Lietus audra | gamtos biotechnologijos

Lietus audra | gamtos biotechnologijos

Anonim

Dalykai

  • Biotechnologijos
  • Mokslo bendruomenė

Kaip susidoroti su viešųjų ryšių katastrofa, kuri nėra jūsų protu.

Bet kuris gyvybės mokslų įmonės vadovas turi susitaikyti su daugybe jų priimamų sprendimų, kurie galiausiai pasirodo esą klaidingi ir už kuriuos jie turi prisiimti atsakomybę. Tačiau yra daugybė kitų dalykų, kurie gali suklysti paleidus biotechnologijas, visiškai nekontroliuojami įmonės valdymo. „Biotech“ kompanijos, ypač dirbančios ieškant naujų vaistų, visą laiką atsiduria tokiose vietose. Tokie įvykiai gali dramatiškai ir greitai torpeduoti jūsų įmonės verslo aplinką. Kitame straipsnyje aprašau, ką daryti, kai tokios blogos naujienos užklupo jūsų įmonę.

Bomba

2010 m. Lapkričio mėn. Tik šešis mėnesius buvau „Dicerna Pharmaceuticals“ generalinis direktorius. „Dicerna“ yra RNR trukdžių (RNR) orientuota įmonė, kurią kartu įkūriau 2007 m. Per mano šešių mėnesių vadovavimo laikotarpį RNR laukas gavo blogų naujienų.

Reikalai pradėjo vykti į pietus liepą, kai Whitehouse Station, Naujojo Džersio valstijoje įsikūrusi „Merck“, paskelbė perkelianti savo RNAi terapijos veiklą iš San Francisko - grėsmingas garsas, atsižvelgiant į tai, kad „Merck“ 1, 1 milijardo dolerių vertės „Sirna Therapeutics“ įsigijo Boulderyje, Koloradas 2006 m. Padėjo RNAi įtraukti į biotechnologijų žemėlapį. Po dviejų mėnesių „Novartis“, įsikūrusi Bazelyje, Šveicarijoje, baigė savo aljansą su RNAi bendrove „Alnylam Pharmaceuticals“ Kembridže, Masačusetso valstijoje. Tuomet, lapkritį, smogė didelis sprogimas: „Roche“, taip pat Bazelyje, uždarė savo „RNAi“ pavyzdinę vietą Vokietijoje, kurią ji įsigijo prieš trejus metus sudarydama sandorį su „Alnylam“. „Roche“ taip pat parduos savo RNAi pristatymo grupę Viskonsine, kurią ji pasirinko 2008 m., Sumokėdama 125 milijonus dolerių už „Mirus Bio“ įsigijimą Madisone, Viskonsine. Padarę tokį neseniai ir brangiai įėjusį į RNAi sritį, „Roche“ sprendimai buvo dramatiškas atšaukimas bet kuriai įmonei, kurios RNAi technologija yra jos verslo pagrindas.

Bendrai kalbant, pranešimai nubloškė ilgą šešėlį į RNAi lauką ir „Dicerna“ verslą. Buvo manoma, kad lauke nepavyko žengti žingsnio į svarbiausią iššūkį - RNR indukuojančių, trumpų, dvigubų RNR tiekimą į sergančių ląstelių citoplazmą.

Ši neigiamų naujienų eilutė man, kaip naujam generaliniam direktoriui, buvo didelis iššūkis. Juokingas dalykas buvo tai, kad iki tol Dicernai buvo labai geri metai. Prieš pat „Roche“ ir „Novartis“ pranešimus buvau atsakingas už 29 milijonų dolerių vertės „Dicerna“ finansavimo etapą, sudarydamas mums stiprią finansinę būklę. Keletą mėnesių prieš tai buvome pasirašę pagrindinį aljansą su Kyowa Hakko Kirin iš Tokijo ir pradėjome bendradarbiavimą su Paryžiuje įsikūrusiu „Ipsen“. Mes pradėjome ryškėti kaip jėga RNAi lauke.

Tada, bumas . Staiga visi, kas norėjo kalbėti, buvo apie tai, kaip farmacijos pramonė bėgo iš mūsų sektoriaus. Šis suvokimas - net jei jis visiškai neatspindėjo tikrovės - turėjo įtakos mūsų partnerių diskusijoms, mūsų viešajam įvaizdžiui ir netgi galimybei įdarbinti mokslininkus ir kaupti lėšas. Žinojome, kad turime labai kruopščiai planuoti kitus savo žingsnius.

