS susijęs virusas ŽIV-1 prilimpa prie žmogaus ląstelės, kurioje jis replikavosi, paviršiaus. Paslaptingas veiksnys, pririšantis ŽIV-1, tikriausiai yra ląstelės membranos baltymas.

Žinduoliai sukūrė įvairius mechanizmus, užkertančius kelią tarpląstelinių patogenų plitimui. Taigi, net jei infekcijos sukėlėjas pažeidžia pirmąsias gynybos linijas, užkrėstos ląstelės išreiškia restrikcijos veiksnius, kurie slopina tolesnį jo plitimą. Vienas iš tokių apribojimų faktorių neleidžia ŽIV-1 palikti užkrėstų ląstelių ir jį neutralizuoja papildomas virusinis baltymas, vadinamas Vpu. Šio leidimo 425 puslapyje Neilas ir jo kolegos 1 apibūdina šį veiksnį ir pateikia gąsdinančių įkalčių apie jo veikimą * .

Norėdami ištrūkti iš užkrėstos ląstelės, ŽIV-1 pumpurai per ląstelės paviršių (tokiu būdu įvyniojami į voką, gautą iš ląstelės-šeimininkės membranos) (1a pav.) Ir užsifiksuoja. Bet net jei virusas pasiekia šią išsiskyrimo stadiją, Vpu deficitinės ŽIV-1 dalelės paprastai lieka įstrigusios ląstelės paviršiuje. Kas juos saugo, buvo paslaptis.

Image

a, ŽIV-1 virionai susirenka ant ląstelės paviršiaus ir palieka užkrėstas ląsteles, atsitraukdami nuo ląstelės membranos. Tokiu būdu surinkti virionai padengiami iš ląstelių membranos gautu voku. b, Tetherinas yra lokalizuotas ląstelės paviršiaus išorėje, tačiau yra tvirtinamas ląstelės membranoje abiejuose galuose. Teterino nustatymas kaip ląstelių faktorius, neleidžiantis išsiskirti ŽIV-1, Neilas ir kt . 1 spėliojama, ar šį baltymą taip pat pasisavina jaunasis virionas ir jis tvirtai įtvirtinamas viruso voke. Tada su virionais ir ląstelėmis susijęs teterinas gali sąveikauti, neleidžiant subrendusiam virionui išsiskirti iš ląstelės paviršiaus. c . Autoriai taip pat siūlo, kad per vieną iš membraninių inkarų teterinas galėtų prisijungti prie ląstelės endocitozinės mašinos, kuri įtraukia tarpląstelinę medžiagą į ląstelės membranos invagacijas ir ją importuoja į ląstelę. Tai gali sąlygoti subrendusių virusų pakartotinį įsisavinimą užkrėstose ląstelėse ir vėlesnį jų skaidymą ląstelės virškinimo sistemoje.

Visas dydis

Vpu poveikis viruso išsiskyrimui yra stulbinantis, nes atrodo, kad jis nesusijęs su kita baltymo funkcija mažinant CD4, ŽIV-1 receptoriaus, ląstelių kiekį imuninės sistemos T ląstelėse. Taip pat, atrodo, kad Vpu poveikiui išsiskyrimui nereikalingi kiti ŽIV-1 komponentai, o jo svarba viruso išsiskyrimui įvairiose ląstelėse labai skiriasi.

Paaiškėjo, kad Vpu neutralizuoja žmogaus antivirusinį veiksnį, kuris slopina ŽIV-1 išsiskyrimą, pririšdamas subrendusias viruso daleles prie ląstelės paviršiaus, kai jos visiškai susispaudžia. Tokį ŽIV-1 dalelių sulaikymą užkrėstų ląstelių paviršiuje taip pat gali sukelti žmogaus interferonas-α, baltymas, kuris „peršoka“ pradeda ląstelės antivirusinę apsaugą 4 . Be to, ankstesniame tyrime 5 Neilas ir jo kolegos nustatė, kad Vpu neutralizuoja α-interferono poveikį ŽIV-1 išsiskyrimui.

Dabar autoriai išskiria α-interferono sukeltą žmogaus baltymą, kuris atitinka visus kriterijus, susijusius su pririšimo veiksniu, kurį antagonizuoja Vpu. Baltymą, kurį jie tiksliai vadina teterinu, ekspresuoja tik ląstelės, kurioms reikia Vpu, kad būtų galima išlaisvinti ŽIV-1. Sumažėjęs teterino kiekis ląstelėse, kurios paprastai gamina šį baltymą, leidžia išlaisvinti virusus, kuriuose nėra Vpu. Be to, tetherino ekspresija ląstelėse, kuriose paprastai trūksta šio baltymo, selektyviai slopina Vpu deficito ŽIV-1 išsiskyrimą. Neilo ir kolegų išvados rodo, kad teterinas yra labai stiprus - pakanka tik nedidelio kiekio, kad būtų galima efektyviai slopinti ŽP-1, neturintį Vpu.

