Kur ląstelių likimo virsmai atitinka kinų filosofiją | ląstelių tyrimai

Kur ląstelių likimo virsmai atitinka kinų filosofiją | ląstelių tyrimai

Anonim

Dalykai

  • Ląstelių biologija
  • Perprogramuoti

Kaupiami įrodymai rodo, kad mezenchiminis-epitelinis perėjimas (MET) ir epitelinis-mezenchiminis perėjimas (EMT) yra pagrindiniai ląstelių likimo virsmo mechanizmai ir gali padėti mums suprasti tiek fiziologinius, tiek patologinius procesus, tokius kaip vystymasis ir kancerogenezė. Čia mes toliau siūlome žinduolių ląsteles suskirstyti į dvi grandines - mezenchimines arba epitelines - dalis; Šių dviejų grandiozinių suskirstymų per EMT / MET perskaičiavimai atspindi kai kurias senovės kinų filosofines idėjas.

Kai žinduolių fibroblastai perprogramuojami taip, kad indukuotų pluripotentines kamienines ląsteles (iPSC), jie praeina pro MET, kuris įveikia pagrindinę kliūtį perprogramavimo kelyje 1 . Tačiau perprogramavimo veiksnių įvedimas paeiliui skatina praeinantį ankstyvąjį EMT, prieš vėlesnį MET 2 . Įdomu, kad šis ankstyvasis EMT, nors ir potencialiai švaistomas bei neintuityvus, iš tikrųjų pagerina perprogramavimo efektyvumą 3 . Šie du pagrindiniai pastebėjimai iškelia klausimą: kodėl ląstelės turi praeiti pro tuos, atrodytų, nereikalingus procesus perprogramuodami? Žvelgiant iš šios perspektyvos, mes pateikiame keletą papildomų išskaičiavimų ir siūlome „dviejų didžiųjų dalijimųsi“ hipotezę, kurioje teigiama: „Yra du pagrindiniai žinduolių ląstelių dalijimai: vienas mezenchiminis (M-Grand) ir kitas epitelinis (E-Grand), o dauguma žinduolių ląstelės yra per šias dvi dalis. Perėjimai per didelius skyrius yra ne tik įmanomi, bet ir naudingi ląstelių likimo virsmui ir nustatymui. “

Žinoma, perėjimai per „M / E-Grand“ skyrius, ty EMT / MET, neapsiriboja perprogramavimu. Iš tikrųjų embriono vystymosi metu suaugusiųjų audiniams ir organams generuoti reikia kelių EMT raundų, po kurių seka MET. Jei kaip E-Grand etaloną naudojama E-kadherino išraiška, apvaisintas kiaušinis pirmiausia sukuria E-Grand priklausančias ląsteles iki skrandžio, kai susiformuoja trys gemalo sluoksniai, ir tada atsiranda pirmosios mezenchiminės ląstelės. Tiesą sakant, pradedant pirmuosius EMT įvykius, gastritacija paverčia blastocistos vidinę ląstelių masę trijų sluoksnių gastrula. Vėžio patogenezės metu EMT taip pat yra būtinas pradinei naviko ląstelių invazijai ir migracijai, tuo tarpu vėliau MET yra svarbus ląstelėms, norint atgauti panašumus į pirminius navikus antrinėse vietose 4 . EMT ir MET paplitimas vykstant daugybiniams vystymosi, fiziologiniams ir patologiniams procesams, rodo dvi pagrindines idėjas. Pirma, žinduolių ląstelės išsivystė į būdus ar mechanizmus, kaip atlikti EMT arba MET, reikalingus pagrindinėms ląstelių likimo konversijoms. Antra, kadangi epitelio ląstelės turi bendrą ląstelių migraciją, EMT ir MET būtinybė negali būti visiškai paaiškinta dideliu mezenchiminių ląstelių judrumu 5 . Taigi, norint išsiaiškinti EMT / MET vaidmenį keičiant ląstelių likimą keliais lygmenimis, įskaitant epigenetiką, ir atliekant pagrindinius ląstelių architektūrinius rekonstrukcijas, reikia daugiau tyrimų.