Meme jėga

Visuomenės suvokimas nėra pagrindas, ant kurio statoma tikroji vertė biotechnologijose. Tiesa, kai lauke yra karšta, tuo suvokimu galite pasinaudoti visais būdais, tačiau niekada neturėtumėte painioti buvimo ne palankumo ir vertės stokos. Tai pamoka, kurią išmokau būdamas rizikos kapitalistas (1 langelis), kai ištikimybė mokslui ir jo komerciniam potencialui paskatino geresnes investicijas, nei sekant vyraujančias tendencijas ir bendrą išmintį. Taigi, kai „Roche“ žinios nutrūko, pirmasis mano instinktas buvo sutelkti dėmesį į mokslinį ir komercinį proveržį, bandant parodyti teigiamą mūsų istorijos pusę. Kai žurnalistai paskambino, aš pasiūliau „Dicerna“ sėkmę. „Mūsų duomenys atrodo geri“, - pasakiau aš, - „mes neseniai uždarėme didelę partnerystę.“ Arba kartais: „Mes pradedame puikią pradžią“ ir „Mes turime daug pinigų banke, o mūsų investuotojai yra labai Uparty “.

Nors buvau apmokytas genetikos ir tuometinėje kylančioje genomikos srityje, tą mokymą pritaikiau rizikos kapitalui, o ne laboratorijai. Mano mokslinis išsilavinimas buvo raktas į mano sprendimą investuoti į „Ribozyme Pharmaceuticals“ - sunkumų patiriančią mikrotuvą turinčią akcinę bendrovę ant bankroto ribos. Tuomet ribozimas tebebuvo RNAi srityje - tai technologija, leidžianti tiksliai nugriauti kitaip „negeriamus“ genus. „Ribozyme“, kaip RNR chemijos įmonės, istorija padėjo mums puikiai vadovauti šiai naujai sričiai. Pripažindami tai, mes atsisakėme leisti savo investuotą kapitalą remti istorinį ribozimo darbą, perkrikštydavome įmonę kaip „Sirna Therapeutics“ ir visiškai perkeldavome ją į RNR. Po ketverių metų „Sirna“ tapo didžiule investicine pergale, kai „Merck“ ją pritraukė 2006 m. Pabaigoje.

Dar prieš šį įsigijimą buvau pradėjęs sudėti kūrinius, kurie taps Dicerna. Būdamas „Sirna“ valdybos direktoriumi, buvau pasisakęs už onkologiją kaip turtingą ir perspektyvią RNR pagrįstos terapijos sritį, subrendusią su svarbiais, tačiau nepamatuojamais tikslais, tačiau įmonė pasuko kita linkme. Taigi nusprendžiau suburti įmonę, kuriai būtų taikomas efektyvesnis požiūris į RNR. Šis metodas naudoja šiek tiek ilgesnes asimetrines dvigubų grandžių RNR, kurias mes vadiname Dicer substrato RNR (DsiRNR). Skirtingai nuo 21-merų siRNR, kurios prieš perdirbimą įkeliamos į RNR sukeltą triukšmo slopinimo komplekso (RISC) pakrovimo kompleksą, DsiRNR patenka į RNR kelią anksčiau, Diceryje; tai pagerina įtraukimą į RISC ir orientaciją į tikslinės mRNR skaidymą. Kai 2010 m. Atsirado galimybė tapti „Dicerna“ generaliniu direktoriumi, aš ja pasinaudojau.

Tai neveikia. Galingas memas - RNR mirė - buvo sulaikytas. Tai, ką sakiau, neatitiko šios istorijos linijos, buvo palikta.

Tiesą sakant, 2010 m. RNAi padėtis nebuvo tokia bloga, kaip atrodė: „Roche“ iš tikrųjų pasitraukė iš RNAi, tačiau „Novartis“ ir „Merck“ atvejais tai nebuvo taip paprasta. „Novartis“ nenutraukė persekioti RNR; ji paprasčiausiai leido susitarimui su Alnylam pasiekti natūralias išvadas, pasinaudojusi abipusiais vienerių metų pratęsimais. Šis sandoris „Novartis“ paliko dešimtis taikinių RNAi terapijai, kuriuos jis ir Alnylam nustatė kartu. „Merck“ atveju realybė dar labiau skyrėsi nuo neigiamos aprėpties būgno. „Merck“ tik perėjo savo RNAi terapijos pastangas - tada apėmė daugiau nei 100 tyrėjų - iš San Francisko universiteto miestelio į savo West Point, Pensilvanijoje esančią įstaigą. Vis dėlto tai buvo neteisingai pavaizduota kaip Merck'as pasitraukiantis iš RNAi erdvės.