Kaip teterinas gali tokiu efektyvumu sulaikyti išeinančias viruso daleles? Apie šį mažą baltymą mažai žinoma, tačiau vienas aspektas aiškus - abu teterino galai įterpiami į ląstelės membraną per neįprastą membranos inkarų porą 6 . Centrinė baltymo dalis yra nukreipta į ląstelės 6 išorę ir atrodo, kad ji sąveikauja su tuo pačiu kitos tetherino molekulės 7 regionu. Taigi, darant prielaidą, kad teterinas yra įtrauktas į membraną, apgaubiančią Vpu deficitines ŽIV-1 daleles, Neilas ir kt . 1 pavaizduota situacija, kai teterino molekulės, kurios baigiasi viruso apvalkale, sulaiko virusą atgal, sąveikaudamos su teterinais, kurie yra susieti su ląstelės paviršiumi (1b pav.). Tetherinas taip pat sąveikauja su ląstelės endocitotine - arba internalizacijos - technika 8, kuri gali turėti įtakos įstrigusių virusų paėmimui į ląstelę ir jų skilimui viduląsteliniuose 3 skyriuose (1c pav.).

Kaip Vpu neutralizuoja teterino poveikį? Neilas ir kt . 1 neaptiko sumažėjusio tetherino lygio esant Vpu, nors tai galėjo būti padaryta dėl eksperimentiškai padidinto teterino ekspresijos. Tačiau ankstesniame tyrime 9 nustatyta, kad baltymo, kuris dabar identifikuojamas kaip teterinas, kiekį sumažina visiškai nesusijęs žmogaus virusas - su Kapoši sarkoma susijęs herpes virusas (atradimas, kuris taip pat nurodo platų antivirusinį šio baltymo aktyvumą.) Virusinis baltymas atsakingas šiuo atveju, K5, yra ubiquitino ligazės fermentas, kuris prideda molekulinę žymę ubiquitin prie baltymų, žymėdamas juos skaidymui. K5 struktūriškai yra panašus į žmogaus ubikvitino ligatų šeimą, iš kurių bent vienas gali stipriai sumažinti teterino kiekį ląstelėse.

Tai, kas pasirodo nepaprasta įžvalga, šio ankstesnio tyrimo 9 autoriai taip pat išbandė Vpu ir nustatė, kad jis taip pat sumažina normalų teterino kiekį ląstelėse. Šie stebėjimai iškelia galimybę, kad Vpu naudoja ląstelinę ubikvitino ligazę, kad pašalintų teteriną, kaip tai daroma CD4 atveju. Bet taip pat galimos ir kitos galimybės, pavyzdžiui, teterino perkėlimas į Vpu, o ne jo skilimas.

Tik ŽIV-1 ir nedaugelis jo pusbrolių virusų padaro Vpu, todėl kyla klausimas, kaip kiti susiję virusai susidoroja su teterinu. Dėl ŽIV-2 (mažiau virulentiško žmogaus AIDS viruso) - baltymo, kuris iš esmės palengvina viruso patekimą į Vpu pakaitalus, skatindamas viruso išsiskyrimą 10, ir greičiausiai netrukus sužinosime, ar šis baltymas taip pat antagonizuoja teteriną.

Kadangi žinduolių aminorūgščių teterino seka labai skiriasi, kai kuriems su ŽIV 1 susijusiems gyvūnų virusams gali būti sunku įveikti žmogaus teteriną, užkertant kelią jiems tapti žmogaus virusais. Priešingai, verta ištirti, ar teterinas prisideda prie ŽIV-1 nesugebėjimo efektyviai ištrūkti iš daugumos graužikų ląstelių 11, o tai kliudė pastangoms kurti ŽIV-1 infekcijos mažų gyvūnų modelius. Net žmogaus ląstelėse Vpu ne visada gali įveikti galingą teterino poveikį, nes užkrečiantį Vpu teigiamą ŽIV-1 išsiskyrimą galima slopinti vartojant dideles α-interferono dozes (nuoroda 5). Taigi supratimas apie tai, kaip veikia teterinas ir kaip Vpu jį apsaugo, gali paskatinti kurti strategijas, kaip apriboti ŽIV-1 ir kitų virusų, nukreiptų į žmones, plitimą.

Pastabos

  1. 1.

    * Šis „News & Views“ straipsnis ir aptariamas straipsnis 1 buvo paskelbti internete 2008 m. Sausio 16 d.

Komentarai

Pateikdami komentarą jūs sutinkate laikytis mūsų taisyklių ir bendruomenės gairių. Jei pastebite ką nors įžeidžiančio ar neatitinkančio mūsų taisyklių ar gairių, pažymėkite, kad tai netinkama.