Norėdami praktiškai sugrupuoti ląsteles į M ir E-Grand skyrius, galėtume pasinaudoti E-kadherino (epitelio) ir N-kadherino (mezenchiminis) santykiu, nes jis buvo sėkmingai panaudotas numatant įvairių ląstelių perprogramavimo galimybes 2 . Norėdami išplėsti šią logiką, mes atlikome 745 žmogaus pirminių ląstelių mėginių iš „BioGPS“ genų ekspresijos profilių metaanalizę (//biogps.org, duomenų rinkinys „Primary Cell Atlas“) ir nustatėme, kad ∼ 25% visų ląstelių tipų yra aukšti N-kadherino (mezenchiminių) ir ∼ 55% ląstelių rūšių yra daug E-kadherino (epitelio). Kartu galime klasifikuoti ∼ 80% ląstelių, suskirstytų į M- arba E-Grand-dalijimąsi, nors ši analizė neapėmė visų įmanomų ląstelių linijų ir gali būti šališka dėl audinių, kuriuose yra ir mezenchiminių, ir epitelio ląstelių. Nors somatines ląsteles galima gana lengvai paskirstyti į du didžiuosius padalinius, gali būti, kad tai nėra akivaizdu oocitui, spermai ar zigotei. Sperma yra labai poliarizuota ir gali laisvai judėti, naudodama žvynelį, tačiau nėra judri taip, kaip yra mezenchiminės ląstelės. Nepaisant to, E-kadherinas ir N-kadherinas yra ekspresuojami kiaušialąsčių, zigotos ir 2C embrionuose. Morulos stadijoje E-kadherino ekspresija padidėja, o bet kokia likusi N-kadherino ekspresija mažėja. Iš tiesų, E-kadherino (Cdh1) išmuštoje pelėje, nors ji inicijuoja tankinimą dėl motinos E-kadherino baltymo, ji nesudaro trophektodermos ir nesudaro blastokoelio ertmės 6, tai rodo, kad epitelis yra vienas iš ankstyviausių įvykiai plėtojant. Žvelgiant į evoliuciją, kadherino baltymai randami tik „Animalia“. Keletas retų pavyzdžių yra „Chromalveolates“ ir „Choanoflagellates“, kurių paskutinis yra vienaląstis ir parodo artimiausius gyvus metazoanų 7 giminaičius. Be to, „Animalia“ yra vienintelė karalystė, kuri turi epitelį 8 . Taigi „M-Grand“ ir „E-Grand“ atsiskyrimų atsiradimas taip pat yra susijęs su kadherinų atsiradimu ir evoliucijos epitelio įgijimu. Ši evoliucijos paradigma taip pat atspindi E-kadherino įsigijimą besivystančiam žinduolių embrionui: laisva iš esmės identiškų pavienių ląstelių (blastomerų) kolekcija sudaro epitelio lakštą (morulės sutankinimas) su E-kadherino išraiška, kuri vėliau skrandyje pašalinama. įsigyti specializuotų organų ir audinių, kurių metu vyrauja EMT / MET įvykiai 9 .

Kadangi evoliucija ir vystymasis yra laikomi dviem pagrindiniais gyvenimo procesais, negalima neprisiminti vieno garsiausių Kinijos filosofų Lao Zi (maždaug 6 a. Pr. Kr.), Kuris kadaise pareiškė: „Vienas gamino du, du gamino tris, trys gamino“ Visi dalykai “, kas gerai tinka mūsų aukščiau pateiktai hipotezei. Oocitų, spermos ir zigotos būklę galima laikyti „viena“, dėl kurios gali atsirasti du dideli pasiskirstymai, nes „vienas gamina du“. Perėjimai tarp šių dviejų dalių, kaip EMT / MET, prasideda skrandžio metu ir susidaro trys gemalo sluoksniai, kurie galėtų būti laikomi „du sukuria tris“. Vėlesnę visų mažėjančių ląstelių rūšių ir paties organizmo generaciją galima laikyti „trimis, kurie gamina viską“. Tokiu būdu senovės išmintis atrodo taikoma ir šiuolaikiniam vystymosi supratimui (1 paveikslas). Įdomu būtų pateikti išsamų dviejų didžiųjų skyrių aprašymo idėją, nes tai gali mums padėti geriau suprasti raidą ir ląstelių likimo pertvarkymą, įskaitant diferencijavimą / perprogramavimą, transdiferencijavimą ir tikslinę diferenciaciją.

Image

Du dideli atskyrimai ir kinų filosofija. Sperma, oocitas ir zigota gali būti laikomi pirmykštėmis būsenomis (arba „viena“), tuo tarpu, kai epitelizacija prasideda morulos stadijoje, susidaro „du“ didieji pasidalijimai (M-Grand, E-Grand). Vėliau skrandžio metu trys gemalų sluoksniai susidaro į „tris“, kurie veda į tinkamą organizmą („Visi“). Kaip kartą sakė Lao Zi: „Vienas gamino du, du gamino tris, trys gamino viską“.

Visas dydis