Kai net pramonės atstovai ir žurnalistai negali peržvelgti faktinių faktų, tuomet maža įmonė iš tikrųjų nieko negali padaryti. Taigi mes tylėjome. Šis memedas atėjo kartu, aš supratau, ir galiausiai neigiamumo banga išnyks. Kai tai įvyks, mes galime vėl pasirodyti ir pasakyti naujoms ausims, kad mes atkreipėme dėmesį į pagrindinę problemą - narkotikų tiekimą. Mes taip pat turėtume paaiškinti, kaip mes sprendėme pagrindinę problemą, ir turėjome duomenų ir patvirtinimo savo sprendimui. Turėdami tai, mes tikėjomės, galėsime vairuoti naują memą: RNAi grįžo.

Darant naujus čempionus

Šiame versle niekada nesiruošiate laimėti visų savo kritikų. Net kelerius metus po to, kai kai kurios technologijos tapo visuotine, skeptikai išlieka. Pavyzdžiui, net po pirmosios monokloninių antikūnų (mAb) patvirtinimo bangos devintojo dešimtmečio pabaigoje kelios didžiosios farmos vis dar neturėjo reikšmingų mAb programų.

Bet mums pasisekė, kad biotechnologijose gyvena daug žmonių, kurie neatsisako vyraujančios išminties ir kurie vietoj to nori nenoriai žiūrėti į duomenis ir, kai to reikia, eina prieš grūdus. Tai yra tikrieji minčių lyderiai, ir jie turi pagrindą grįžti bet kurioje situacijoje, kuriai būdingas neigiamas viešumas. Tai yra imli auditorija, kurią jums reikia surasti.

Turėdamas tai omenyje, nusprendžiau, kad kai viskas pradės tirpti, nebandysiu laimėti per visus skeptikus. Mano darbas „Dicerna“ buvo ir yra surasti žmones, kurie domisi ir atvirai žiūri į mūsų duomenų bazę, ir plėtoja juos į prasmingus santykius. Mes norime surasti žmonių, kurie ieškos galimybės, kai kiti žvalgosi. Galų gale, mums nereikia visų - mes galime sukurti puikią kompaniją su nedaugeliu prasmingų partnerystių.

Mūsų tylus laikotarpis truko apie 12 mėnesių, per tą laiką surinkau tris dalykus, kurių man reikėjo, kad padėčiau pakeisti suvokimą.

Duomenys . Neabejotina, kad galingiausias dalykas, kurį įmonė gali padaryti siekdamas kovoti su negandomis, yra išspręsti didžiausias su tuo susidūrusias problemas. Mums ir RNAi tai buvo vaistų pristatymas. Iš tikrųjų, kai tik RNR buvo aptikti aukštesniuose organizmuose, pasklido mintis, kad tai puikus mechanizmas, kuriam keliamas didelis iššūkis: priversti RNRi terapiją ląstelės viduje pasiekti savo tikslus. Kol ji nebus išspręsta, pristatymas bus laikomas Achilo kulnu, kad sukurtų puikią technologiją. Be jokios abejonės, RNAi vaistų pristatymo iššūkiai padėjo paskatinti Roche sprendimą išeiti iš RNAi lauko.

Mes jau buvome optimizavę RNAi pristatymo sprendimą, kai užklupo blogos naujienos. Ramiu laikotarpiu mes leidome savo duomenims nustatyti sniego gniūžtę, kad galėtume vėl pasirodyti gavę duomenų apie mūsų RNAi pristatymo technologijas. Mums reikėjo daugiau ir geresnių duomenų, nei turėjome tada, kai užklupo blogų naujienų srautas, ir mes galėjome juos pateikti.

Modelis . Šis modelis skirtas neutralizuoti didžiulę baimę, kurią kai kurie stebėtojai sukelia diskusijoms apie RNAi terapiją. Taigi pristatant mūsų RNAi vaistų pristatymo technologiją ir duomenis buvo labai svarbu aiškiai ir glaustai pranešti apie mūsų koncepcinį modelį. Kritiniai mąstytojai, su kuriais bandome susisiekti, ne tik nenori išgirsti, kad yra problemos sprendimas; jie nori tai suprasti.

Mums reikėjo aiškiai paaiškinti, kaip mes sukūrėme savo katijoninių lipidų nanodalelių tiekimo sistemą, kurią mes vadiname „EnCore“, kad ji būtų tarpininkaujant pagrindiniams RNAi naudingojo krovinio pristatymo į navikinių ląstelių citoplazmą etapams. Yra trys pagrindiniai žingsniai, kuriuos mes vadiname A, B ir C. Norint sėkmingai pristatyti RNR navikams, pirmiausia reikia biologinio pasiskirstymo navikams. Mes tai vadiname A žingsniu („kaupimuisi“) ir pasinaudojame žinomu padidintu pralaidumo ir susilaikymo efektu, kuris apibūdina naviko kraujagysles ir gali būti panaudotas per lipidų nanodaleles. Mūsų B žingsnis (surišimas ir internalizavimas) yra įvedimas į naviko ląsteles per receptorių sąlygojamą internalizaciją. Kai kurie audiniai, tokie kaip kepenų kilmės navikai, mūsų lipidų nanodalelės yra tiesiogiai surištos ir internalizuotos per naviko ląstelių paviršiaus receptorius. Norėdami patekti į kitus audinius, turime suprojektuoti prisijungimą prie internalizuotų receptorių. Galiausiai mes turime C etapą (citoplazminis išsiskyrimas), kai RNAi naudingoji apkrova išleidžiama iš pradinio internalizacijos skyriaus (endosomos) į citoplazmą. Čia mes pasinaudojame nanodalelėse esančiais jonizuojamais lipidais, kurie sukelia jų susiliejimą su endosomine membrana, išlaisvindami turinį į citoplazmą.

Susitikimuose pateikėme įrodymų, kad šis ABC metodas veikia in vivo (Basu, SK ir kt ., Plakatas pristatytas šeštojoje kasmetinėje Tarptautinėje kepenų vėžio asociacijos konferencijoje, Berlynas, Vokietija, 2012 m. Rugsėjo 14–16 d.) Ir paskatino mūsų „EnCore RNAi“ pristatymo sistema. Žinoma, geriausias modelio ir „EnCore“ įrodymas ateis klinikoje, tai yra kitas svarbus mūsų žingsnis.

Išorinis patvirtinimas . Nors pasakyti pasauliui, kad išsprendėte problemą, yra naudinga, tačiau jis yra dar efektyvesnis, kai galite nurodyti išorinį sprendimo patvirtinimą. Tai buvo pranešimo spaudai forma, rodanti, kad mes iš savo verslo partnerio pelnėme 5 mln. USD sėkmės etapą už puikų ikiklinikinį veiksmingumą, pagrįstą sėkmingu vaistų tiekimu. Pranešimą spaudai padarėme kuo išsamesnį, kad mūsų sėkmė būtų rodoma kaip atskira prekė. Yra ir kitų patikimumo variantų, įskaitant recenzuojamą publikaciją, tačiau, nepaisant to, šis trečiasis elementas yra raktas, kai vėl pradedate kalbėti apie savo istoriją. Užsienio partijų patvirtinimas yra būtinas norint atkreipti žmonių dėmesį.

Be to, nepamirškite informuoti partnerių ir investuotojų. Jie geriau sulaikys audrą su jumis, jei pateiksite jiems nuolatinį faktais pagrįstų naujienų srautą apie jūsų pažangą.

Jūs taip pat turėtumėte pasirūpinti, kad nebūtų įžeidimų su kitomis jūsų srities įmonėmis (2 langelis), tačiau buvo paskutinis būdas, kuriuo mes pasirinkome atsiriboti nuo neigiamo RNR jausmo - mes sutelkėme dėmesį į tam tikrą onkologijos indikaciją. Kai mes vėl pasirodėme, mes įsitikinome, kad savo žinią susiesime su savo onkologijos dėmesiu, nes tai pabrėžia ir mūsų konkurencinį pranašumą, ir yra tiesiogiai susijęs su mūsų pagrindinės vaistų pristatymo problemos sprendimu. Kaip per daugelį metų įrodė daugelis biotechnologijų kompanijų, onkologija suteikia daugybę galimybių pakankamai protingiems žmonėms, kad tai pritaikytų nauju būdu. Veiksmingi nauji vaistai nuo vėžio reikalauja didelių kompensacijų ir gali pretenduoti į pagreitintą patvirtinimą. Šios savybės, savo ruožtu, motyvuoja didelius vaistinius partnerius su mažomis kompanijomis, kartais agresyviai. Nenuostabu, kad matėme didelius purslų, kuriuos tyrinėja įmonės, siekiančios vėžines kamienines ląsteles („OncoMed“ iš Redwood City, Kalifornija, ir Kembridžo Verastem, Masačusetsas), anksčiau nežinomus vėžio ląstelių metabolizmo aspektus (Kembridžo Agios, Masačusetsas) ar naujų chemikalų naudojimą ( „Avila Therapeutics“, dabar priklausanti „Celgene“, iš Summito, Naujasis Džersis).

Kai buvo suformuota „Dicerna“, mes nusprendėme susilaikyti nuo konkurentų kritikos ar puolimo. Tai gera idėja bet kuriai naujai sričiai, net jei ji nėra išgyvenama pasitikėjimo krize. Apskritai, atradus naują biologinį reiškinį, pavyzdžiui, RNR, kelios įmonės baigia svarbiausius intelektinės nuosavybės objektus ir stiprų investuotojų palaikymą. Kai įmonės naujame lauke puola viena kitą, ji linkusi suabejoti visu lauku, pakenkdama ir užpuolikui, ir puolamajam. Paskutinis dalykas, kurio mums reikėjo iš naujo pasirodžius, buvo būti mūsų pačių priešu. Tiesą sakant, viskas paprastai veikia priešingai - geros žinios vienai įmonei yra geros žinios, atspindimos visame lauke.

Šią įžvalgos problemą nagrinėjome nuo pat pradžių, kai buvau bendrovės „Sirna“ valdybos direktorius. Pirmieji du dideli šios srities atstovai, Sirna ir Alnylam, sukėlė intelektinę nuosavybę, ir Alnylam lengvai galėjo mus suvokti kaip kažkokį priešą. Bet mes buvome atsargūs ir išvengėme tikrojo konflikto. Tiesą sakant, jei dalyvavote RNAi konferencijoje 2003–2006 m., Kai Sirna vis dar buvo nepriklausoma, dažniausiai būtumėte matę įmonių vyresniuosius vadovus, susijusius su nuoširdžiomis ir netgi draugiškomis sąlygomis. Kai kurie tai vadina „bendradarbiavimu“. Turėjome pakankamai iššūkių savo tuometiniam mažam ir negirdėtam laukui, todėl, užuot nubraukusios viena kitą, abiem bendrovėms reikėjo pateikti RNAi vis patrauklesnę šviesą.

Įkūrę „Dicerna“, mano komanda ir aš vėliau atvykome į „RNAi“ nei „Sirna“ ar „Alnylam“, o mes, kaip mažesnis žaidėjas, norėjome, kad „Alnylam“ pasisektų, nes jos naujienos formuoja labiau nei bet ką kitą šioje srityje. Jei Alnylamas gali pasiekti RNAi sėkmės, labiau tikėtina, kad galime. Mūsų istorija yra apie mus, turinčius skirtingus teiginius; tai ne apie tai, kad kažkas kitas turi negatyvų.

Naudodamas savo RNRi technologiją, „Dicerna“ gali sukurti naujus pirmos klasės onkologinius vaistus, imdamasis gerai suprantamų „vaistų, kurių negalima vartoti“, ir sukurdamas prieš juos vaistus. Be to, navikai yra audinys, kuriame mes tikime, kad galime išspręsti RNR tiekimo problemą. Nors RNRi iš principo gali būti naudojamas bet kokiam taikiniui, konkurencinis technologijos pranašumas yra tas, kad narkotikai gaminami prieš narkotines medžiagas. Kai kurie iš šių iki šiol nevartojamų taikinių, tokie kaip MYC ir RAS šeima, buvo pažįstami kaip pagrindiniai onkogeniniai varikliai, pažodžiui, dešimtmečius. Jie dažnai mutavo, ir tai, kad jie iš pradžių buvo rasti navikų virusuose, reiškia, kad evoliucija juos jau pasirinko kaip galingiausius naviko variklius. Nors yra tam tikra rizika, kad šie tikslai neduos klinikinio poveikio, kurį, jų manymu, turėtų daryti moksliniai tyrimai, darant prielaidą, kad ši rizika yra mūsų technologijos konkurencinio pranašumo dalis. Tai darydami įsitikiname, kad pasisekę su savo technologijomis, padarysime ką nors svarbaus. Tai žinia, kurią mums reikėjo, kad pasaulis vėl išgirstų, kai nutraukėme tylą.

Vėl atsiradimas

Per metus po blogų naujienų antplūdžio RNAi srityje mes surinkome savo duomenis, suformulavome savo modelį ir sugeneravome patvirtinimą, kurio mums reikėjo, kad vėl atsirastų ir būtų pradėta naudoti nauja „RNAi yra atgal“ mema. Ir tai veikia. Nauji potencialūs partneriai kreipia dėmesį ir rūpestingai, o investuotojų susidomėjimas grįžo į lauką. Akcijų kainos kyla. Atsinaujinus, pagrindinės auditorijos - kelių dešimčių vaistų vadovų ir investuotojų, taip pat klinikinių tyrėjų - rafinuotumas veikia mūsų naudai. Kai parodome jiems dalis ir tada parodome, kad turime atsakymą į kiekvieną dalį, tada jie nori tik pamatyti mūsų duomenis. Kaip tik ten jų ir norime.